N-Vinylamidderivate zur Synthese neuartiger Kern-Schale-Partikel und Hydrogele

N-Vinylamidderivate sind eine toxikologische unbedenkliche Monomerklasse. Mit diesen Monomeren wurden verschiedene technische Anwendungsgebiete im Bereich der Kern-Schale-Partikel und der fließfähigen und vernetzten Hydrogele untersucht. Kern-Schale-Partikel Für die Synthese von Kern-Schale-Partikeln wurden die N-Vinylamidderivate als Schalenpolymere auf kommerziellen Poly(styrol-stat.-butadien)-Kernpartikeln aufpolymerisiert. Mit Hilfe verschiedener Untersuchungsmethoden (DLS, SEM, FFF, Ultrazentrifuge) wurde die Kern-Schale-Strukturbildung und die Effizienz der Pfropfungsreaktion untersucht und eine erfolgreiche Synthese der Kern-Schale-Partikel belegt. Durch die gezielte Modifizierung des Schalenpolymers wurde ein kationisches, organisches Mikropartikelsystem entwickelt, charakterisiert und auf die Eignung als „Duales Flockungsmittel“ untersucht. Diese Versuche belegten die Eignung der modifizierten Kern-Schale-Partikel als „Duales Flockungsmittel“ und bieten eine Alternative zu kommerziell verwendeten Retentionsmitteln. Außerdem wurden die filmbildenden Eigenschaften der Poly(N﷓vinylformamid)-Kern-Schale-Dispersionen untersucht. Nach der Verfilmung der Dispersionen wurden transparente und harte Filme erhalten. Die Auswirkungen auf die mechanischen Eigenschaften der Filme wurden durch die Variation verschiedener Parameter eingehend studiert. Auf der Basis dieser Partikel wurden selbstvernetzende Dispersionssysteme entwickelt. Das P﷓(VFA)-Schalenpolymer wurde teilweise hydrolysiert und die generierten freien Aminogruppen des Poly(N-vinylamins) durch eine Michael-Addition mit einem divinylfunktionalisierten Acrylat (Tetraethylenglykoldiacrylat) vernetzt. Untersuchungen zur mechanischen Beständigkeit der Filme zeigten bei geringen Vernetzungsgraden eine deutliche Optimierung der maximalen Zugbelastungen. Die Untersuchungen belegten, dass die Verwendung des selbstvernetzenden Dispersionssystems als Dispersion für eine Polymerbeschichtung möglich ist. Hydrogele Die Synthese von fließfähigen und quervernetzten Hydrogelen erfolgte auf der Basis verschiedener N﷓Vinylamide. Mit Hilfe geeigneter Vernetzer wurden feste Hydrogelplatten synthetisiert und für die Auftrennung von DNA-Sequenzen mit Hilfe der Gelelektrophorese verwendet. Scharfe und gute Auftrennung der verschiedenen „DNA-Ladder Standards“ wurden durch die Variation des Vernetzeranteils, der Polymerzusammensetzung, der angelegten Spannung und der Verweilzeit in der Gelelektrophoresekammer mit P﷓(MNVA)-Hydrogelplatten erreicht. Fließfähige und quervernetzte Elektrolytgele auf Poly-(N-vinylamid)-Basis wurden in wartungsfreien pH﷓Elektroden eingesetzt. Die Eignung dieser Hydrogele wurden in Bezug auf die Anwendung eingehend charakterisiert. Elektroden befüllt mit Poly(N-vinylamid)-Gelen wurden in Dauerbelastungsexperimenten, direkt mit kommerziellen pH﷓Elektroden verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die fließfähigen und quervernetzten Poly-(N-vinylamid)-Elektrolytgele in ihren Messeigenschaften gleichwertige bzw. bessere Potentialstabilitäten aufweisen als kommerzielle Referenzelektroden. Die Hydrogele auf Basis von Poly(N-vinylamidderivaten) boten für die beiden getesteten Anwendungen eine toxikologisch unbedenkliche Alternative zu Poly(acrylamid)-Gelen. In dieser Arbeit konnten die durchgeführten Untersuchungen belegen, dass N﷓Vinylamide eine attraktive Monomerklasse ist, die erfolgreich in vielen technischen Anwendungen einsetzbar ist.

Synthese von optisch aktivem 9,14-Methylen-Lipoxin A 4

In der vorliegenden Arbeit wurde die Synthese von optisch aktivem 9,14-Methylen-Lipoxin A4 untersucht. Lipoxin A4 und seine Derivate leiten sich von der Arachidonsäurekaskade ab wie die Prostaglandine, Prostacycline, Thromboxana und Leucotriene. Alle diese Verbindungen sind biologisch aktive Eicosanoide, die aus 20 C-Atomen bestehen. Lipoxine können im Organismus auf verschiedenen Biosynthesewegen entstehen: über die Lipoxygenase sowie über die Zell-Zell-Wechselwirkungen. Untersuchungen ergaben, dass die Lipoxine selektive biologische Wirkungen zeigen, die eine wichtige Rolle vor allem in Entzündungsprozessen und Infektabwehr zeigen. Da aber diese Moleküle rasch isomerisieren, sind diese hohen Aktivitäten mit einer sehr geringen Stabilität gekoppelt. Aufgrund dieser Instabilität konnte die biologisch aktive Konformation des Lipoxin A4 am Rezeptor nicht eindeutig bestimmt werden. Zur besseren Untersuchung der Lipoxinrezeptor-Anordnung wurden deshalb stabile Analoga synthetisiert. Die biologische Aktivität des nach Nokami et al hergestellten Lipoxin A4-Analogons weicht sehr stark von der des Lipoxins ab. Angeregt durch diese Arbeiten wurde in der Arbeitsgruppe Nubbemeyer die Idee entwickelt, das konjugierte Tetraensystem des Lipoxin A4-Moleküls durch das Cycloheptatrien nachzuahmen. Die CH2-Gruppe bildet eine Brücke, die die Isomerisierung vom aktiven cis-Isomer zu den inaktiven trans-Isomeren verhindern soll. Mit diesem Cycloheptatriengerüst als Lipoxin A4-Analogon hoffen wir das Lipoxingerüst unwesentlich zu verändern und die damit verbundene biologische Aktivität zu erhalten. Die Synthese des 9,14-Methylen-LXA4 soll möglichst konvergent erfolgen, so dass gegebenenfalls auf Bausteine zurückgegriffen werden kann, deren Aufbau bereits optimiert wurde. Eine derartige Strategie ermöglicht darüber hinaus die Herstellung einer großen Zahl von weiteren potentiell interessanten Verbindungen ohne komplettes Umstellen der Synthese. Wichtige Reaktionen im Verlauf dieser Synthese sind: bei der Synthese des C8-C20-Bausteins: Friedel-Crafts-Acylierungen, Haloform-Reaktion, Veresterung mittels Standardmethoden, enantioselektive Reduktion mit dem chiralen CBS-Katalysator und Schutzgruppenoperation. bei der Synthese des C1-C7-Bausteins: ex-chiral-pool-Synthese aus 2-Desoxy-D-ribose, Wittig-Reaktion, Hydrierung mit Pd/C, Schutzgruppenoperation, Abspaltung von Schutzgruppen und Swern-Oxidation zum Aldehyd. Die Schlüsselreaktion der ganzen Synthese ist die Eintopf-Variante der Julia-Olefinierung nach Kocienski: selektiver Aufbau des trans-Olefins durch Verknüpfung der beiden Bausteine. Nach weiteren Schutzgruppenoperationen (und Öffnung des Valerolactons) wird der Methylester des 9,14-Lipoxin A4 erhalten, dessen biologische Aktivität zweifelsfrei bewiesen wurde.

