Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Entry Strategy Issues in the Ophthalmic Industry: Entry Mode, Pricing and Distribution

Maahantulostrategia asettaa yrityksen kansainvälisiä liiketoimintoja ohjaavat tavoitteet, päämäärät, resurssit ja toiminnan suuntaviivat. Tämä diplomityö käsittelee yrityksen maahantulostrategian elementeistä operaatiomuodon valintaa, hinnoittelua ja jakelua. Työssä rakennetaan teoriakehys elementteihin liittyvien päätösten tutkimiseksi lääketeollisuuden ominaispiirteet huomioiden. Lääketeollisuudella on muihin teollisuudenaloihin verrattuna useita erityispiirteitä, joihin työ perehdyttää. Lisäksi työn olennainen osa on selvittää lääketeollisuuden maakohtaisia säädöksiä ja toimintamalleja. Diplomityö on tehty silmäläkkeitä valmistavalle, kehittävälle ja markkinoivalle Santen Oy:lle, joka suunnittelee toimintansa laajentamista Keski- ja Etelä-Euroopan markkinoille. Tässä laajentumisprosessissa ensimmäisenä kohdemaana on Saksa, jonka markkinoille suuntautuvia toimenpiteitä työ tutkii. Teoriakehyksen, markkinoiden ominaispiirteiden sekä useiden erilaisten analyysien pohjalta työn tavoitteena on antaa operaatiomuotoa, tuotteiden hinnoittelua ja jakelua koskevia suosituksia.

Toteutettavuustarkastelu toiminnanohjausjärjestelmäprojektissa

Työn tavoitteena oli suorittaa tekninen sekä toiminnallinen toteutettavuustarkastelu asiakasdataan kohdistuvien muutosten suhteen erään suuren metsäteollisuusyrityksen toiminnanohjausjärjestelmäprojektissa. Ensin selvitettiin toiminnanohjausjärjestelmän käsite, toteutettavuustarkastelun rooli IT -projektissa sekä toteutettavuustarkastelun suorittamisen vaiheet. Teoriaosuus koottiin pääasiassa kirjallisuuden ja internetlähteiden avulla.Empiirisessä osuudessa toteutettiin ja dokumentoitiin toteutettavuustarkastelu vaihe vaiheelta. Kohdetta lähestyttiin ylhäältä -alas menetelmällä. Pääpaino oli asiakaskoodien, järjestelmiin tarvittavien muutosten sekä työnkulun muuttamisen toteutettavuuden tarkastelussa. Empiirisen osuuden informaation kerääminen suoritettiin asiantuntijoiden haastattelujen avulla. Kerättyä tietoa sovellettiin teoriaosuuden sekä projektidokumenttien menetelmien mukaisesti. Lopputulokseksi saatiin täysivaltainen toteutettavuustarkastelu, joka pitää sisällään kohteen taustaselvitykset, nykyisen ja tulevan tilanteen kuvaukset, poikkeavuusanalyysit sekä jatkotoimenpide-ehdotukset. Tutkimuksessa päädyttiin siihen, että projekti on toteutettavissa tutkitulta alueelta.

Biodieselin valmistusprosessin suunnittelu

Diplomityön tavoitteena oli kehittää prosessi, jolla rypsiöljystä voidaan valmistaa dieselöljyn korvaavaa biodieseliä. Työssä tutustuttiin raaka-aineiden sekä sivu- ja lopputuotteiden aine- ja laatuominaisuuksiin, biodieselin käytettävyyteen ja käytössä oleviin valmistusprosesseihin. Työn aikana kehitettiin uusi tekniikka biodieselin tuottamiseen. Diplomityön tuloksena syntyi pilot-laitteen suunnitelma, jonka mukaan laite rakennettiin. Pilot-laitteen koeajot varmistivat tekniikan toimivuuden ja lopputuote täyttää biodieselille asetetut vaatimukset. Menetelmä tarvitsee vielä jatkokehittelyä tuotantokustannuksien alentamiseksi.

