Carbamazepine can induce kidney water absorption by increasing aquaporin 2 expression

Background. Carbamazepine (Carba) is an anticonvulsant and psychotropic drug used widely for the treatment of intellectual disability and severe pains, but the incidence of hyponatremia is a common related occurrence. This hyponatremia is frequently attributed to a SIADH induced by this drug. It is also known that Carba is used to decrease the urinary volume in Diabetes Insipidus (DI) because it has an antidiuretic effect. Lithium (Li) is one of the most important drugs used to treat bipolar mood disorders. However Li has the undesirable capacity to induce DI. Nowadays, the association of these drugs is used in the treatment of patients with psychiatric and neurological problems. Methods. In vivo and in vitro (microperfusion) experiments were developed to investigate the effect of Carba in the rat Inner Medullary Collecting Duct (IMCD). Results. The results revealed that Carba was able to stimulate the V2 vasopressin receptor-Protein G complex increasing the water permeability (Pf) and water absorption. In vivo studies showed that in rats with lithium-induced DI, Carba decreased the urinary volume and increased the urinary osmolality. AQP2 expression was increased both in normal IMCD incubated with Carba and in IMCD from lithium-induced DI after Carba addition to the diet, when compared with the control. Conclusion. These results showed that the hyponatremia observed in patients using this anticonvulsant drug, at least in part, is due to the Carba capacity to increase IMCD`s Pf and that the Lithium-Carbamazepine association is beneficial to the patient.

A description of adaptive and maladaptive behaviour in children and adolescents with Cri-du-chat syndrome

Background Psychological tests can be useful to record adaptive and maladaptive behaviours of children with intellectual disability. The objective of this study was to describe the adaptive and maladaptive behaviour of children and adolescents with Cri-du-chat syndrome. Methods The sample consisted of 10 children and adolescents with Cri-du-chat syndrome (mean chronological age = 11.3 years, mean mental age = 18 months). The developmental quotient was calculated through the Psychoeducational Profile - Revised. An observational protocol was used to record adaptive and maladaptive behaviours. Results The number of maladaptive behaviours observed was different among participants. However, all of them had high rates of adaptive behaviours, such as rule-following. Conclusions These results, though preliminary, justify that we continue to think about the need for psychoeducational interventions aimed at stimulating the repertoire of adaptive behaviours, in people with Cri-du-chat syndrome.

Closure of the Challinor Centre II: An extended report on 95 individuals after 12 months of community living

As part of an institutional closure programme, 95 individuals with an intellectual disability were relocated to community-based group homes. Each individual was assessed 6 months prior to the relocation and then again after 1, 6, and 12 months of community living. Assessments involved ratings of adaptive and maladaptive behaviour, choice-making, and life circumstances. The group means comparing institution to community ratings showed improvements in adaptive functioning but no significant change in maladaptive behaviour. There were also improvements in life circumstances and increased opportunities for choice-making following relocation to the community. These outcomes suggest that relocation to the community was associated with a more active and normalised lifestyle than experienced in the institutional setting.

Deletion of 8p: a report of a child with normal intelligence

The case is presented of a female infant with a distal deletion of 8p (8p23.1 --> pter) whose development was monitored over a 5-year period from 12 months of age. Although previous literature has suggested that 8p deletion is associated with mild to moderate intellectual disability, the child reported here has normal intelligence. Despite initial delays in gross motor and language skills, cognitive development (assessed with the Bayley Scales of Infant Development) and intellectual ability (measured on the Stanford-Binet Intelligence Scale) were within average range. It is argued that the small number of previous case reports may have created a misleading impression of intellectual development in individuals with distal deletions of 8p.

Currículo e atendimento educacional especializado na educação infantil : possibilidades e desafios à inclusão escolar