Biomimese biologischer Membranen: Konzeptionierung, Synthese und biophysikalische Charakterisierung einer Hierarchie festkörpergestützter Mimikry biologischer Membranen

Im Rahmen dieser Arbeit wurden drei neue Modelle zur funktionellen Mimiese biologischer Membranen im Bereich der Bionanotechnologie entwickelt. Um den Rahmen der notwendigen Faktoren und Komponenten für biomimetische Membranmodelle abzustecken, wurde das biologische Vorbild im Bezug auf Zusammensetzung, Organisation und Funktion analysiert. Die daraus abgeleiteten Erkenntnisse erlauben das Erreichen von biologisch relevanten Membranwiderständen im Bereich von mehreren MOhm cm2 und eine gute lokale Fluidität. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer Hierachie unterschiedlich stark von der Festkörperoberfläche entkoppelter Membranen zur Vergrößerung des submembranen Raumes. Diese Ziele konnten realisiert werden. Das auf archaealen Etherlipiden basierende DPTL-System wurde analog dem biologischen Vorbild stereoselektiv synthetisiert und ist in der Lage die Membran bei maximaler Elongation des TEG-Spacers mit mehr als 2 nm von der Oberfläche zu entkoppeln. Die erzielten Wiederstände liegen im hohen ein- bis zweistelligen MOhm-Bereich, die Kapazität entspricht mit 0,5 µF cm-2 ebenfalls dem Wert biologischer Membranen. Die Membraneigenschaften wurden mit Hilfe von SPS, EIS, IR-Spektroskopie, QCM, AFM und Kontaktwinkelmessungen charakterisiert. Die Funktionalität und lokale Fluidität der DPTL-Membran konnte anhand des Valinomycin vermittelten K+-Transports über die Membran gezeigt werden. Fluide Elektroden oder laterale Verdünnung mit TEGL erlauben den Einbau größerer Ionenkanäle. Lipo-Glycopolymere (LGP) mit unterschiedlichen Kettenlängen wurden mit Hilfe der kontrollierten radikalischen Polymerisation mit einer PD < 1.2 synthetisiert. Es zeigte sich, daß die Vororientierung der LGPs auf dem LB-Trog, gefolgt von einem LB-Übertrag auf einen funktionalisierten Träger mit photoreaktivem SAM, nach Belichten des Systems zu einer verlässlichen kovalenten Anbindung der supramolekularen LGP-Architektur führt. Da die Lipo-Glycopolymerketten am Glycopolymerterminus nur mit oberflächennahen Repetiereinheiten an die photoaktivierte Oberfläche binden, sind sie in der Lage Oberflächenrauhigkeiten des Festkörpersubstrates auszugleichen. Die photochemische Immobilisierung von funktionell orientierten supramolekularen LGP-Architekturen auf Goldoberflächen resultiert in tBLMs mit großen vertikalen Enkopplungen der Membran von der Festkörperoberfläche (>8 nm). Der funktionelle Ionentransport von Kaliumionen durch Valinomycin zeigt eine ausreichende lokale Fluidität der Membran die mit einem guten Membranwiderstand (mehrere MOhm) kombiniert ist. Große Membran-Oberflächenentkopplungen konnten mit Hilfe plasmapolymerisierter elektrophiler Polymere erreicht werden. Filmdicken von 50 nm sind mit homogener Oberfläche und Rauhigkeiten im Bereich von Nanometern möglich. Das System zeigt interessante fluide Eigenschaften mit guten Erholungsraten bei FRAP-Experimenten (Diffusionskonstanten von etwa 17 mikro m2 s-1). Die elektrischen Eigenschaften liegen mit Widerständen von wenigen kOhm unterhalb der für gute Membranmimikrie notwendigen Werte. Erstmalig konnte gezeigt werden, daß mit Hilfe dieser Methode inerte Polymere/Plastikträger (zum Beispiel Polypropylen und TOPAS) in effizienter Weise kovalent mit reaktiven Polymeroberflächen modifiziert werden können (Anwendung als DNA-Chip ist beschrieben).