Suorituskyvyn analysointi ja mittaaminen julkisella sektorilla

Suorituskyvyn mittaamiselle ja seurannalle on nykyisin laajaa tarvetta myös julkisella sektorilla. Tutkimuksen tarkoituksena oli kehittää soveltuvia suorituskykyä kuvaavia mittareita ja rakentaa niistä käyttökelpoinen suorituskyvyn analysointijärjestelmä julkisen sektorin käyttöön. Ensisijaisena lähtökohtana olivat fyysiset mittarit, koska ne soveltuvat paremmin julkisen sektorin toimintaympäristöön.Tutkimuksen teoriaosassa esitetään joitakin suorituskyvyn analysointijärjestelmiä. Julkiselle sektorille soveliaina viitekehyksinä esitellään yleisellä tasolla balanced scorecard, suorituskykypyramidi, benchmarking, dynaaminen suorituskyvyn mittausjärjestelmä, laatupalkintokriteeristö, SAKE-sovellus ja suorituskykymatriisi.Työssä paneudutaan melko laajalti tekijöihin, joilla on voimakas vaikutus suorituskykyyn. Tällaisia tekijöitä ovat laatuasiat, tuottavuus ja organisaation kilpailukyvykkyys.Tutkimuksen käytännön osassa rakennettiin suorituskyvyn analysointi- ja mittausjärjestelmä. Ensin määriteltiin mittausjärjestelmään soveliaat suorituskyvyn osa-alueet ja seuraavaksi mittarit. Taloudellisia mittareita kehitettiin vain muutama, sillä pääpaino mittarien kehittelyssä olivat ei-taloudelliset mittarit. Mittaristo auttaa organisaatiota mittaamaan sen tilannetta matkalla jatkuvan parantamisen tiellä.

Oppilaitosyhteistyö henkilöstö- ja osaamisresurssien muodostamisessa: Case YIT-Yhtymä Oyj

Tämän tutkielman tavoitteena on tarkastella kuinka oppilaitosyhteistyöllä muodostetaan henkilöstö- ja osaamisresursseja kohdeorganisaatiossa. Tutkielma on laadullinen tutkimus, joka tutkii oppilaitosyhteistyötä caseyrityksessä. Oppilaitosyhteistyön teoreettinen viitekehys muodostuu henkilöstövoimavarojen johtamisen keskeisistä elementeistä ja niiden välisistä yhteyksistä. Tutkielman empiirinen aineisto on kerätty tekemällä teemahaastatteluja. Aineiston analyysi toteutuu teorian ja empirian välisen vuorovaikutuksen kautta. Tuloksien mukaan oppilaitosyhteistyön merkitys organisaatioiden uusien henkilöstö- ja osaamisresurssien muodostamisessa kasvaa tulevaisuudessa. Tällöin oppilaitosyhteistyön tärkein tehtävä on toimia osana organisaation ennakoivaa rekrytointia ja tukea tehtyjä strategisia valintoja. Keskeisintä oppilaitosyhteistyössä on silloin, että sitä tehdään eikä kuinka sitä tehdään. Tämä tutkimus havainnollistaa kuinka käytännöllä ja teorialla on joskus tapana erota toisistaan. Oppilaitosyhteistyö näyttää olevan teoreettisessa mielessä paljon tärkeämpää kuin käytännössä, vaikka todellisuudessa se taitaa olla toisinpäin.

Taajama-alueen sähkönjakeluverkon kehittämissuunnitelma

This work analyses the medium voltage network in central built-up area of Savonlinna city, evaluates the future standards of the electricity distribution network and presents methods for the network renovation. Main challenge is to find a working topology and network solutions for the transitional phase of the renovation progress. The network renovation methods are verified with an example solution for an existing suburban area of Savonlinna City, wherein the medium voltage and small voltage distribution networks are renovated.