Esta pesquisa teve como objetivo geral compreender a proposta/ prática curricular do Atendimento Educacional Especializado (AEE) na Sala de Recursos Multifuncionais (SRM) enquanto função complementar na educação da criança pequena com deficiência e Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD). Partimos das constatações de que, nas duas últimas décadas, documentos oficiais, assim como pesquisas na área, apontam a necessidade de um trabalho pedagógico inclusivo, que atenda às demandas e características dos diferentes sujeitos matriculados. Questionamos se a proposta e prática curricular complementar do AEE, por meio da SRM, têm contribuído para a inclusão da criança pequena, público alvo da educação especial, nas práticas pedagógicas da sala de aula comum? Teoricamente buscamos as contribuições da Abordagem Histórico-Cultural para compreender o desenvolvimento e aprendizagem da criança com deficiência, assim como procuramos a interlocução com os teóricos do currículo, entre os quais Sacristán. Como metodologia, utilizamos a pesquisa-ação colaborativo-crítico. O lócus da pesquisa foi um Centro de Educação Infantil, situado em Vitória/ES, com uma sala de recurso multifuncional, modelo proposto pelo Ministério da Educação (MEC). Os sujeitos participantes foram crianças de 3 a 7 anos matriculadas no Centro Municipal de Educação Infantil (CMEI) e encaminhadas para o AEE, na SRM (seis crianças surdas, sete crianças com manifestações de TGD e uma criança com Síndrome de Down); dois professores de educação especial da SRM (uma professora da área da área de Deficiência Intelectual (DI), uma professora bilíngue e um instrutor surdo); professores regentes do turno da manhã CMEI e dois pedagogos. Como perspectiva teórico-metodológica, optamos pela rede significações (Rossetti-Ferreira, 2004) que tem seus pressupostos fundamentados na teoria histórico-cultural, que compreende os processos de desenvolvimento humano como atos de significação constituídos por múltiplas interações estabelecidas social e culturalmente pelos sujeitos durante toda a vida. A organização e análise dos dados ocorreram por meio dos movimentos, cenários e atores; as práticas curriculares inclusivas na/da escola: a SRM e a sala de aula comum em seus encontros e desencontros; a preocupação com o desenvolvimento psicomotor da criança; o brincar versus a aquisição da leitura e escrita; o diálogo entre o currículo da SRM e a sala de aula comum e os encontros colaborativos com os professores de educação especial, com as pedagogas e com as professoras regentes do CMEI. Algumas considerações importantes se destacam, entre as quais: a falta de formação e desconhecimento por parte dos professores de educação especial sobre a proposta curricular da educação infantil e práticas pedagógicas descontextualizadas e fragmentadas desenvolvidas na SRM, que dificultam a ação complementar ao trabalho da classe comum. Para as professoras das salas de atividades o AEE é viável na escola de educação infantil, mas não somente na SRM, concordam que deve haver o atendimento educacional especializado no turno em que a criança esteja matriculada; que ele pode ajudar na inclusão da criança público alvo da educação especial, por meio de práticas sociais e culturais lúdicas, linguísticas e intelectuais. Concluímos que as professoras desejam um AEE dinâmico, interlocutor, que se movimente na escola como um todo.

A elaboração do Portefólio de Transição [identificação de interesses e aspetos positivos da funcionalidade por uma jovem com incapacidade intelectual]

O presente estudo teve como objetivo analisar em que medida o envolvimento de uma jovem de 19 anos, com incapacidade intelectual, na elaboração de um portefólio de transição para a vida ativa, se revela um processo promotor do autoconhecimento e exploração pessoal, através de uma identificação mais abrangente das suas experiências, interesses e competências funcionais. O efeito valorativo da elaboração do portefólio - processo desenvolvido ao longo de 27 sessões - no reconhecimento de experiências e interações positivas de funcionalidade que sejam tomadas, pela própria jovem, como um ponto de partida para novas oportunidades no domínio de uma vida adulta autónoma, foi avaliado através da condução de uma entrevista – nos momentos pré e pós elaboração do portefólio – e do registo contínuo da participação da jovem ao longo das sessões. O guião da entrevista procurou incorporar tópicos que permitissem obter, através da perspetiva da jovem, um retrato da sua funcionalidade e do seu perfil pessoal. Socorremo-nos de técnicas de análise de conteúdo para examinar mudanças no conteúdo do discurso da jovem, procurando, com base nessa análise, quantificar e analisar a diversidade de experiências, interesses, funcionalidades e suportes reconhecidas pela própria antes e após elaboração do portefólio. Os resultados deste estudo indicam que a elaboração do portefólio promoveu a construção de um maior autoconhecimento, pela jovem, das suas competências, interesses e aspirações - havendo no momento pós-elaboração do portefólio uma maior referência a aspetos positivos da sua funcionalidade, nestas dimensões de análise. Assim, este estudo parece sugerir que o processo de elaboração do portefólio poder-se-á afigurar como uma metodologia facilitadora na condução de uma transição consonante com os princípios avançados na abordagem de planeamento centrado na pessoa.

