"'Nothing but a printer's devil ever drives me into finishing': the Genesis of Thomas Moore's Irish Melodies'

This chapter outlines the working methods of the prolific writer and lyricist Thomas Moore—which were characterized by the unfortunate combination of a perfectionist streak, a tendency to release material to the publishers while still in the creative mode, and a tendency to re-visit previously-published material. The Gibson-Massie Moore collection at Queen's University Belfast teaches us a great deal about Moore’s creative processes, and also records the nineteenth-century publishing industry’s response to one of its most prolific and popular creative artists. This chapter is illustrated by an online Exhibition, the 'Thomas Moore Project', Digital Collections, Special Collections, McClay library (see URL below).

p63 drives invasion in keratinocytes expressing HPV16 E6/E7 genes through regulation of Src-FAK signalling

Using microarray information from oro-pharyngeal data sets and results from primary human foreskin keratinocytes (HFK) expressing Human Papilloma Virus (HPV)-16 E6/E7 proteins, we show that p63 expression regulates signalling molecules which initiate cell migration such as Src and focal adhesion kinase (FAK) and induce invasion in 3D-organotypic rafts; a phenotype that can be reversed by depletion of p63. Knockdown of Src or FAK in the invasive cells restored focal adhesion protein paxillin at cell periphery and impaired the cell migration. In addition, specific inhibition of FAK (PF573228) or Src (dasatinib) activities mitigated invasion and attenuated the expression/activity of matrix metalloproteinase 14 (MMP14), a pivotal MMP in the MMP activation cascade. Expression of constitutively active Src in non-invasive HFK expressing E6/E7 proteins upregulated the activity of c-Jun and MMP14, and induced invasion in rafts. Depletion of Src, FAK or AKT in the invasive cells normalised the expression/activity of c-Jun and MMP14, thus implicating the Src-FAK/AKT/AP-1 signalling in MMP14-mediated extra-cellular matrix remodelling. Up-regulation of Src, AP-1, MMP14 and p63 expression was confirmed in oro-pharyngeal cancer. Since p63 transcriptionally regulated expression of many of the genes in this signalling pathway, it suggests that it has a central role in cancer progression.

Coastal upwelling drives intertidal assemblage structure and trophic ecology

ecosystems. Coastal oceanic upwelling, for example, has been associated with elevatedbiomass and abundance patterns of certain functional groups, e.g., corticated macroalgae.In the upwelling system of Northern Chile, we examined measures of intertidal macrobenthiccomposition, structure and trophic ecology across eighteen shores varying in theirproximity to two coastal upwelling centres, in a hierarchical sampling design (spatial scalesof >1 and >10 km). The influence of coastal upwelling on intertidal communities was confirmedby the stable isotope values (δ13C and δ15N) of consumers, including a dominantsuspension feeder, grazers, and their putative resources of POM, epilithic biofilm, andmacroalgae. We highlight the utility of muscle δ15N from the suspension feeding mussel,Perumytilus purpuratus, as a proxy for upwelling, supported by satellite data and previousstudies. Where possible, we used corrections for broader-scale trends, spatial autocorrelation,ontogenetic dietary shifts and spatial baseline isotopic variation prior to analysis. Ourresults showed macroalgal assemblage composition, and benthic consumer assemblagestructure, varied significantly with the intertidal influence of coastal upwelling, especiallycontrasting bays and coastal headlands. Coastal topography also separated differences inconsumer resource use. This suggested that coastal upwelling, itself driven by coastlinetopography, influences intertidal communities by advecting nearshore phytoplankton populationsoffshore and cooling coastal water temperatures. We recommend the isotopic valuesof benthic organisms, specifically long-lived suspension feeders, as in situ alternativesto offshore measurements of upwelling influence

Mutant p53 expression in fallopian tube epithelium drives cell migration

Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death among US women. Evidence supports the hypothesis that high-grade serous ovarian cancers (HGSC) may originate in the distal end of the fallopian tube. Although a heterogeneous disease, 96% of HGSC contain mutations in p53. In addition, the "p53 signature," or overexpression of p53 protein (usually associated with mutation), is a potential precursor lesion of fallopian tube derived HGSC suggesting an essential role for p53 mutation in early serous tumorigenesis. To further clarify p53-mutation dependent effects on cells, murine oviductal epithelial cells (MOE) were stably transfected with a construct encoding for the R273H DNA binding domain mutation in p53, the most common mutation in HGSC. Mutation in p53 was not sufficient to transform MOE cells but did significantly increase cell migration. A similar p53 mutation in murine ovarian surface epithelium (MOSE), another potential progenitor cell for serous cancer, was not sufficient to transform the cells nor change migration suggesting tissue specific effects of p53 mutation. Microarray data confirmed expression changes of pro-migratory genes in p53(R273H) MOE compared to parental cells, which could be reversed by suppressing Slug expression. Combining p53(R273H) with KRAS(G12V) activation caused transformation of MOE into high-grade sarcomatoid carcinoma when xenografted into nude mice. Elucidating the specific role of p53(R273H) in the fallopian tube will improve understanding of changes at the earliest stage of transformation. This information can help develop chemopreventative strategies to prevent the accumulation of additional mutations and reverse progression of the "p53 signature" thereby, improving survival rates.