Silylsubstituierte Tetrylene in der Synthese niedervalenter Zinn- und Bleiverbindungen

Bei den schweren Tetrylenen [ERR’, E = Si—Pb; R, R’ = Organyl-, elementorganischer Rest] zeigt sich ein Lewis-amphoterer Charakter, der bei den silylsubstituierten besonders ausgeprägt ist, wodurch sie wertvolle Vorstufen für Folgereaktionen darstellen. Bis zur Fertigstellung der Arbeit waren von den schwersten Vertretern lediglich vier homoleptische silylsubstituierte Stannylene/Distannene und zwei Plumbylene bekannt und strukturell charakterisiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun zwei weitere homoleptische silylsubstituierte Stannylene und zwei Plumbylene charakterisiert [E{Si(SiMe3)2SiMe2t-Bu}2, E{Si(SiMe3)2Sii-Pr3}2, E =Sn, Pb]. Diese Stannylene und Sn[Si(SiMe3)3]2 reagieren mit AlH3NMe3 beziehungsweise LiAlH4 in einer α-Addition. Geht man zu dem sterisch weniger anspruchsvollen Silylsubstituenten Si(SiMe3)2Et über, so lassen sich ein neues Kaliumplumbanid und das bislang erste stabile einkernige Blei(III)-Radikal Pb[Si(SiMe3)2Et]3 synthetisieren. Analog lassen sich E[Si(SiMe3)3]3 [E = Sn, Pb] darstellen, von denen bislang nur die Zinnverbindung isoliert werden konnte. Pb[Si(SiMe3)3]2 reagiert mit Lewis-Basen [THF, NH3, KN(SiMe3)2, „KI"] zu den entsprechenden Addukten. Darüberhinaus wurden zwei Aluminiumsilylverbindungen [AlH2[Si(SiMe3)2SiMe2t-Bu]NMe3, LiAlH3[Si(SiMe3)3]] und die bislang ersten röntgenographisch charakterisierten tetrasilylsubstituierten Plumbane [Pb[Si(SiMe3)2Et]3R, R = SiMe3, Si(SiMe3)2Et] isoliert.

Synthese und photophysikalische Eigenschaften von Indolocarbazolen und höheren Analoga

Das Ziel dieser Arbeit bestand zum einen in der Entwicklung einer einfachen Synthesestrategie zur Darstellung substituierter symmetrischer Indolo[3,2-b]carbazole sowie in der Erweiterung des -Elektronensystems, um höhere Analoga dieser Substanzklasse zu synthetisieren. Der Zugang sollte dabei durch eine doppelte Cadogan-Ringschlussreaktion als Schlüsselschritt erfolgen. Die doppelte Cadogan-Reaktion erfolgte dabei unter Mikrowellenbedingungen in zufriedenstellenden Ausbeuten. Mittels Röntgenstrukturanalyse sind die verschiedenen Indolo[3,2-b]carbazole und Diindolo[3,2-b;2´,3´-h]carbazole auf ihre Eigenschaften im Festkörper hin untersucht worden. Dabei zeigen sie mit ihren Anordnungen im festen Zustand gute Eigenschaften für deren Verwendung als organische Halbleitermaterialien in Organischen Dünnschichttransistoren oder auch in Organischen Leuchtdioden. Die photophysikalische Charakterisierung erfolgte mittels UV/Vis- und Fluoreszenzspektroskopie sowie durch elektrooptische Absorptionsmessung, die Informationen über die Größe der Dipolmomente im Grundzustand und im angeregten Franck-Condon-Zustand lieferte. Die elektrochemischen Eigenschaften wurden aus cyclovoltammetrischen Messungen durch die Bestimmung der Redoxpotentiale, und damit die Lage der HOMO- bzw. LUMO-Levels, gewonnen. Durch die Synthese und die Bestimmung ihrer photophysikalischen Eigenschaften, mittels UV/Vis- und Fluoreszenzspektroskopie, von auf Naphthalin basierenden Chromophoren wurden zudem Verbindungen dargestellt, die Verwendung in lumineszierenden Lanthanid(III)-Komplexen finden können. Die Darstellung erfolgte mittels einer palladium-katalysierten Arylaminierung gefolgt von einer Suzuki-Kupplung mit 1,4-Dibromnaphthalin als Startmaterial.

Synthese, Tritierung, 99m Tc-Markierung und Evaluierung von Benzamid-Derivaten zur Visualisierung der D 2, D 3-Rezeptoren