Avaliação e promoção da leitura na formação de adultos com incapacidade intelectual

A promoção de competências de leitura é um tema central, tanto na educação regular, como na educação especial em crianças em idade pré-escolar e escolar. Todavia, as competências de leitura de indivíduos adultos com incapacidade intelectual são um domínio muito pouco estudado. São também escassos os estudos direcionados à avaliação dessas competências. Esta investigação propõe uma tradução/ adaptação do APAR (Assessment of Phonological Awareness and Reading), um protocolo de avaliação da consciência fonológica (CF) e da leitura especificamente concebido para a população em estudo. Procura-se também analisar os processos cognitivos envolvidos na leitura nos quais a intervenção produzirá resultados mais significativos e confirmar uma relação positiva entre a avaliação prévia de competências escolares em contexto formativo profissional e o efetivo desenvolvimento de competências de leitura. Foram avaliadas em dois momentos (pré e pós-teste) a CF e competências de leitura de 12 adultos com incapacidade intelectual ligeira, sendo estes sujeitos a um programa de intervenção, visando áreas menos desenvolvidas das suas competências que possibilitassem desempenhos de leitura mais fortes. Ao nível da análise quantitativa, foram comparados os resultados obtidos nos dois momentos de administração. No tratamento estatístico recorreu-se a análises de correlação de Spearman para determinar a presença de indicadores de desempenho ao nível da CF e ao cálculo de coeficientes de correlação de Pearson e Spearman para controlar variáveis externas como idade, sexo e habilitações literárias. Os resultados obtidos revelam desempenhos fracos ao nível da leitura/ compreensão textual e, em particular, da CF em pré-teste e ganhos significativos globais após implementação de uma intervenção baseada em medidas de avaliação prévia de competências de leitura/compreensão e CF

Qualidade de vida familiar e sua relação com o suporte social: perceções dos cuidadores de crianças com incapacidade

A criança com incapacidade é parte integrante da sua família, devendo as suas necessidades ser contempladas conjuntamente com as dos restantes elementos familiares (Dunst, Trivette & Deal, 1994). A abordagem da Qualidade de Vida Familiar (QVF) é a expressão da mudança de paradigma na prestação de serviços a pessoas com incapacidade, de um foco de suporte na criança para um foco familiar (Turnbull et al. 2007 citados por Samuel, Rillotta & Brown, 2012), tendo como objetivo assegurar suportes adequados às necessidades das famílias, permitindo-lhes tomar decisões ajustadas a si e às suas crianças com incapacidade e garantindo o empowerment familiar (Brown & Brown, 2004a). O presente estudo teve como objetivo avaliar a satisfação dos cuidadores de crianças com incapacidade intelectual com a QVF e determinar a adequabilidade dos recursos à disposição das famílias, de modo a analisar a associação entre estas variáveis. As famílias reportaram níveis de satisfação elevados com a QVF e boa adequação dos recursos, existindo relação entre os mesmos e a QVF. Verificaram-se correlações significativas entre as habilitações académicas e zona de residência e a QVF, com cuidadores com habilitações académicas superiores e a residirem em zonas rurais a percecionarem maior satisfação a esse nível. Os cuidadores com rendimentos superiores identificaram maior adequação dos recursos, existindo correlação positiva entre o rendimento e os recursos da família. Dadas as escassas investigações nacionais relacionadas com a QVF de famílias de crianças com incapacidade, serão necessários estudos futuros que incidam sobre a temática, com amostras de maior dimensão e diversidade.

A opinião de crianças em idade pré-escolar sobre os seus pares com deficiência

Este estudo teve como objetivo avaliar o conhecimento, as perceções e a intenção comportamental - as atitudes - das crianças em idade pré-escolar com desenvolvimento típico relativamente aos seus pares com incapacidade ou deficiência. As atitudes das crianças foram avaliadas a partir da observação de fotografias de crianças de três grupos distintos: (1) com incapacidade intelectual, (2) com incapacidade motora e (3) sem incapacidades. Participaram nesta investigação 34 crianças a frequentar o ensino pré-escolar, com mais de 4 anos de idade e com desenvolvimento típico. Os participantes foram selecionados de 4 salas com crianças com Necessidades Adicionais de Suporte (NAS) e 4 sem crianças com NAS. A recolha dos dados foi efetuada através de quatro instrumentos: "Understanding Disability Scale", "Perceived Attributes Scale", "Perceived Capacibilities Scale", "Behavioral Intentions Scale". Os resultados obtidos indicaram a existência de muitas dúvidas sobre o que é a deficiência física e incapacidade intelectual. Relativamente à perceção de atributos e capacidades, verificou-se que existem opiniões mais positivas em relação aos pares com desenvolvimento típico comparativamente aos pares com incapacidades. Ao nível da intenção comportamental, os resultados mostraram que não existem diferenças entre os três grupos, isto é, o facto de os pares terem um desenvolvimento típico ou terem incapacidade intelectual ou deficiência física, não determina a predisposição das crianças para interagirem perante os mesmos. Contrariamente à nossa expectativa, o ambiente educativo (inclusivo vs. nãoinclusivo, isto é, ter ou não na mesma turma colegas com incapacidades ou deficiência) não tem um impacto significativo nas atitudes das crianças