Entre culture du consensus et critique sociale : les intellectuels de gauche dans la Suisse de l'après-guerre (1945-1968)

Cette thèse étudie l'engagement des intellectuels de gauche dans la vie politique suisse, de 1945 à 1968. D'une part, il s'agit de retracer l'évolution du statut des intellectuels, que ce soit dans ou hors des partis. D'autre part, il est question d'analyser les débats politiques au sein desquels ces intellectuels furent impliqués, et la manière dont ces débats suscitèrent des clivages entre eux. De ce point de vue, nous mettons en lumière les différents courants et groupes formés par les intellectuels progressistes, souvent structurés autour de revues ; il s'agit aussi bien d'étudier l'engagement de personnalités sociales-démocrates que des communistes prosoviétiques, sans oublier les chrétiens pacifistes ou les intellectuels proches de la gauche radicale antistalinienne. S'agissant de l'évolution du statut des acteurs étudiés, ce travail souligne le déclin de la figure de l'intellectuel de gauche organiquement lié à son parti, souvent issu du milieu ouvrier, au profit d'intellectuels critiques, généralement au bénéfice d'une formation académique et revendiquant une certaine autonomie par rapport aux organisations politiques. Du point de vue des débats politiques, l'engagement des intellectuels de gauche est envisagé à la lumière de trois périodes. Tout d'abord, nous étudions la phase de l'immédiat après-guerre (1945-1949), marquée par une poussée de la gauche, y compris prosoviétique, qui met en cause le conservatisme politique issu des années de Mobilisation. Nous étudions ensuite les années les plus tendues de la guerre froide, entre 1950 et 1962, durant lesquelles la vie politique et intellectuelle en Suisse est dominée par un fort anticommunisme, auquel se rallient les dirigeants du Parti socialiste. Pourtant, l'engagement de certains intellectuels progressistes, en particulier dans le mouvement pacifiste, met en cause le consensus politique de guerre froide. Enfin, dans une troisième partie, nous montrons comment la critique intellectuelle de gauche se renforce après 1962, à la faveur de la détente Est-Ouest sur le plan international, et avec l'essor, en Suisse même, du mouvement des « non- conformistes ». Ce mouvement est animé par des intellectuels qui dénoncent le conservatisme helvétique, les excès de l'anticommunisme ou qui affirment leur solidarité avec les travailleurs immigrés en Suisse, aussi bien qu'avec les mouvements sociaux dans les pays du tiers-monde. Nous montrons en particulier comment l'engagement de ces intellectuels progressistes contribue à préparer le terrain pour les mobilisations de la jeunesse qui surviendront dans les « années 1968 ». -- This thesis adresses the political commitment of left-wing intellectuals in Switzerland between 1945 and 1968. It aims, on the one hand, to examine how the status of intellectuals developed within and outside of political parties. On the other hand, it endeavours to understand the political debates that involved and sometimes split these intellectuals. In this intent, we examine the various political orientations and formations that brought left-wing intellectuals together - often around dedicated periodicals - such as the Social-democratic, the Communist, the Christian Progressist or the anti-Stalinist Marxist movements. Regarding the evolving status of left-wing opinion leaders, we observe the decline of the organic, party-affiliated intellectuals - often from a working class background. By contrast, critical academics - left-wing oriented but.not directly linked to a political formation - became prevailing figures. Concerning left-wing intellectuals' involvement in the political debate, we differentiate three historical periods. Firstly, the immediate postwar years (1945-1949) were characterised by the strengthening of a left-wing faction, including pro-Soviet forces, which criticized the conservative political consensus built up during the War. Secondly, during the most tense years of the Cold War (1950-1962), the Swiss political and intellectual life became widely dominated by a strong anticommunism, supported by the Social-Democratic leaders. Still, the commitment of certain progressist intellectuals, particularly in the pacifist movement, called into question the political consensus resulting from the Cold War. This questioning strengthened after 1962, in the context of the Détente, corresponding to the rise of the "non-conformist" movement. This movement stemmed from progressist intellectuals, who criticized the Swiss conservatism, and the excesses of official anticommunism, while declaring their solidarity with immigrant workers or with the social movements in the Third World. We show in particular how these intellectuals paved the way for the youth mobilization due to occur in the "1968 years".