Divergent androgen regulation of unfolded protein response pathways drives prostate cancer

The unfolded protein response (UPR) is a homeostatic mechanism to maintain endoplasmic reticulum (ER) function. The UPR is activated by various physiological conditions as well as in disease states, such as cancer. As androgens regulate secretion and development of the normal prostate and drive prostate cancer (PCa) growth, they may affect UPR pathways. Here, we show that the canonical UPR pathways are directly and divergently regulated by androgens in PCa cells, through the androgen receptor (AR), which is critical for PCa survival. AR bound to gene regulatory sites and activated the IRE1α branch, but simultaneously inhibited PERK signaling. Inhibition of the IRE1α arm profoundly reduced PCa cell growth in vitro as well as tumor formation in preclinical models of PCa in vivo. Consistently, AR and UPR gene expression were correlated in human PCa, and spliced XBP-1 expression was significantly upregulated in cancer compared with normal prostate. These data establish a genetic switch orchestrated by AR that divergently regulates the UPR pathways and suggest that targeting IRE1α signaling may have therapeutic utility in PCa.

HES6 drives a critical AR transcriptional programme to induce castration-resistant prostate cancer through activation of an E2F1-mediated cell cycle network

Castrate-resistant prostate cancer (CRPC) is poorly characterized and heterogeneous and while the androgen receptor (AR) is of singular importance, other factors such as c-Myc and the E2F family also play a role in later stage disease. HES6 is a transcription co-factor associated with stem cell characteristics in neural tissue. Here we show that HES6 is up-regulated in aggressive human prostate cancer and drives castration-resistant tumour growth in the absence of ligand binding by enhancing the transcriptional activity of the AR, which is preferentially directed to a regulatory network enriched for transcription factors such as E2F1. In the clinical setting, we have uncovered a HES6-associated signature that predicts poor outcome in prostate cancer, which can be pharmacologically targeted by inhibition of PLK1 with restoration of sensitivity to castration. We have therefore shown for the first time the critical role of HES6 in the development of CRPC and identified its potential in patient-specific therapeutic strategies.

Climate drives temporal replacement and nested‐resultant richness patterns of Scottish coastal vegetation

Beta diversity quantifies spatial and/or temporal variation in species composition. It is comprised of two distinct components, species replacement and nestedness, which derive from opposing ecological processes. Using Scotland as a case study and a β-diversity partitioning framework, we investigate temporal replacement and nestedness patterns of coastal grassland species over a 34-yr time period. We aim to 1) understand the influence of two potentially pivotal processes (climate and land-use changes) on landscape-scale (5 × 5 km) temporal replacement and nestedness patterns, and 2) investigate whether patterns from one β-diversity component can mask observable patterns in the other.

We summarised key aspects of climate driven macro-ecological variation as measures of variance, long-term trends, between-year similarity and extremes, for three important climatic predictors (minimum temperature, water-balance and growing degree-days). Shifts in landscape-scale heterogeneity, a proxy of land-use change, was summarised as a spatial multiple-site dissimilarity measure. Together, these climatic and spatial predictors were used in a multi-model inference framework to gauge the relative contribution of each on temporal replacement and nestedness patterns.

Temporal β-diversity patterns were reasonably well explained by climate change but weakly explained by changes in landscape-scale heterogeneity. Climate was shown to have a greater influence on temporal nestedness than replacement patterns over our study period, linking nestedness patterns, as a result of imbalanced gains and losses, to climatic warming and extremes respectively. Important climatic predictors (i.e. growing degree-days) of temporal β-diversity were also identified, and contrasting patterns between the two β-diversity components revealed.

Results suggest climate influences plant species recruitment and establishment processes of Scotland's coastal grasslands, and while species extinctions take time, they are likely to be facilitated by climatic perturbations. Our findings also highlight the importance of distinguishing between different components of β-diversity, disentangling contrasting patterns than can mask one another.