Variant Rett Syndrome in a Girl with a Pericentric X-Chromosome Inversion Leading to Epigenetic Changes and Overexpression of the MECP2 Gene

Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in the MECP2 gene. We investigated the genetic basis of disease in a female patient with a Rett-like clinical. Karyotype analysis revealed a pericentric inversion in the X chromosome -46,X,inv(X)(p22.1q28), with breakpoints in the cytobands where the MECP2 and CDKL5 genes are located. FISH analysis revealed that the MECP2 gene is not dislocated by the inversion. However, and in spite of a balanced pattern of X inactivation, this patient displayed hypomethylation and an overexpression of the MECP2 gene at the mRNA level in the lymphocytes (mean fold change: 2.55±0.38) in comparison to a group of control individuals; the expression of the CDKL5 gene was similar to that of controls (mean fold change: 0.98±0.10). No gains or losses were detected in the breakpoint regions encompassing known or suspected transcription regulatory elements. We propose that the de-regulation of MECP2 expression in this patient may be due to alterations in long-range genomic interactions caused by the inversion and hypothesize that this type of epigenetic de-regulation of the MECP2 may be present in other RTT-like patients.

Analysis of Highly Conserved Regions of the 3'UTR of MECP2 Gene in Patients with Clinical Diagnosis of Rett Syndrome and Other Disorders Associated with Mental Retardation

In this work we explored the role of the 3'UTR of the MECP2 gene in patients with clinical diagnosis of RTT and mental retardation; focusing on regions of the 3'UTR with almost 100% conservation at the nucleotide level among mouse and human. By mutation scanning (DOVAM-S technique) the MECP2 3'UTR of a total of 66 affected females were studied. Five3'UTR variants in the MECP2 were found (c.1461+9G>A, c.1461+98insA, c.2595G>A, c.9961C>G and c.9964delC) in our group of patients. None of the variants found is located in putative protein-binding sites nor predicted to have a pathogenic role. Our data suggest that mutations in this region do not account for a large proportion of the RTT cases without a genetic explanation.

Non-Progressive Leukoencephalopathy with Bilateral Temporal Cysts

We report two cases of a peculiar leukoencephalopathy with temporal cysts. Both patients have a non-progressive neurological disorder with mental retardation, microcephaly and sensorineural deafness although clinical differences between them may reflect a different aetiology. The metabolic disorders with white matter involvement and the recently described leukoencephalopathies (Van Der Knaap disease, 'vanishing white matter disease') were excluded based on clinical, biologic and imaging findings. Cytomegalovirus infection is a likely possibility in the first case although the magnetic resonance imaging picture is only partially similar to previously reported cases. Our patients are strikingly similar to the patients reported by Deonna et al. and Olivier et al. We discuss the clinical and imaging findings in our patients and the differential diagnosis considering the known disorders of the white matter in childhood.

Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde : uma dimensão do neurodesenvolvimento