Yrittäjien oppiminen ja verkostoituminen Voimaverkko- projektissa

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli kuvata pienyrittäjien verkostoitumista ja oppimista ohjatussa verkostoitumisprojektissa. Tutkimuskohteena on Voimaverkko-projekti. Case-projekti on Kiipulan ammattiopistossa toteutettu ESR-rahoitteinen kehittämisprojekti. Projektissa on ollut mukana 47 yrittäjää Kanta-Hämeen alueelta. Tutkimus on laadullinen tutkimus, jonka empiirinen osuus on kerätty kolmella menetelmällä. Projektiin osallistujat vastasivat kyselylomakkeisiin. Toisena menetelmänä käytettiin henkilökohtaisia teemahaastatteluja ja kolmantena palauteillan ryhmätyöskentelyä. Yrittäjien verkosto-osaaminen lisääntyi: yrittäjien välille syntyi sosiaalisia verkostoja ja liiketoiminnallista yhteistyötä. Projektin aikana yrittäjät oppivat uusia työskentelytapoja ja taitoja. Projekti auttoi yrittäjiä löytämään keinoja oman hyvinvoinnin parantamiseksi. Aineiston avulla on koottu yhteenveto ja tehty johtopäätöksiä, joita voidaan käyttää hyödyksi uusia projekteja kehitettäessä. Johtopäätöksissä esitetään kehittämisideoita mahdolliselle jatkohankkeelle.

Trasporti e sviluppo territoriale negli spazi intermedi : l'esempio della regione transfrontaliera Insubrica