Die Diagnose und Therapie von neurodegenerativen Krankheiten, wie beispielsweise Morbus Parkinson besitzt in der heutigen Gesellschaft eine immer größere Bedeutung. Über moderne, bild¬gebende nuklear¬medizinische Verfahren wie SPECT und PET ist es mit geeigneten Radioliganden möglich, Morbus Parkinson vor dem Auftreten von Symptomen zu diagnostizieren. Ein wichtiger Ansatzpunkt zur Diagnose von Morbus Parkinson ist die Visualisierung der postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren über radioaktiv (11C, 18F, 123I) markierte Benz¬amid-Derivate. Auf Grundlage der (S)-Pyrolidin-2,3-dimethoxy-Benzamid-Struktur des 18F-Liganden Fallypride wurden verschiedene 99mTc-markierte Benzamid-Derivate als potentielle Radio¬liganden zur Parkinson-Diagnostik entwickelt. Um das Potential von Metall-konjugierten Benzamiden abschätzen zu können, wurden zunächst einfache Vergleichssubstanzen entwickelt. Diese sollten die Einführung eines Chelators simulieren und wurden hierfür hinsichtlich ihrer in vitro-Bindungsaffinitäten zu den Dopamin-, Serotonin- und adrenergen Rezeptoren evaluiert. Die zunächst entwickelten Derivate mit unterschiedlichen Kettenlängen zur Kopplung des Chelators zeigten für die Propylkette Affinitäten im nanomolaren Bereich. Im Anschluss sollten basierend auf diesen Ergebnissen vier verschiedene Chelatoren (Carbony-Cyclopentadienyl, Amido-Cyclopentadienyl, 2-Pyridyl-Imin und N2S2) über eine Propylkette an die 5-Position der Benzamidgrundstruktur gekoppelt werden. Die geplante Synthese des Carbonyl-Cyclopentadienyl-Derivates gelang jedoch nicht. Für die weiteren Chelatoren (Amido-Cyclopentadieny, 2-Pyridyl-Imin und N2S2) konnten die jeweiligen Markierungs¬vorläufer und Rhenium-Komplexe dargestellt werden, die ebenfalls hinsichtlich ihrer Bindungs¬affinitäten evaluiert wurden. Die erzielten Affinitäten zeigten, dass eine Über¬tragung der Affinitäten der einfachen Vergleichssubstanzen auf die komplexeren Metall-Benzamide nicht möglich war. Insbesondere der N2S2-Rhenium-Komplex besitzt nur noch geringe Affinität (490 - 900 nM) zu den D2- und D3-Rezeptoren. Die mittel-affinen 2-Pyridyl-Imin- und Amdio¬cyclopentadien-Komplexe wurden mit 99mTc markiert und die Markierungsausbeute hinsichtlich Reaktionstemperatur, Markierungs-vorläuferkonzentration und Heizmethoden optimiert. Dabei konnte der Imin-Komplex quantitativ mittels fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+ in 30 Minuten bei 45°C markiert werden. Der Amido-Cyclopentadien-Komplex konnte über die Umsetzung des Ferrocen-Markierungsvorläufer mit Mn(CO)5Br und [99mTcO4]- in Ausbeuten von bis zu 60 % markiert werden. Im Anschluss an die Markierungen wurden die 99mTc-Komplexe über HPLC isoliert und in in vitro-Auto¬radiographien von Rattenhirnschnitten weiter evaluiert. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigten die für die Rhenium-Komplexe erzielten Affinitäten und zeigten keine spezifische Anreicherung in bestimmten Hirnarealen. Aus diesen Ergebnissen kann ge¬schlossen werden, dass die dargestellten 99mTc-Benzamide aufgrund mangelnder Affinitäten und einer hohen unspezifischen Bindung keine geeigneten Liganden zur Darstellung der D2- und D3- Rezeptoren sind. Um die dargestellten 99mTc-Benzamide mit [18F]Fallypride vergleichen zu können, wurde zusätzlich [3H]Fallypride dargestellt. Hierfür wurde zunächst der Nor-Markierungsvor¬läufer synthetisiert und die Markierungsausbeute optimiert. Die finale Umsetzung mit [3H]Methylnosylat ergab nach HPLC-Aufreinigung 15 mCi [3H]Fallypride mit einer radio¬chemischen Reinheit von >99,5 %. Erste Autoradiographien zeigten eine hohe Anreicherung des Liganden im Striatum, verbunden mit einer sehr niedrigen unspezifischen Bindung.

Ionenleitfähigkeit in polymeren Matrizes – Synthese, Charakterisierung und Untersuchung dynamischer Prozesse von neuen Lithium- und Protonenleitern

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Synthese, physikochemischen und polymerspezifischen Charakterisierung und insbesondere der impedanzspektroskopischen Untersuchung von sowohl neuartigen, solvensfreien lithiumionen- als auch protonenleitfähigen Polymermaterialien für potentielle Anwendungen in sekundären Lithiumionenbatterien bzw. in Hochtemperatur-Protonenaustauschmembran-Brennstoffzellen (engl.: proton exchange membrane fuel cell, auch: polymer electrolyte membrane fuel cell, PEMFC). Beiden Typen von ionenleitfähigen Membranen liegt das gängige Prinzip der chemischen Anbindung einer für den Ionentransport verantwortlichen Seitengruppe an eine geeignete Polymerhauptkette zugrunde („Entkopplung“; auch Immobilisierung), welcher hinsichtlich Glasübergangstemperatur (Tg), elektrochemischer und thermischer Stabilität (Td) eine dynamisch entkoppelte, aber nicht minder bedeutsame Rolle zukommt. Die Transportaktivierung erfolgt in beiden Fällen thermisch. Im Falle der Protonenleiter liegt die zusätzliche Intention darin, eine Alternative aufzuzeigen, in der die Polymerhauptkette gekoppelt direkt am Protonentransportmechanismus beteiligt ist, d.h., dass der translatorisch diffusive Ionentransport entlang der Hauptkette stattfindet und nicht zwischen benachbarten Seitenketten. Ein Hauptaugenmerk der Untersuchungen liegt sowohl bei den lithiumionen- als auch den protonenleitfähigen Polymermembranen auf temperaturabhängigen dynamischen Prozessen der jeweiligen Ionenspezies in der polymeren Matrix, was die Ionenleitfähigkeit selbst, Relaxationsphänomene, die translatorische Ionendiffusion und im Falle der Protonenleiter etwaige mesomere Grenzstrukturübergänge umfasst. Lithiumionenleiter: Poly(meth)acrylate mit (2-Oxo-1,3-dioxolan)resten (Cyclocarbonat-) in der Seitenkette unterschiedlicher Spacerlänge wurden synthetisiert und charakterisiert. Die Leitfähigkeit s(,T) erreicht bei Poly(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)methylacrylat (PDOA): Lithium-bis-trifluormethansulfonimid (LiTFSI) (10:3) ca. 10^-3,5 S cm^-1 bei 150 °C. Weichmachen (Dotieren) mit äquimolaren Mengen an Propylencarbonat (PC) bewirkt in allen Fällen einen enormen Anstieg der Leitfähigkeit. Die höchsten Leitfähigkeiten von Mischungen dieser Polymere mit LiTFSI (und LiBOB) werden nicht beim System mit der niedrigsten Tg gefunden. Auch dient Tg nicht als Referenztemperatur (Tref) nach Williams-Landel-Ferry (WLF), so dass eine WLF-Anpassung der Leitfähigkeitsdaten nur über einen modifizierten WLF-Algorithmus gelingt. Die ermittelten Tref liegen deutlich unterhalb von Tg bei Temperaturen, die charakteristisch für die Seitenkettenrelaxation sind („Einfrieren“). Dies legt nahe, dass der Relaxation der Seitenketten eine entscheidende Rolle im Li^+-Leitfähigkeitsmechanismus zukommt. Die Li^+-Überführungszahlen tLi^+ in diesen Systemen schwanken zwischen 0,13 (40 °C) und 0,55 (160 °C). Protonenleiter: Polymere mit Barbitursäure- bzw. Hypoxanthinresten in der Seitenkette und Polyalkylenbiguanide unterschiedlicher Spacerlänge wurden synthetisiert und charakterisiert. Die Leitfähigkeit s(,T) erreicht bei Poly(2,4,6(1H,3H,5H)-trioxopyrimidin-5-yl)methacrylat (PTPMA) maximal ca. 10^-4,4 S cm^-1 bei 140 °C. Höhere Leitfähigkeiten sind nur durch Mischen mit aprotischen Lösungsmitteln erreichbar. Die höchste Leitfähigkeit wird im Falle der Polyalkylenbiguanide bei Polyethylenbiguanid (PEB) erzielt. Sie erreicht 10^-2,4 S cm^-1 bei 190 °C. Die Aktivierungsenergien EA der Polyalkylenbiguanide liegen (jeweils unterhalb von Tg) zwischen ca. 3 – 6 kJ mol^-1. In allen beobachteten Fällen dient Tg als Tref, so dass eine konventionelle WLF-Behandlung möglich ist und davon auszugehen ist, dass die Leitfähigkeit mit dem freien Volumen Vf korreliert.