RESUMO: Objetivo Principal • Determinar a consistência da utilização dos instrumentos de avaliação da capacidade intelectual – escalas de Griffiths e WISC III – no enquadramento dos domínios e dos qualificadores da CIF-CJ, restrita às funções mentais do corpo. Objetivo secundário: • Estudar a efetividade e concordância inter-observador da aplicação da CIF, com base na leitura dos dados obtidos em avaliação efetuada com os instrumentos referidos, por duas observadoras independentes, em contexto de articulação saúde, respetivamente educação e segurança social Métodos • Estudo observacional, descritivo, transversal e prospetivo. • Foi estudada uma amostra de conveniência 355 crianças, num período de três anos (Maio de 2010 a 30 de Abril de 2013), com patologia da área da pediatria do neurodesenvolvimento (total de 4000 consultas) no Centro de Desenvolvimento (CD) do Hospital de Dona Estefânia (HDE), Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE (CHLC, EPE). • Critérios de inclusão: crianças de ambos os sexos, observadas no CD do HDE, CHLC (primeiras consultas e consultas de reavaliação) com idade ≥12 meses e ≤17 anos e incapacidade intelectual definida de acordo com os critérios da DSM-IV-TR, DSM 5 e CID-10. • Critérios de exclusão: crianças com autismo, perturbações específicas da linguagem, hiperatividade, défice de atenção e concentração, défices sensoriais congénitos (baixa visão e ou audição), ou com outros diagnósticos de perturbações de neurodesenvolvimento. • O estudo teve duas fases: na primeira, a investigadora principal colheu ou atualizou a história clínica, observou clinicamente as crianças solicitando os exames complementares considerados necessários e foi efetuada avaliação psicológica com os instrumentos adiante descritos, pela mesma psicóloga clínica, devidamente credenciada, e com larga experiência nas escalas referidas. Com base nos dados colhidos, quer por observação direta, quer através dos resultados das escalas Griffiths e WISC – III, a investigadora aplicou a CIF-CJ, circunscrita aos domínios e funções (variáveis): 1. FUNÇÕESMENTAIS GLOBAIS (b110- Funções da consciência, b114- Funções da orientação no espaço e no tempo, b117 – Funções intelectuais, b122- Funções psicossociais globais, b125- Funções intrapessoais, b126- Funções do temperamento e da personalidade); 2.FUNÇÕES MENTAIS ESPECÌFICAS (b140- funções da atenção, b147- Funções psicomotoras, b152- Funções emocionais, b156- Funções da perceção, b163- Funções cognitivas básicas, b164- Funções cognitivas de nível superior, b167- Funções mentais da linguagem 3. FUNÇÕES DA VOZ E DA FALA (b320- Funções da articulação, b330- Funções da fluência e do ritmo da fala). Numa segunda fase, foi solicitada a colaboração de duas co-investigadoras, com formação específica nas escalas utilizadas e na CIF-CJ, a aplicação da CIF nos mesmos domínios e funções. Estas observadoras não efetuaram observações diretas das crianças envolvidas. • Para efetuar a análise estatística e analisar a relação entre os qualificadores (0 a 4) das variáveis da CIF em estudo (b117, b122, b147, b163, b164, b167, b320 e b330) e os instrumentos psicométricos (escalas de Griffiths e WISC III), que constitui a primeira parte do estudo, recorreu-se à técnica estatística não paramétrica do coeficiente de correlação de Spearman, que quantifica a intensidade e sinal da eventual correlação existente entre as variáveis em estudo. • Para determinar as correlações referentes à segunda parte do estudo, foram utilizados os programas SPSS®, (IBM SPSS Statistics) e Statistica® (StatSoft, Inc., 2011). STATISTICA (data analysis software system, version 10. www.statsoft.com.), tendo-se dado preferência aos gráficos deste último. Resultados 1. Observou-se um predomínio do sexo masculino (relação de 1:1,9); relativamente à idade no momento de avaliação, 242 crianças (68,1%) tinham entre zero e seis anos e, dentro destas, a maioria (189) situava-se entre os três e os seis anos. 2. De acordo com a DSM-IV e DSM-5, 261 (73,4%) crianças apresentavam incapacidade intelectual ligeira. 3. A avaliação da competência intelectual pelas escalas de Ruth Griffiths e WISC III (QI), revelaram correlação negativa predominantemente forte e muito forte (índice de Spearman) com os qualificadores das funções do corpo estudadas (funções mentais, mentais específicas e da voz). Os resultados obtidos pela co-investigadora A foram sobreponíveis aos da investigadora principal. Os resultados obtidos pela co-investigadora B revelaram correlação negativa moderada e forte, correlação inferior à da investigadora principal; Conclusões Os resultados permitem inferir que as escalas de Ruth Griffiths e WISC-III são instrumentos adequados para caracterizar a incapacidade intelectual na CIF-CJ; a concordância inter-observador, moderada, nos qualificadores atribuídos nas funções em análise pela investigadora e co-investigadoras, permite concluir que as escalas de Ruth Griffiths e WISC IIIl são bons instrumentos para caracterizar os qualificadores nos domínios e funções estudados, por diferentes grupos de profissionais ligados à infância. Subsistem dificuldades na diferenciação entre qualificadores, designadamente entre os qualificadores 1 e 2, o que tem necessariamente implicações na elegibilidade das crianças para os apoios preconizados pelo DL 