Synthese und 18 F-Fluorierung von Aromataseinhibitoren

ZusammenfassungrnrnrnZwei 18F-markierte Derivate des Aromataseinhibitors Letrozol 5, [18F]FML 17 und [18F]FEL 18, sowie die benötigten Markierungsvorläufer sollten im Rahmen dieser Arbeit hergestellt werden. Die Referenzverbindungen [19F]FML 17 und [19F]FEL 18 wurden synthetisiert und bei Novartis bereits auf ihre in vitro Eigenschaften untersucht. Nach erfolgreicher Radiomarkierung der beiden Derivate sollten erste in vitro und in vivo Untersuchungen mit den radiomarkierten Verbindungen durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesen beiden Derivaten wurde ein drittes radiofluoriertes Letrozolderivat, [18F]FPL 19, und der entsprechende Markierungsvorläufer synthetisiert.rnrnZur Direktmarkierung von [18F]FML 17 mit [18F]Fluorid wurden drei Markierungsvorläufer mit verschiedenen Abgangsgruppen (TosMV-FML 7, MesMV-FML 8 and BrMV-FML 20) in 68 %, 66 % und 30 % Ausbeute hergestellt. Die Radiomarkierung von TosMV-FML 7 lieferte [18F]FML 17 in max. 30 % Ausbeute. Die Markierungsausbeuten waren unstabil und nicht reproduzierbar. Versuche, die Markierungsausbeuten durch Variation von Reaktionsparametern wie Temperatur, Lösungsmittel und Basensystem zu optimieren und zu stabilisiern, blieben erfolglos. Die Radiomarkierungsversuche der beiden anderen Markierungsvorläufer, MesMV-FML 8 und BrMV-FML 20, ergaben ebenfalls nicht das gewünschte Produkt [18F]FML 17.rnrnUm radiofluoriertes [18F]FEL 18 zu erhalten, wurden zwei Strategien untersucht. Ein Ansatz ist eine 18F-Direktmarkierung geeigneter Markierungsvorläufer, die andere Strategie eine 18F Fluoralkylierung von Letrozol 5 mit prosthetischen Gruppen wie 2-[18F]Fluorethyltosylat ([18F]FETos) oder 1-Brom-2-[18F]fluorethan ([18F]BFE). Im letzten Schritt der Synthese der Direktmarkierungsvorläufer konnten die benötigten Markierungsvorläufer nicht isoliert werden. Stattdessen wurde die Bildung von Nebenprodukten beobachtet. Die Radiomarkierung von Letrozol 5 mit [18F]FETos oder [18F]BFE ergab kein [18F]FEL 18. Im Verlauf der Radiomarkierung wurde die Bildung eines nicht radioaktiven Nebenproduktes beobachtet. Die Verwendung von Iodid-Salzen zur in situ-Bildung von 1-[18F]Fluor-2-iodethan, eines noch reaktiveren Fluoralkylierungsagens, konnte das Ergebnis der Radiomarkierungsreaktionen nicht verbessern.rnrnDie Synthese des dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, verlief erfolgreich. Der benötigte Markierungsvorläufer zur Direktmarkierung mit 18F, TosMV-FPL 16, konnte in 59 % Ausbeute hergestellt werden. Das Einfügen einer dritten Methylengruppe zwischen dem Letrozolrest und dem radioaktiven Label führte zu stabilen, reproduzierbaren radiochemischen Ausbeuten zwischen 30 % und 45 %.rnrnDa die radiochemischen Ausbeuten der 18F-Direktmarkierung des TosMV-FML 7 zur Herstellung von [18F]FML 17 nicht stabilisiert werden konnten, wurden keine weitereführenden in vitro oder in vivo Untersuchungen vorgenommen. Die radiomarkierte Verbindung [18F]FEL 18 konnte über keine der beiden Markierungsstrategien synthetisiert werden. Daher konnten keine in vitro oder in vivo Experimente durchgeführt werden. Die erfolgreiche Radiomarkierung des neuen dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, macht nun weitere in vitro und in vivo Testungen der 19F Referenzverbindung und des 18F-Analogs erforderlich. Ähnliche Eigenschaften wie für die beiden bereits evaluierten Verbindungen, FML 17 and FEL 18, können erwartet werden.rnrnDiese Arbeit entstand im Rahmen einer Kooperation zwischen der Novartis International AG, Basel und der Johannes Gutenberg-Universität Mainz.rnrn

Abstract rnrnrnTwo 18F-labelled derivatives of the aromatase inhibitor Letrozole 5, [18F]FML 17 and [18F]FEL 18, and the necessary precursors for radiolabelling were to be synthesised. The reference compounds [19F]FML 17 and [19F]FEL 18 were synthesised and tested for their in vitro properties by Novartis. After successful radiolabelling of the two derivatives first in vitro and in vivo studies with the radiolabelled compounds were to be carried out. In addition to these two derivatives a third radiofluorinated Letrozole derivative, [18F]FPL 19, and the required precursors for radiolabelling were synthesised.rnrnFor direct 18F-labelling of [18F]FML 17, three precursors with different leaving groups (TosMV-FML 7, MesMV-FML 8 and BrMV-FML 20) were synthesised in yields of 68 %, 66 % and 30 % respectively. The radiolabelling reactions using TosMV-FML 7 gave [18F]FML 17 in max. 30 % yield. The radiochemical yields were unstable and irreproduceable. Efforts to optimise and stabilise the radiochemical yields by varying reaction parameters such as temperature, solvent and base systems, failed. The radiolabelling of the remaining two precursors MesMV-FML 8 and BrMV-FML 20 did not yield [18F]FML 17 as well.rnrnTwo strategies were followed to obtain radiofluorinated [18F]FEL 18. One approach is the direct 18F-labelling of suitable precursors, the other approach is the 18F-fluoroalkylation of Letrozole 5 with prosthetic groups like 2-[18F]fluoroethyltosylate ([18F]FETos) or 1-bromo-2-[18F]fluoroethane ([18F]BFE). The syntheses of the precursors for direct radiolabelling did not yield the desired precursors in the final step. Instead the formation of sideproducts was observed. The radiolabelling of Letrozole 5 with [18F]FETos or [18F]BFE did not give [18F]FEL 18. During the radiolabelling process the formation of a non-radioactive sideproduct was observed. The addition of iodide salts to promote the in situ formation of 1-[18F]fluoro-2-iodoethane, an even more effective 18F-fluoroalkylating agent, did not improve the outcome of the radiolabelling reaction.rnrnThe synthesis of of the third Letrozole derivative [18F]FPL 19 was successful. The necessary precursor for direct 18F-labelling, TosMV-FPL 16, was synthesized in 59 % yield. The addition of a third methylen group between the Letrozole moiety of the molecule and the radioactive label resulted in stable, reproduceable radiochemical yields in the range of 30 % to 45 %. rnrnAs the radiochemical yield of the direct 18F-fluorination of TosMV-FML 7 to obtain [18F]FML 17 could not be stabilised or made more dependable further in vitro or in vivo experiments were not pursued. The radioactive compound [18F]FEL 18 could not be obtained via both labelling strategies and therefore no in vitro or in vivo experiments could be conducted. The successful radiolabelling of the new third Letrozole derivative, [18F]FPL 19, now requires further in vitro and in vivo testing of the 19F-reference compound as well as the 18F-analog. Similar properties to those of the two already evaluated compounds, FML 17 and FEL 18, can be expected.rnrnThe work described in this thesis was part of a cooperation between Novartis International AG, Basel and the University of Mainz.rn