Synthese von Münzmetallsilylen in flüssigem Ammoniak

Im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit wird das wasserähnliche Lösungsmittel flüssiger Ammoniak verwendet, um die kinetisch instabilen Münzmetallsilyle in hohen Ausbeuten darzustellen. Als Ausgangsverbindungen dienten verschiedene basenfreie Kaliumsilanide, die sich in flüssigem Ammoniak gut lösen ohne nennenswert protolysiert zu werden. Gegenüber konventionellen Synthesen, die in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, können statt Alkoholate die leicht zugänglichen Münzmetallhalogenide eingesetzt werden. Bei einer Stöchiometrie von 1:1 werden in Abhängigkeit der sterischen Anspruchs des Silylrestes, die cyclischen oder die Ammoniakate der dimeren Kupfer– bzw. Silbersilyle erhalten, während zwei Äquivalente basenfreien Kaliumsilanid und ein Äquivalent Münzmetallhalogenid zu den homologen Homocuprate, -argentate und -aurate führen. Zusätzlich wird die Auswirkung des unterschiedlich sterischen Anspruches der Silylliganden und des gebundenen Münzmetalls auf die Strukturparameter untersucht. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird das dargestellte Aurat KAuHyp2 (Hyp = Si(SiMe3)3) mit Trimethylchlorsilan in verschiedenen organischen Lösungsmitteln umgesetzt. In Anhängigkeit von der Stöchiometrie, der Reaktionsdauer, der Temperatur und des verwendeten Lösungsmittels werden erstmalig eine Vielzahl neuer anionischer Goldsilylkomplexe erhalten, genannt sei die Verbindung [K2(Toluol)2][Au4Hyp4], welsches ein Au4-Tetraederskelett mit vier terminalen Hypersilylliganden besitzt. Vom besonderen Interesse ist die Reduktion des Golds. Bemerkenswert sind die zu beobachtenden Silizium-Silizium-Bindungsspaltungen bzw. -Bindungsmetathese bei Raumtemperatur, beispielsweise erkennbar an der Verbindung [K][Au5(Si(SiMe3)2)6]. Auf die Thematik dieser neuartigen strukturell interessanten anionischen Goldsilyle wird in dieser Arbeit näher eingegangen.

Synthese und Untersuchung aromatischer Amide und aramidbasierter Blockcopolymere

Aromatische Amide mit p-Verknüpfung bilden die wohl steifste und härteste Klasse organischer Moleküle. Ihre Oligomere und Polymere sind Materialien mit extremer Stabilität und chemischer Robustheit. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese wohldefinierter Oligo-(p-benzamid)e (OPBA) bis zum Hepta-(p-benzamid), deren Kristallstruktur und thermisches Verhalten eingehend untersucht werden. Ihre besondere Steifigkeit wird im Folgenden genutzt, um Stab-Knäuel-Copolymere mit wohldefiniertem OPBA-Stab-Block herzustellen. Das Aggregationsverhalten dieser Copolymere wird näher beschrieben und die Aggregate mittels Rasterkraftmikroskopie (RKM) visualisiert und charakterisiert. Ein Schwerpunkt der durchgeführten Forschung befasst sich mit dem Einflu"s chemischer Variationen von Knäuel- und Stabblock auf die Aggregation. Ausgehend von PEG-OPBA-Copolymeren wird gezeigt, wie sich über kontrolliert radikalische Polymerisation responsive Triblöcke herstellen lassen. Das Verhalten dieser Triblöcke in wässriger Lösung wird eingehender untersucht und anhand von Lichstreu- und RKM-Untersuchungen ein Modell entwickelt, welches dieses Verhalten beschreibt. Neben den OPBA beschäftigt sich die Arbeit mit der Synthese wohldefinierter Oligo-p-phenylen-terephthalamide (OPTA). Der Aufbau PEG-basierter Stab-Knäuel-Copolymere mit monodispersem OPTA-Block wird beschrieben und ihre Aggregate mittels RKM dargestellt. Die Copolymere werden verwendet, um verbesserte Haftungseigenschaften an Twaron-Fasern gegenüber reinem PEG zu demonstrieren.