3/2008. ------------------------ ABSTRACT: Main objective • To determine the consistency of the use of assessment tools for intellectual ability - Griffiths and WISC III scales - in the context of domains and qualifiers for the ICF-CY, restricted to the mental functions of the body. Secondary objective • Studying the effectiveness and inter-observer concordance concerning the application of the ICF, based on the data recovered from the assessment made with the mentioned instruments, carried out by two independent observers including their perspective on health, education and social security. Methods • Observational, descriptive, cross-sectional and prospective study. • A convenience sample of 355 children was studied over a period of three years (May 2010 to April 2013), with a pathology in the area of pediatric neurodevelopment – intellectual disability (total of 4000 consultations, including first consultations and revaluations) were observed in the Development Centre (CD) in Hospital de Dona Estefânia (HDE), Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE (CHLC). • Inclusion criteria: children of both sexes aged ≥12 months and years ≤17 and intellectual disability defined according to the criteria in the DSM-IV-TR, DSM 5 and ICD-10. • Exclusion criteria: children with autism; specific language impairment, hyperactivity; attention deficit disorder; severe birth sensory deficits (eg, impaired vision and hearing); amongst other diagnoses for neurodevelopmental disorders. • The study was conducted in two phases: in the first phase the principal investigator collected or updated medical history, clinically observed children requesting additional investigations if she deemed necessary. Psychological evaluation was performed by a single, duly licensed clinical psychologist with extensive experience in the referred scales using the instruments described below. Based on data collected, either by direct observation or through the results of Griffiths scales and WISC - III, the researcher applied the ICF-CY confined to the following fields and functions (variables): 1. GLOBAL MENTAL FUNCTIONS (b110- functions of consciousness, b114- Functions referring to space and time orientation , b117 - intellectual functions, b122- global psychosocial functions, b125- intrapersonal functions, b126- functions related to temperament and personality); 2. SPECIFIC MENTAL FUNCTIONS ( b140- attention functions, b147-psychomotor functions, b152- Emotional functions, b156- perception functions, b163- basic cognitive functions and cognitive functions b164- top level b167- language related mental functions. ) 3. VOICE AND SPEECH FUNCTIONS (b320-articulation functions, b330- fluency and rhythm of speech functions). • In the second phase, two co-investigators, with specific training on the scales used and the ICF-CY have applied the ICF in the domains and functions mentioned above, based on the scales results. These co-investigators did not make any direct observation of the studied children. • To perform the statistical analysis and analyze the relationship between the qualifiers (0-4) of the variables in the ICF study (b117, b122, b147, B163, B164, b167, b320 and B330) and psychometric instruments (Griffiths scale and WISC III), which is the first part of the study, the statistical technique of non-parametric Spearman correlation coefficient was used, which quantifies the strength and sign of the possible correlation between the variables under study. • For submission of correlations related to the second part of the study, SPSS (IBM SPSS) and Statistica (StatSoft, Inc., 2011) programs were used. STATISTICA (data analysis software system, version 10 www.statsoft.com.). Preference was given to graphs computed in Statistica. Results • Male predominated (ratio of 1: 1.9). 242 children (68.1% of the sample) were aged between zero and six years and, among these, the majority (189) was aged largest number between three and six years. • According to the DSM-IV and DSM-5, 261 (73.4%) children had mild intellectual disability. The correlation between the assessment of intellectual competence by Ruth Griffiths scales and WISC III (QI), was predominantly negative strong and very strong correlation with the qualifiers of body functions studied (specific mental functions, mental and voice functions using Spearman index). The levels of correlation obtained by the co-investigatores were in agreeance with the results from the principal investigator. The results obtained by co-investigator B showed moderate to strong negative correlation, levels that were lower to the those registered by the principal investigator; Conclusions These results indicate that Ruth Griffiths and WISC-III scales are adequate tools to characterize intellectual disability in the ICF-CY; moderate inter-observer agreement in the qualifiers assigned the functions under analysis by the researcher and co-researchers, shows that the scales are also good tools to measure CIF qualifyers by diferent technicians with different professional orientations, related to children. However, there are still difficulties in differentiating qualifiers, namely between qualifiers 1/2 and 3/4, which necessarily has implications for the eligibility of children for the state support advocated by the Portuguese Decret Law 3/2008.