Avec cette thèse de doctorat nous proposons une réflexion transversale concernant les relations entre infrastructures de transport et développement territorial dans des espaces dits « intermédiaires ». Le concept d'espace intermédiaire, relativement nouveau en géographie, est conçu en fonction d'une double approche : celle des infrastructures où les espaces intermédiaires constituent des zones de transit obligées entre des pôles urbains hiérarchiquement supérieurs (par rapport une échelle horizontale) et celle des frontières où les espaces intermédiaires constituent des territoires de coopération entre différents niveaux politico-institutionnels (par rapport à une échelle verticale). Cette problématique de recherche est traitée aussi bien du point de vue théorique qu'avec des études de cas portant sur les effets des nouvelles infrastructures de transports dans la région transfrontalière insubrique (entre le Canton du Tessin et la Lombardie). L'objectif visé est de défendre un scénario d'organisation spatiale polycentrique à plusieurs niveaux comme solution pour le développement durable et cohérent de ces espaces intermédiaires. Ainsi, pour le « niveau macro », nous proposons une analyse des changements d'accessibilité spatiale et des potentiels de développement territorial pour les agglomérations concernées par la mise en service du nouveau tunnel ferroviaire de base du Monte Ceneri (TBC) et de la nouvelle ligne Lugano/Como-Mendrisio-Varese-Malpensa (FMV) à l'horizon 2020. Pour le « niveau meso », nous analysons les effets de la nouvelle ligne FMV en termes de potentiel de densification polycentrique autours des gares ferroviaires. Pour le « niveau micro », nous proposons une analyse sur les comportements de mobilité ainsi que des améliorations ciblées du système de transport pour la ville de Mendrisio visant à promouvoir le développement polycentrique de cette commune. De plus, un système d'analyse permettant de mettre en lien les divers facteurs explicatifs dans l'analyse des relations entre les nouvelles infrastructures de transport et les effets sur la mobilité et le développement territorial est également élaboré et testé dans notre recherche. -- With this Ph.D. thesis we investigate the relationship between transport infrastructures and territory development inside the so called "in-between spaces". The idea of "in-between space", relatively novel in geography, is the formal outcome of a double approach: the one of the infrastructures, saying that these spaces can be described as areas of constrained transit between urban centres of superior hierarchical level (on a horizontal scale), and the one of the borders, stating that in-between spaces are areas of cooperation between various political-institutional levels. The above mentioned research issues are deepened both at theoretical and empirical level, being the latter based on field studies of the cross-boundary Western-Lombard area (between the Swiss canton of Ticino and the Italian region of Lombardy). This research pursues the goal of defending the argument that a multi-level polycentric spatial scenario can be a possible solution fora sustainable development of the above described in- between areas. From a "macro" perspective, what we submit here is an analysis on the expected changes in spatial accessibility and on the potential territorial development for the built-up areas influenced by the construction of the new train tunnel of the Monte Ceneri (TBC) and of the new railway line Lugano/Como-Mendrisio-Varese-Malpensa (FMV). At a "meso" level we analyse the effects exerted by the new FMV line taking into account the potential densification of the areas surrounding the railway stations. Finally, at a "micro" level, we analyse the mobility behaviours in the town of Mendrisio and we propose some possible improvements to the local public transport system, with the scope to promote a polycentric development of this municipality. Moreover, we developed and tested an analytic system able to define the existing links between the various explaining factors characterizing the relationship between new transport infrastructures and effects on mobility. -- With this Ph.D. thesis we investigate the relationship between transport infrastructures and territory development inside the so called "in-between spaces". The idea of "in-between space", relatively novel in geography, is the formal outcome of a double approach: the one of the infrastructures, saying that these spaces can be described as areas of constrained transit between urban centres of superior hierarchical level (on a horizontal scale), and the one of the borders, stating that in-between spaces are areas of cooperation between various political-institutional levels. The above mentioned research issues are deepened both at theoretical and empirical level, being the latter based on field studies of the cross-boundary Western-Lombard area (between the Swiss canton of Ticino and the Italian region of Lombardy). This research pursues the goal of defending the argument that a multi-level polycentric spatial scenario can be a possible solution for a sustainable development of the above described in- between areas. From a "macro" perspective, what we submit here is an analysis on the expected changes in spatial accessibility and on the potential territorial development for the built-up areas influenced by the construction of the new train tunnel of the Monte Ceneri (TBC) and of the new railway line Lugano/Como-Mendrisio-Varese-Malpensa (FMV). At a "meso" level we analyse the effects exerted by the new FMV line taking into account the potential densification of the areas surrounding the railway stations. Finally, at a "micro" level, we analyse the mobility behaviours in the town of Mendrisio and we propose some possible improvements to the local public transport system, with the scope to promote a polycentric development of this municipality. Moreover, we developed and tested an analytic system able to define the existing links between the various explaining factors characterizing the relationship between new transport infrastructures and effects on mobility.

Carbono do solo e a mitigação da mudança climática global

The soils of the world contain more carbon than the combined total amounts occurring in vegetation and the atmosphere. Hence soils are a major reservoir of carbon in terrestrial ecosystems and an important sink. Recently, emphasis has been placed on the need to sequester carbon from atmospheric carbon dioxide into soil organic matter because of international concerns about greenhouse gas emissions and global climate change. The best strategies to built-up carbon stocks in the soil are basically those that increase the input of organic matter to the soil, and/or decrease the rate of soil organic matter decomposition. Grain crop systems based on soil ploughing and harrowing lead to CO2 emissions combined with tremendous soil losses. In Brazil, no-tillage system was introduced to combat soil erosion by water and this soil management led to the build-up of soil carbon stocks with simultaneous high crop yields. However, the present procedure used to quantify carbon stocks in soils is laborious and of high cost. The use of infrared spectroscopy is very promising as an alternative low-cost method of soil carbon determination.