Synthese von modifizierten anorganischen Nanopartikeln für polymere Nanokomposite

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Hydrophobisierung anorganischer Nanopartikel für die Herstellung von Nanokompositen. Aufgrund der großen, reaktiven Oberfläche neigen Nanopartikel zur Aggregation, besonders in hydrophoben Medien. Literaturbekannte Verfahren der nachträglichen Modifizierung bereits existierender Partikeln führen nur teilweise zu gut redispergierbaren Partikeln in hydrophoben Medien. Da die Hülle erst nach der Partikelbildung erzeugt wird, läßt sich die Entstehung von Primäraggregaten nicht vermeiden. Die Neuheit der in dieser Arbeit angewandten Methode ist die Bildung der Partikelhülle vor der Entstehung der Partikel. Die Fällung der Nanopartikel innerhalb wäßriger Emulsionströpfchen schließt eine vorzeitige Aggregation der Partikel aus. Eine große Anzahl unterschiedlicher anorganischer Nanopartikel wurde hergestellt, deren Größe durch Variation der Syntheseparameter beeinflußt werden konnte. Ferner war es möglich, eine breite Variationsmöglichkeit der Art der Partikelhülle darzustellen, die sich als maßgeblich für die Kompatibilität zu einer Polymermatrix herausstellte. Die Kompatibilität zur Matrix ermöglichte eine einwandfreie Dispergierung von unterschiedlichen anorganischen Nanopartikeln im Kompositmaterial. Je nach Auswahl des anorganischen Materials können verschiedene Kompositeigenschaften, wie beispielsweise optische, elektrische, magnetische oder mechanische, beeinflußt werden. In dieser Arbeit wurde der Schwerpunkt auf eine erhöhte UV-Absorption gelegt, wobei sich auch eine verbesserte Schlagzähigkeit der Nanokomposite zeigte. Durch die hervorragende Dispergierung der Nanopartikel in der Matrix waren diese Nanokomposite hochtransparent.

Synthese und photophysikalische Eigenschaften funktionalisierter 1-Oligoalkinylamide

Synthese und photophysikalische Eigenschaften funktionalisierter 1-Oligoalkinylamide Torsten Schweikert Zusammenfassung der Dissertation zur Erlangung des Grades „Doktor der Naturwissenschaften“ Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand aus der Synthese verschiedener 1-Oligoalkinylamide und deren Funktionalisierung mit endständigen Akzeptoreinheiten, um einen Zugang zu konjugierten Donor-Akzeptor-substituierten Acetylenchromophoren zu realisieren, welche die Aminogruppe direkt am Acetylenkohlenstoff tragen. In einer kupfer(I)-katalysierten Cadiot-Chodkiewicz-Reaktion konnten terminale 1-Alkinylamide 1 mit verschiedenen substituierten 1-Bromalkinen 2 zu den 1-Oligoalkinylamiden 3 umgesetzt werden. Die Reaktion zeichnet sich durch eine hohe Toleranz gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen aus und lieferte die 1-Oligoalkinylamide 3 in Ausbeuten von 34 bis 99 %. NR1EWGNR2R1EWGR2Br5 Mol-% CuI30 Mol-% NH2OH·H2O2.0 Äquiv. n-BuNH2MeOH0 °C - 40 °C, 0.5 - 2 h34 - 99 %1.5 Äquiv. 213R1: Phenyl, 2-Iodphenyl, Benzyl, AlkylR2: Alkyl, Hydroxyalkyl, O-Tetrahydropyranyloxyalkyl, Methylester, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Dimesitylborylphenylnn Mittels UV/Vis-Spektroskopie sind die verschiedenen Donor-Akzeptor-substituierten Chromophore auf ihre photophysikalischen Eigenschaften hin untersucht worden. Dabei zeigten sich verschiedene Effekte bei Variation der Donor- und Akzeptorgruppen sowie bei Verlängerung der Acetylenbrücke auf die Lage der Charge-Transfer-Bande. Die Solvatochromie der Absorptionsbanden zeigte das Vorhandensein eines permanenten Dipolmoments der Verbindungen. Die elektrooptische Absorptionsmessung konnte schließlich Informationen über die Größe der Dipolmomente im Grundzustand und im angeregten Franck-Condon-Zustand liefern. Die elektrischen Dipolmomente der Verbindungen im Grundzustand in 1,4-Dioxan und Cyclohexan liegen im Bereich von (9.4 – 12.2)10-30 Cm. Nach optischer Anregung erhöhen sich die Dipolmomente um (25.0 – 92.3)10-30 Cm, wobei die Änderung des Dipolmoments bei optischer Anregung ein Maximum für die 1-Diinylamide durchläuft und bei drei konjugierten Acetylenbindungen stark abnimmt. Die synthetisierten 1-Diinylamide fanden ferner Anwendung in der Synthese von funktionalisierten 3-Alkinylindolen, wobei mittels einer palladiumkatalysierten Heteroanellierungssequenz in 2-Position am Indol ein Schwefel- oder Stickstoffnucleophil eingeführt werden konnte.

Selektiv deblockierbare Diamino-D-Galactose-Scaffolds für die kombinatorische Synthese potentieller RNA-Liganden

Die Aufklärung der Schlüsselrolle der RNA in zahlreichen biologischen Prozessen, die sich aus ihren selektiven Wechselwirkungen mit anderen RNA-Molekülen, Proteinen, Peptiden bzw. Antibiotika ergibt, ist für die Wirkstoffforschung von großer Bedeutung. Die Aminoglycoside und Antibiotika, die durch eine Hemmung der Proteinbiosynthese schon seit längerem bekannt sind, dienen als Leitstrukuren für die Synthese von weiteren Wirkstoffen. Die meisten Aminoglycosid-Antibiotika beinhalten Aminozucker, die mit dem rn2-Desoxystreptamin-Gerüst verbunden sind. Die stereochemische Vielfalt der Substitutionsstellen für Amino- und Hydroxylgruppen in diesem Gerüst und deren beschränkte konformative Flexibilität bieten vielseitige Möglichkeiten, um potenzielle RNA-Liganden so zu gestalten, dass es zu einer spezifischen Erkennung von RNA-Strukturen kommen kann. Ein wichtiger Vertreter dieser Antibiotika, Neomycin B, von dessen Struktur die Entwicklung des Diaminogalactose-Templates abgeleitet wurde, wurde in dieser Arbeit als Leitstruktur gewählt. Die Synthese von Diaminogalactose-Scaffolds wurde zunächst in Lösung durchgeführt. Anschließend wurden die Bausteine 2 und 4 an einen polymeren Träger gebunden.rnNach Prüfung der orthogonalen Stabilität der Schutzgruppen wurde mit den Scaffolds 2 und 4 eine Bibliothek von 65 Verbindungen hergestellt. Mit 42 dieser Verbindungen wurden anschließend Zellassays im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 579 (RNA-Liganden-Wechselwirkungen) durchgeführt, um ihre Cytotoxizität zu prüfen. Für einzelne Verbindungen konnten die optimalen Konzentrationen bestimmt werden, bei denen zukünftige Tests für die Tat/TAR Wechselwirkung ohne störende cytotoxische Effekte durchgeführt werden können.rn