Primary cilia and the regulation of hedgehog signaling: link to cardiac development

RESUMO: As células eucarióticas evoluíram um sistema de sinalização complexo que lhes permite responder aos sinais extracelulares e intracelulares. Desta forma, as vias de sinalização são essenciais para a sobrevivência da célula e do organismo, uma vez que regulam processos fundamentais, tais como o desenvolvimento, o crescimento, a imunidade, e a homeostase dos tecidos. A via de transdução de sinal Hedgehog (Hh) envolve o receptor Patched1 (Ptch1), que tem um efeito inibidor sobre a proteína Smoothened (Smo) na ausência dos seus ligandos, as proteínas Sonic hedgehog (Shh). Estas proteínas são reguladores fundamentais do desenvolvimento embrionário, como ilustrado pelas malformações drásticas observadas em embriões humanos e de murganho com perturbações da transdução de sinal da via Hh e que incluem polidactilia, defeitos craniofaciais e malformações ósseas. Igualmente importantes são as consequências da ativação inapropriada da via de sinalização Hh na formação de tumores. Curiosamente, os componentes desta via localizam-se nos cílios primários. Além disso, demonstrou-se que esta localização é crucial para a sinalização através da via Hh. Na presença dos ligandos, Ptch1 é internalizado e destinado a degradação ou sequestrado num compartimento da célula de onde não pode desempenhar o seu papel inibitório. A proteína Arl13b é uma pequena GTPase pertencente à família Arf/Arl da superfamília Ras de pequenas GTPases e foi implicada no síndrome de Joubert, uma ciliopatia caracterizada por ataxia congénita cerebelar, hipotonia, atrso mental e cardiopatia congénita. Murganhos deficientes para Arl13b, chamado hennin (hnn) morrem morrem prematuramente ao dia 13,5 de gestação (E13,5) e exibem anomalias morfológicas nos cílios que levam à interrupção da sinalização Hh. Além disso, a Arl13b está diretamente envolvida na regulação da via Hh, controlando a localização de vários componentes desta via nos cílios primários. Neste trabalho, mostramos que a Arl13b se localiza em circular dorsal ruffles (CDRs), que são estruturas de actina envolvidas em macropinocitose e internalização de recetores, e que regula a sua formação. Além disso, aprofundámos o conhecimento do processo de ativação da via de sinalização Hh, mostrando que as CDRs sequestram seletivamente e internalizam o recetor Ptch1. As CDRs formam-se minutos após ativação da via por ligandos Shh ou pelo agonista de Smo SAG e continuam a ser formadas a partir daí, sugerindo uma indução contínua da reorganização do citoesqueleto de actina quando a via está ativada. Observámos ainda que a inibição da formação de CDRs através do silenciamento de WAVE1, uma proteína necessária para a formação destas estruturas, resulta na diminuição da ativação da via de sinalização Hh. Além disso, o bloqueio da macropinocitose, que se segue ao fecho das CDRs, através do silenciamento de uma proteína necessária para a cisão de macropinossomas, nomeadamente a proteína BARS, tem um efeito semelhante. Estes resultados sugerem que as CDRs e a macropinocitose são necessárias para a ativação da via de sinalização Hh e indicam que esta via de internalização controla os níveis de sinal Hh. Durante o desenvolvimento, as células proliferativas dependem do cílio primário para a transdução de várias vias de sinalização. A via Hh induz a diferenciação do músculo cardíaco. Por conseguinte, os murganhos deficientes na via de sinalização Hh exibem uma variedade de defeitos de lateralidade, incluindo alteração do looping do coração, como pode ser visto em murganhos deficientes para Arl13b. Por conseguinte, investigámos o papel da Arl13b no desenvolvimento do coração. Mostramos que a Arl13b é altamente expressa no coração de embriões de murganho e de murganhos adultos ao nível do mRNA e da proteína. Além disso, o perfil de distribuição da Arl13b no coração segue o dos cílios primários, que são essenciais para o desenvolvimento cardíaco. Corações de murganhos hnn no estadio E12,5 mostram um canal átrio-ventricular aberto, espessamento da camada compacta ventricular e aumento do índice mitótico no ventrículo esquerdo. Além disso, um atraso de 1 a 2 dias no desenvolvimento é observado em corações de murganhos hnn, quando comparados com controlos selvagens no estadio E13,5. Assim, estes resultados sugerem que a Arl13b é necessária para o desenvolvimento embrionário do coração e que defeitos cardíacos podem contribuir para a letalidade embrionária de murganhos hnn. Em suma, foi estabelecido um novo mecanismo para a regulação dos níveis de superfície do recetor Ptch1, que envolve a remodelação do citoesqueleto de actina e a formação de CDRs após a ativação da via de sinalização Hh. Este mecanismo permite um feedback negativo que evita a repressão excessiva da via através da remoção de Ptch1 da superfície da célula. Além disso, determinou-se que uma mutação de perda de função na Arl13b causa defeitos cardíacos durante o desenvolvimento, possivelmente relacionados com a associação dos defeitos em cílios primários e na sinalização Hh, existentes em murganhos deficientes para Arl13b. A via de sinalização Hh tem tido um papel central entre as vias de sinalização, uma vez que a sua regulação é crucial para o