Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1.

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

Les mères avec un trouble de personnalité limite en protection de la jeunesse : un paradoxe entre les difficultés et les services

Une proportion significative de mères d’enfants pris en charge par la protection de la jeunesse souffrirait d’un trouble de personnalité limite (TPL). En effet, les difficultés parentales associées à ce trouble prédisposent davantage à des situations d’abus ou de négligence envers leurs enfants. Cependant, il existe peu d’information sur les difficultés et les besoins de ces mères dans ce contexte particulier. Cette étude qualitative a été réalisée auprès de 30 mères avec un TPL et dont au moins un enfant était suivi par le Centre jeunesse de Montréal-Institut universitaire. La présente étude a permis de mieux décrire les difficultés des mères en lien avec leur TPL, leurs enfants et leur situation conjugale. Leurs expériences des services en protection de la jeunesse ont révélé des suivis instables et peu adaptés à leurs difficultés. Les mères ont abordé l’importance des qualités relationnelles des intervenants à l’établissement d’une collaboration de la part des intervenants et l’importance de mettre en place des services spécifiquement dédiés aux parents. Il semblerait pertinent d’adapter les services de protection de la jeunesse afin d’inclure des interventions qui ciblent les difficultés spécifiques des parents qui ont un TPL, notamment en ce qui a trait à leurs habiletés parentales.

Trouble du spectre de l’autisme : Une agentivité morale objective, rigoriste et émotionnelle

Article

Trouble Ahead: The Cocaleros of Peru

Este artículo es una versión reducida del original publicado en la Revista Current History, Vol. 105, No. 688, febrero, 2006, pp. 79-86. La revista Desafíos ha decidido publicar apartes por considerarlo de interés para la discusión sobre los efectos y resultados de la política de erradicación de cultivos ilícitos en Colombia. – This article is an abbreviated reproduction of the article published in the Current History Journal, Vol. 105, Nr. 688, Februrary, 2006, pp. 79-86. Desafíos Journal decided to publish parts of it due to the consideration of its interest for the discussion on consequences and results of the eradication policy of ilegal crops in Colombia.An anti-narcotics policy that ignores the social consequences of drug crops eradication only manages to further radicalize and isolate the population in areas in which lawlessness and potential terrorist activity thrive. It also strengthens the bond between disaffected social groups and guerrilla organizations in these areas. Washington cannot continue to be blind to the fact that the three current US policies on counterterrorism, anti-narcotics, and democratization in Peru and elsewhere in Latin America, are not working in harmony. Paradoxically, the eradication of drug crops —the core of Peru’s US-sponsored anti-narcotics policy— enlarges pockets of poverty and fuels anger against the government. It also perpetuates the proverbial quagmire of alienation in which terrorism breeds. Instead of strengthening the State, drug eradication, particularly in the way it is currently carried out in the Andean countries, increases the risk of State failure.-----El efecto de una política antinarcóticos que ignora las consecuencias de la erradicación de cultivos de coca es radicalizar y aislar aún más la población en aquellas zonas donde prosperan la anarquía y el terrorismo. Además, fortalece los lazos entre los descontentos sociales y los grupos guerrilleros en esas mismas áreas. Washington no puede seguir ciega al hecho de que las tres políticas actuales de Estados Unidos —antiterrorismo, antinarcóticos y democratización en el Perú y otras regiones en América Latina— no están funcionando armónicamente. Resulta paradójico que la erradicación de cultivos de coca -eje de la política antinarcóticos peruana respaldada por Estados Unidos- ensanche las bolsas de miseria y aliente la ira contra el gobierno, además de perpetuar los proverbiales miasmas de marginación en las que se engendra el terrorismo. En vez de fortalecer al Estado, la erradicación de cultivos de coca, tal y como se está llevando a cabo en los países andinos, incrementa las posibilidades de su fracaso.

The trouble with Dad.

Papá tiene un aburrido trabajo y en su tiempo libre se dedica a fabricar robots, para ayudar en casa, para cortar la hierba, para jugar al futbol. De tanto juquetear con ellos se hace famoso y un rico árabe le compra la colección para exhibirla en el desierto como objetos artísticos. Ahora, todos somos felices aunque por distintos motivos.

Nothing but trouble.