A Practical Micro Mechanical Model Based Local Approach Methodology for the Analysis of Ductile Fracture of Welded T-Joints

This thesis concentrates on developing a practical local approach methodology based on micro mechanical models for the analysis of ductile fracture of welded joints. Two major problems involved in the local approach, namely the dilational constitutive relation reflecting the softening behaviour of material, and the failure criterion associated with the constitutive equation, have been studied in detail. Firstly, considerable efforts were made on the numerical integration and computer implementation for the non trivial dilational Gurson Tvergaard model. Considering the weaknesses of the widely used Euler forward integration algorithms, a family of generalized mid point algorithms is proposed for the Gurson Tvergaard model. Correspondingly, based on the decomposition of stresses into hydrostatic and deviatoric parts, an explicit seven parameter expression for the consistent tangent moduli of the algorithms is presented. This explicit formula avoids any matrix inversion during numerical iteration and thus greatly facilitates the computer implementation of the algorithms and increase the efficiency of the code. The accuracy of the proposed algorithms and other conventional algorithms has been assessed in a systematic manner in order to highlight the best algorithm for this study. The accurate and efficient performance of present finite element implementation of the proposed algorithms has been demonstrated by various numerical examples. It has been found that the true mid point algorithm (a = 0.5) is the most accurate one when the deviatoric strain increment is radial to the yield surface and it is very important to use the consistent tangent moduli in the Newton iteration procedure. Secondly, an assessment of the consistency of current local failure criteria for ductile fracture, the critical void growth criterion, the constant critical void volume fraction criterion and Thomason's plastic limit load failure criterion, has been made. Significant differences in the predictions of ductility by the three criteria were found. By assuming the void grows spherically and using the void volume fraction from the Gurson Tvergaard model to calculate the current void matrix geometry, Thomason's failure criterion has been modified and a new failure criterion for the Gurson Tvergaard model is presented. Comparison with Koplik and Needleman's finite element results shows that the new failure criterion is fairly accurate indeed. A novel feature of the new failure criterion is that a mechanism for void coalescence is incorporated into the constitutive model. Hence the material failure is a natural result of the development of macroscopic plastic flow and the microscopic internal necking mechanism. By the new failure criterion, the critical void volume fraction is not a material constant and the initial void volume fraction and/or void nucleation parameters essentially control the material failure. This feature is very desirable and makes the numerical calibration of void nucleation parameters(s) possible and physically sound. Thirdly, a local approach methodology based on the above two major contributions has been built up in ABAQUS via the user material subroutine UMAT and applied to welded T joints. By using the void nucleation parameters calibrated from simple smooth and notched specimens, it was found that the fracture behaviour of the welded T joints can be well predicted using present methodology. This application has shown how the damage parameters of both base material and heat affected zone (HAZ) material can be obtained in a step by step manner and how useful and capable the local approach methodology is in the analysis of fracture behaviour and crack development as well as structural integrity assessment of practical problems where non homogeneous materials are involved. Finally, a procedure for the possible engineering application of the present methodology is suggested and discussed.

Blender- ja Bullet-ohjelmiston soveltuvuus robotiikan simulointiin.

Työssä tutkittiin Blender- ja Bullet-ohjelmiston soveltuvuutta robotin dynamiikan analysointiin. Ohjelmistot ovat avoimia ohjelmistoja joten niiden käyttö oli maksutonta. Robotin osat mallinnettiin Blender-ohjelmistolla ja koottiin kokoonpanoksi asettamalla nivelet kappaleiden väleille. Kokoonpanon tiedot siirrettiin Bullet-ohjelmistoon COLLADA-tiedoston välityksellä. Bullet-ohjelmistossa robotin dynaaminen käyttäytyminen laskettiin matemaattisesti tietokoneen avulla.