funcionamento apropriada da célula. Assim, a descoberta de um novo mecanismo de tráfego através de macropinocitose e CDRs que controla a ativação e repressão da via de sinalização Hh traz novas perspetivas de como esta via pode ser regulada e pode ainda conduzir à identificação de novos alvos e estratégias terapêuticas. --------------------ABSTRACT: Eukaryotic cells have evolved a complex signaling system that allows them to respond to extracellular and intracellular cues. Signaling pathways are essential for cell and organism survival, since they regulate fundamental processes such as development, growth, immunity, and tissue homeostasis. The Hedgehog (Hh) pathway of signal transduction involves the receptor Patched1 (Ptch1), which has an inhibitory effect on Smoothened (Smo) in the absence of its ligands, the Sonic hedgehog (Shh) proteins. These proteins are fundamental regulators of embryonic development, as illustrated by the dramatic malformations seen in human and mouse embryos with perturbed Hh signal transduction that include polydactyly, craniofacial defects and skeletal malformations. Equally important are the consequences of inappropriate activation of the Hh signaling response in tumor formation. Interestingly, the components of this pathway localize to primary cilia. Moreover, it has been shown that this localization is crucial for Hh signaling. However, in the presence of the ligands, Ptch1 is internalized and destined for degradation or sequestered in a cell compartment where it no longer can play its inhibitory role. ADP-ribosylation factor-like (Arl) 13b, a small GTPase belonging to Arf/Arl family of the Ras superfamily of small GTPases has been implicated in Joubert syndrome, a ciliopathy characterized by congenital cerebellar ataxia, hypotonia, intellectual disability and congenital heart disease. Arl13b-deficient mice, called hennin (hnn) die at embryonic day 13.5 (E13.5) and display morphological abnormalities in primary cilia that lead to the disruption of Hh signaling. Furthermore, Arl13b is directly involved in the regulation of Hh signaling by controlling the localization of several components of this pathway to primary cilia. Here, we show that Arl13b localizes to and regulates the formation of circular dorsal rufles (CDRs), which are actin-basedstructures known to be involved in macropinocytosis and receptor internalization. Additionally, we extended the knowledge of the Hh signaling activation process by showing that CDRs selectively sequester and internalize Ptch1 receptors. CDRs are formed minutes after Hh activation by Shh ligands or the Smo agonist SAG and keep being formed thereafter, suggesting a continuous induction of actin reorganization when the pathway is switched on. Importantly, we observed that disruption of CDRs by silencing WAVE1, a protein required for CDR formation, results in down-regulation of Hh signaling activation. Moreover, the blockade of macropinocytosis, which follows CDR closure, through silencing of a protein necessary for the fission of macropinosomes, namely BARS has a similar effect. These results suggest that CDRs and macropinocytosis are necessary for activation of Hh signaling and indicate that this pathway of internalization controls Hh signal levels. During development, proliferating cells rely on the primary cilium for the transduction of several signaling pathways. Hh induces the differentiation of cardiac muscle. Accordingly, Hh-deficient mice display a variety of laterality defects, including alteration of heart looping, as seen in Arl13b-deficient mice. Therefore, we investigated the role of Arl13b in heart development. We show that Arl13b is highly expressed in the heart of both embryonic and adult mice at mRNA and protein levels. Also, Arl13b localization profile mimics that of primary cilia, which have been shown to be essential to early heart development. E12.5 hnn hearts show an open atrioventricular channel, increased thickening of the ventricular compact layer and increased mitotic index in the left ventricle. Moreover, a delay of 1 to 2 days in development is observed in hnn hearts, when compared to wild-type controls at E13.5. Hence, these results suggest that Arl13b is necessary for embryonic heart development and that cardiac defects might contribute to the embryonic lethality of hnn mice. Altogether, we established a novel mechanism for the regulation of Ptch1 surface levels, involving cytoskeleton remodeling and CDR formation upon Hh signaling activation. This mechanism allows a negative feedback loop that prevents excessive repression of the pathway by removing Ptch1 from the cell surface. Additionally, we determined that the Arl13b loss-offunction mutation causes cardiac defects during development, possibly related to the associated ciliary and Hh signaling defects found in Arl13b-deficient mice. Hh signaling has taken a center stage among the signaling pathways since its regulation is crucial for the appropriate output and function of the cell. Hence, the finding of a novel trafficking mechanism through CDRs and macropinocytosis that controls Hh signaling activation and repression brings new insights to how this pathway can be regulated and can lead to the discovery of novel therapeutic targets and strategies.