Para Maisie empieza el día con su hermano bebé despertándola bruscamente, luego su madre, distraída. derrama los cereales del desayuno en su cabeza y desde entonces las cosas van de mal en peor para ella, tanto en casa como en la escuela.

The trouble with elephants.

La historia comienza con la niña protagonista agarrada a su elefante de peluche. A ella le gustan los elefantes, pero gruñe por los inconvenientes que acarrea vivir con ellos. El elefante desborda el agua al meterse en la bañera y deja un redondel rosa en ella cuando sale, no pueden dormir ambos en la misma cama porque ella no tiene hueco, el escondite es muy difícil de jugar con ellos y así, muchos otros problemas que le plantean por su tamaño.

The trouble with maths : a practical guide to helping learners with numeracy difficulties.

Este manual ofrece importantes ideas sobre el mundo, a menudo confuso, de la aritmética elemental. Examina las dificultades de aprendizaje en matemáticas desde varias perspectivas, incluye el lenguaje de las matemáticas, estilos de pensamiento y las peticiones de cuestiones individuales. Tiene en cuenta todos los aspectos sobre matemáticas y aprendizaje, y ofrece asesoramiento, orientación y actividades prácticas, que permiten: desarrollar habilidades de pensamiento flexible; utilizar estrategias alternativas para los alumnos para acceder a datos básicos; implementar medidas preventivas eficaces antes de que se establezca el descontento; reconocer la ansiedad con las matemáticas y problemas de autoestima; realizar evaluaciones precisas de las dificultades de los alumnos; diseño informal de procedimientos de diagnóstico. Es un manual que puede proporcionar una visión general de dónde y cómo pueden surgir los problemas, que ofrece información sobre posibles dificultades, o centrarse en un problema particular y sugerir orientaciones que pueden ayudar a los alumnos a aprender.

Trouble on the Friendship Express?

The Maitreyi (Friendship) Express, the rail service between India and Bangladesh that was restarted recently evoked nostalgia and hopes for stronger ties between the two nations. However, it will take more than a rail link to deal with fears of infiltration by Bangladeshi Muslims that is being used in aggressive political rhetoric.

The trouble with income trusts

This paper sketches broadly the efficiency and equity effects of income trusts that make their use as a substitute for the direct holding of shares of a corporation problematic for tax policy purposes. The paper also considers the potential effectiveness of an equity recharacterization rule applicable to the high-yield junk debt that is the common feature of the basic income trust structure. The author suggests that this type of narrowly focused rule would be more target-efficient than other possible responses to income trusts, such as fundamental reform of the corporate income tax or the restrictions on the holding of trust units proposed in the 2004 budget. However, a principal difficulty in designing an equity recharacterization rule is ensuring that it applies equally to structures that realize the same effect as the basic income trust structure but do not use high-yield junk debt.
The author argues that income trusts are examples of tax-driven financial innovation in the sense that they replicate an existing set of securities and therefore have no nontax rationale. These securities are essentially redundant, and the innovative process of which they are a product does not constitute “genuine” financial innovation. This essential characteristic of income trusts distinguishes them from real estate investment trusts, which arguably do not present a tax policy problem (or at least not the same one). More particularly, income trust transactions are redundant in the sense that they do not complete capital markets by providing investors with a risk and return payoff profile that is otherwise unavailable. In the absence of any efficiency gains or desirable distributional effects associated with income trusts, the available tax benefit is the subject of a defensible government response intended to eliminate it. But without any clear evidence that income trusts are substituted generally for the corporate form, any response can defensibly be limited to a narrowly targeted one that introduces a “taxlaw friction” by shifting the debt-equity boundary that is the focus of the basic income trust structure. Because the precise dividing points along this boundary lack any obvious normative content, the suggested policy focus should be the development of a legislative response that redraws the debt-equity boundary in a manner that minimizes perceived efficiency losses otherwise associated with the use of income trusts.

The trouble with woon: the selective answering of police questions and the right to pre-trial silence

The 1964 High Court decision in Woon v The Queen is commonly understood to permit the drawing of an inference of a ‘consciousness of guilt’ when a suspect selectively responds to police questions. It is the author’s contention that, in the light of the emphatic endorsement of the right to pre-trial silence by the High Court in 1993 in Petty v The Queen; Maiden v The Queen, Woon should now be regarded as bad law and should no longer be followed.