Hyperverzweigte Lacton-Copolymere: enzymatische Synthese, Charakterisierung und Darstellung strukturierter Polymernetzwerke = (Hyperbranched lactone copolymers by enzyme catalysis: synthesis, characterization and preparation of structured polymer networks)

Hyperverzweigte Polymere erfuhren in den letzten Jahren immer mehr Beachtung, da sie im Vergleich zu ihren linearen Analoga besondere Eigenschaften besitzen. Im Jahre 2002 wurde die erste enzymkatalysierte Darstellung hyperverzweigter Poly(epsilon-caprolacton)e (hb-PCL) beschrieben. Hier ermöglichte das Konzept der konkurrierenden ringöffnenden Polymerisation und Polykondensation die Kontrolle der Eigenschaften des dargestellten Polymers. Detaillierte Untersuchungen in Hinblick auf Grenzen und Möglichkeiten, aber auch die Synthese im Technikumsmaßstab sind wesentliche Aspekte dieser Arbeit. Außerdem wird ein neues Konzept eingeführt, das Reknitting genannt wurde. Ziel desselben ist das Recycling kommerziellen, linearen PCLs mittels Umesterung zu hb-PCL durch Enzymkatalyse. Diese hb-PCLs zeigen vergleichbare Eigenschaften zu den aus den Comonomeren dargestellten. Ausgehend von hb-PCL sollte eine geeignete Route zu methacrylierten Vernetzerverbindungen entwickelt werden. Aus Mischungen derselben mit 2-Hydroxyethylmethacrylat wurden komplexe Netzwerkarchitekturen durch Copolymerisation erhalten. Diese Netzwerke wurden in Hinblick auf ihre mechanisch physikalischen Eigenschaften untersucht. Zuletzt wurden Screeningexperimente an anderen zyklischen Estern durchgeführt, da ein Transfer des oben vorgestellten Konzepts angestrebt wurde. Zwei neue hyperverzweigte Polymerklassen, hb-Poly(delta-valerolacton) und hb-Polytrimethylencarbonat wurden detaillierter untersucht und in Ihren Eigenschaften mit hb-PCL verglichen.

Synthese und 18 F-Fluorierung von Aromataseinhibitoren

ZusammenfassungrnrnrnZwei 18F-markierte Derivate des Aromataseinhibitors Letrozol 5, [18F]FML 17 und [18F]FEL 18, sowie die benötigten Markierungsvorläufer sollten im Rahmen dieser Arbeit hergestellt werden. Die Referenzverbindungen [19F]FML 17 und [19F]FEL 18 wurden synthetisiert und bei Novartis bereits auf ihre in vitro Eigenschaften untersucht. Nach erfolgreicher Radiomarkierung der beiden Derivate sollten erste in vitro und in vivo Untersuchungen mit den radiomarkierten Verbindungen durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesen beiden Derivaten wurde ein drittes radiofluoriertes Letrozolderivat, [18F]FPL 19, und der entsprechende Markierungsvorläufer synthetisiert.rnrnZur Direktmarkierung von [18F]FML 17 mit [18F]Fluorid wurden drei Markierungsvorläufer mit verschiedenen Abgangsgruppen (TosMV-FML 7, MesMV-FML 8 and BrMV-FML 20) in 68 %, 66 % und 30 % Ausbeute hergestellt. Die Radiomarkierung von TosMV-FML 7 lieferte [18F]FML 17 in max. 30 % Ausbeute. Die Markierungsausbeuten waren unstabil und nicht reproduzierbar. Versuche, die Markierungsausbeuten durch Variation von Reaktionsparametern wie Temperatur, Lösungsmittel und Basensystem zu optimieren und zu stabilisiern, blieben erfolglos. Die Radiomarkierungsversuche der beiden anderen Markierungsvorläufer, MesMV-FML 8 und BrMV-FML 20, ergaben ebenfalls nicht das gewünschte Produkt [18F]FML 17.rnrnUm radiofluoriertes [18F]FEL 18 zu erhalten, wurden zwei Strategien untersucht. Ein Ansatz ist eine 18F-Direktmarkierung geeigneter Markierungsvorläufer, die andere Strategie eine 18F Fluoralkylierung von Letrozol 5 mit prosthetischen Gruppen wie 2-[18F]Fluorethyltosylat ([18F]FETos) oder 1-Brom-2-[18F]fluorethan ([18F]BFE). Im letzten Schritt der Synthese der Direktmarkierungsvorläufer konnten die benötigten Markierungsvorläufer nicht isoliert werden. Stattdessen wurde die Bildung von Nebenprodukten beobachtet. Die Radiomarkierung von Letrozol 5 mit [18F]FETos oder [18F]BFE ergab kein [18F]FEL 18. Im Verlauf der Radiomarkierung wurde die Bildung eines nicht radioaktiven Nebenproduktes beobachtet. Die Verwendung von Iodid-Salzen zur in situ-Bildung von 1-[18F]Fluor-2-iodethan, eines noch reaktiveren Fluoralkylierungsagens, konnte das Ergebnis der Radiomarkierungsreaktionen nicht verbessern.rnrnDie Synthese des dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, verlief erfolgreich. Der benötigte Markierungsvorläufer zur Direktmarkierung mit 18F, TosMV-FPL 16, konnte in 59 % Ausbeute hergestellt werden. Das Einfügen einer dritten Methylengruppe zwischen dem Letrozolrest und dem radioaktiven Label führte zu stabilen, reproduzierbaren radiochemischen Ausbeuten zwischen 30 % und 45 %.rnrnDa die radiochemischen Ausbeuten der 18F-Direktmarkierung des TosMV-FML 7 zur Herstellung von [18F]FML 17 nicht stabilisiert werden konnten, wurden keine weitereführenden in vitro oder in vivo Untersuchungen vorgenommen. Die radiomarkierte Verbindung [18F]FEL 18 konnte über keine der beiden Markierungsstrategien synthetisiert werden. Daher konnten keine in vitro oder in vivo Experimente durchgeführt werden. Die erfolgreiche Radiomarkierung des neuen dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, macht nun weitere in vitro und in vivo Testungen der 19F Referenzverbindung und des 18F-Analogs erforderlich. Ähnliche Eigenschaften wie für die beiden bereits evaluierten Verbindungen, FML 17 and FEL 18, können erwartet werden.rnrnDiese Arbeit entstand im Rahmen einer Kooperation zwischen der Novartis International AG, Basel und der Johannes Gutenberg-Universität Mainz.rnrn