Estudo da sorção do corante catiônico violeta cristal por espuma de poliuretano em meio aquoso contendo dodecilsulfato de sódio

This work presents a detailed study about the sorption of crystal violet (CV) cationic dye onto polyether type polyurethane foam (PUF). The sorption process was based on the formation of an ionic-pair between cationic dye and dodecylsulfate anion (SDS), which presented high affinity by PUF. Set-up employed in the study was built up by adjusting a 200 mg cylinder of PUF to the arm of an overhead stirrer. The system was characterized in relation to equilibrium and kinetic aspects and it was modeled by employing Langmuir and Freundlich isotherms. Obtained results showed that the ratio between SDS and MB concentrations played an important role on the sorption process. According to results found it was possible to retain up to 3.4 mg of dye from 200 mL of a 5.0 x 10-5 mol L-1 CV solution containing 1.25 x 10-4 mol L-1 SDS, which represented a removal efficiency of around 92%.

RFID-teknologian hyödyntäminen puolustusvoimien yksilöseurattavan materiaalin hallinnassa - CASE: maavoimat, Karjalan Prikaati

RFID-teknologian käyttöönotto on vakaassa kasvussa ja kiinnostus tekniikan soveltami-seen on erityisesti yksilöseurannan alueella. Diplomityössä on tutkittu RFID -teknologian mahdollisuuksia puolustusvoimien normaaliolojen kriittisen yksilöseurattavan materiaalin hallintaan. Case-joukko-osastona tutkimuksessa on toiminut Karjalan Prikaati. Tutkimus-aihetta on tarkasteltu prosessiajattelun näkökulmasta, mutta myös tiedon keräämistä on käsitelty. RFID-pohjainen tieto eroaa perinteisellä tavalla kerätystä tiedosta. RFID-teknologian hyödyntäminen tarjoaa kuitenkin entistä monipuolisemman ja virheettö-mämmän tiedon keräämisen reaaliajassa, joten se tukee hyvin prosessimaista toimintaa. Tutkimuksen painopisteenä on ollut logistiikan resurssien käytön tehostaminen RFID-teknologiaan tukeutuvan prosessimaisen toiminnan kautta. Tehokas prosessimainen toi-minta soveltuu hyvin sotilasorganisaatioihin. Prosessien määrittely ja kuvaaminen autta-vat tunnistamaan niissä ilmeneviä ongelmia ja samalla kuvaamaan mahdollisten muutos-ten vaikutukset prosesseihin sekä organisaatioihin. Perusteet prosessien uudelleen suun-nittelulle lähtevät prosessimaisen toiminnan tunnistamisesta ja kuvaamisesta. Case-joukko-osaston nykytilan kartoituksessa havaittiin, että joukko-osastotasolta on tähän asti puuttunut kokonaisvaltainen prosessimainen toimintatapa. Nykytila-analyysin pohjalta tutkimustyössä rakennettiin yksilöseurattavan materiaalin käsittelyä kuvaava toimintaprosessi, joka muodostui kuudesta eri osaprosessista. Tutki-mustyölle valitun painopisteen mukaisesti osaprosesseista viisi liittyi logistiikkaan ja kun-nossapitoon yksi. Tämän jälkeen keskityttiin tutkiman RFID-tekniikan avulla saavutetta-via keskeisiä hyötyjä. RFID-teknologian ja prosessimaisen toiminnan avulla joukko-osastotasolla on saavutettavissa useita hyötyjä verrattuna nykytilan toimintaan. Uudessa toimintatavassa keskeisiä tunnistettuja hyötyjä ovat toiminnan automatisoituminen, teho-kas tiedonkeruu, toiminnan hyvä laatu ja tehokkuus. Toiminnan tehokkuutta organisaati-on logistisissa toiminnoissa on siis mahdollista kasvattaa ja samalla lisätä näkyvyyttä toimitusketjun sisälle ja sen eri vaiheisiin. Lisäksi RFID-teknologian käyttöönotolla pys-tytään tukemaan hyvin puolustusvoimien kunnossapidon strategista kumppanuutta.