Synthese, Evaluierung und 18 F-Markierung von neuen Liganden zur Visualisierung der Strychnin-insensitiven Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn. Folglich spielen Glutamat-kontrollierte Rezeptorsysteme eine entscheidende Rolle in neurologischen Vorgängen, wie beispielsweise in Lern- und Gedächtnisprozessen. Gerade der NMDA-Rezeptor ist in eine Vielzahl solcher Vorgänge involviert und wird vor allem mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und zerebraler Ischämie in Verbindung gebracht. Folglich stellt die Visualisierung des NMDA-Rezeptorstatus eine Möglichkeit dar, den Verlauf solcher Prozesse zu untersuchen.rnDie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine leistungsstarke Anwendung in der molekularen Bildgebung und erlaubt die in vivo-Visualisierung sowie Quantifizierung biochemischer Prozesse. Durch die Verwendung geeigneter Tracer können bestimmte pathologische und neurologische Abläufe beurteilt werden. rnZurzeit sind keine geeigneten PET-Tracer zur Untersuchung des NMDA-Rezeptors verfügbar. Bisher dargestellte PET-Liganden zeichneten sich durch nicht zufriedenstellende Affinitäten und Selektivitäten aus und führten meist auf Grund der hohen Lipophilie zu einem hohen Maß an unspezifischer Bindung. rnDie Strychnin-insensitive Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors stellt ein vielversprechendes Target dar, spezifische Liganden für diese Bindungsstelle zu synthetisieren. Hier zeichnen sich einige Verbindungsklassen durch exzellente Affinitäten und Selektivitäten sowie durch vielversprechende in vivo-Eigenschaften aus. rnAuf Grundlage dieser biologischen Daten wurden zwei Substanzen der 2-Indolcarbonsäure, nämlich die 4,6-Dichlor-3-(2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure (MDJ-114) und die (E)-4,6-Dichlor-3-(2-phenylcarbamoylvinyl)-1H-indol-2-carbonsäure (GV150526), als Leitstruktur gewählt. Ferner wurde das 7-Chlor-4-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (L-701,324) aus der Substanzklasse der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-one als dritte Leitstruktur gewählt.rnFür diese Substanzen wurden 19F-markierte Analogverbindungen synthetisiert, um als inaktive Referenzverbindungen auf ihre Eignung überprüft zu werden. Hierzu wurde eine Fluorethoxygruppierung im terminalen Phenylring der entsprechenden Leitstruktur eingeführt. Durch Variation der Fluorethoxysubstitution in ortho-, meta- und para-Stellung, konnten die besten Affinitäten in einem kompetitiven Rezeptorbindungsassay durch Verdrängung von [3H]MDL-105,519 bestimmt werden. Als Maß für die Lipophilie wurden die entsprechenden log D-Werte über die HPLC-Methode bestimmt. Basierend auf den Ergebnissen der Evaluierung wurden zwei Derivate identifiziert, welche zur 18F-Markierung genutzt werden sollten (GV150526-Derivat 34: log D = 0,23 ± 0,03, IC50 = 0,20 ± 0,25 µM, Ki = 0,13 ± 0,16 µM; L701,324-Derivat 55: log D = - 0,25 ± 0,01, IC50 = 78 ± 37 µM, Ki = 51 ± 24 µM). Die 18F-Markierung erfolgte durch die Reaktion des entsprechenden Markierungsvorläufers mit dem Markierungssynthon 2-[18F]Fluorethyltosylat, welches durch die Umsetzung von Ethylenditosylat mit [18F]Fluorid hergestellt wurde. Die Radiosynthesen der beiden 18F-markierten Verbindungen [18F]34 (4,6-Dichlor-3-{2-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenylcarbamoyl]-vinyl}-1H-indol-2-carbonsäure) und [18F]55 (7-Chlor-3-{3-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenoxy]-phenyl}-4-hydroxy-1H-chinolin-2-on) wurden optimiert sowie semipräparative Abtrennverfahren entwickelt. Beide Tracer wurden auf ihre in vivo-Eignung im µPET-Experiment untersucht. Die Zeitaktivitätskurven lassen erkennen, dass beide Tracer entgegen der Erwartung nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Für das GV150526-Derivat ([18F]34) wurden zusätzlich Autoradiographiestudien durchgeführt. Die erhaltenen Aufnahmen zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster der Aktivitätsanreicherung. Ebenso wurde ein hohes Maß an unspezifischer Bindung beobachtet. Möglicherweise sind Cross-Affinitäten zu anderen Rezeptorsystemen oder der recht hohe lipophile Rest des Moleküls hierfür verantwortlich. Ein Grund für die unzureichende Hirngängigkeit der Radioliganden kann sich in der Carboxylatfunktion des GV150526-Derivats bzw. in der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-on-Einheit des L-701,324-Derivats wiederspiegeln. rnAuf Grundlage dieser Resultate können Versuche unternommen werden, für die Verbindungsklasse der 2-Indolcarbonsäuren entsprechende Ester als Prodrugs mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit darzustellen. Ebenso können neue Strukturen als Grundlage für neue PET-Tracer untersucht werden.rnrn