Understanding what drives the purchase decision in pension and investment products

The aims of this paper are to first seek an understanding of consumer decision-making when purchasing pension and investment products, and second to ascertain how this decision-making affects the consumer's choice of distribution route. The study employed both focus groups and postal questionnaire survey methods based on the framework of a classical decision-making model that investigated problem recognition, information search, evaluation tools used and post-purchase. The findings show that the decision-making process experience differed to a lesser or greater degree depending on the distribution route. The majority of respondents had recognised the need to make a purchase decision long before seeking information. Younger respondents on all incomes believed that they must make some pension provision for themselves as opposed to relying on the government's retirement provision. Many changed channels for information searches, but tended to settle with the Independent Financial Adviser (IFA). The two main evaluation tools for pension and investment were found to be the ‘charges’ and ‘historic fund performance’. The vast majority of respondents reiterated their worry that the outcomes would not be known until retirement. In terms of analysis by the level of ‘financial literacy’, respondents who scored in the upper quartile were more inclined to be on a higher income, less inclined to evaluate on charges and more proactive in discussing the investment strategy of their pension fund. Respondents who scored in the lower quartile had opposite results. One of the implications of these findings is that the younger respondents’ recognition of pension savings favours the government's intention to reverse the existing balance of pension distribution. The other main implication is that the findings will be of help to managers in appreciating the dominance of the IFA channel by providing an explanation of why consumers choose this route, and, additionally, can assist direct marketing managers in identifying customers who will be more likely to use multichannel or single-channel shoppers. It can also help the marketing manager increase the usage of different channels by addressing the factors driving the purchase decision and distribution choice.

Le 17B-Estradiol combiné à un biopolymère à base de chitosan accroît la biocompatibilité des cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse

Les cellules dérivées de la moelle osseuse, principalement les cellules endothéliales progénitrices, sont réduites chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Leur mobilisation et leur incorporation aux sites de lésion vasculaire sont des évènements prépondérants dans l’accélération des processus de réendothélialisation. Dans un modèle murin, le 17β-estradiol favorise les processus de guérison vasculaire par la mobilisation et le recrutement des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse. Il existe présentement plusieurs stratégies afin d’augmenter la mobilisation des cellules progénitrices ainsi que leur incorporation à la paroi vasculaire. Cependant, peu d’études privilégient la livraison locale d’un nombre élevé de cellules progénitrices fonctionnelles par un véhicule biodégradable et leur maintien au site de lésion afin de favoriser la réendothélialisation ciblée. Un polymère d’intérêt pour cette application s’avère être le chitosan. Ce biopolymère non toxique et biodégradable est couramment utilisé dans l’ingénierie tissulaire et, depuis peu, est utilisé dans la guérison vasculaire. Le chitosan complexé à la phosphorylcholine voit sa solubilité s’accroître dans les solutions aqueuses ainsi que sa biocompatibilité cellulaire en condition physiologique. Le projet de ce mémoire visait donc : 1) à étudier in vitro, la capacité d’un polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine à influencer l’adhésion, la survie, la différenciation et la fonctionnalité cellulaire dans un modèle murin de culture mixte de cellules dérivées de la moelle osseuse et 2) de déterminer l’impact de la présence du 17β-estradiol sur ces mêmes comportements cellulaires. Nos travaux démontrent que la matrice de chitosan-phosphorylcholine s’avère compatible avec notre modèle de culture cellulaire. En effet, ce polymère est capable de promouvoir l’organisation et le développement des cellules dérivées de la moelle osseuse de façon comparable à la matrice normalement utilisée dans la croissance in vitro des cellules endothéliales progénitrices, la fibronectine. De plus, ce polymère n’a nullement compromis l’activité migratoire des cellules, laissant supposer qu’il pourrait éventuellement être un véhicule approprié pour effectuer une livraison cellulaire à un site de lésion. Il s’avère que le 17β-estradiol, lorsqu’ajouté au milieu de culture ou complexé au polymère de chitosan phosphorylcholine, est capable de moduler le comportement cellulaire, et ce, de façon différente. Le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine démontre, par rapport à sa forme soluble, une plus grande aptitude à accroître le nombre de cellules hématopoïétiques ainsi que des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. De plus, le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine permet une amplification marquée des cellules endothéliales progénitrices et leur offre un support adéquat afin de favoriser la guérison vasculaire. L’ensemble de nos travaux suggère que le polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine en présence ou non de 17β-estradiol est une matrice compatible avec les cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. Le 17β-estradiol complexé au polymère est toutefois plus efficace que sa forme soluble à promouvoir l’amplification du nombre de cellules progénitrices. Ce polymère représente un outil thérapeutique attrayant et une matrice de livraison d’agent bioactif prometteuse pour le recrutement cellulaire dans l’accélération de la guérison vasculaire.

Ambitions stratégiques indiennes et dérives perceptuelles : la rivalité sino-indienne contemporaine

Ce mémoire vise la compréhension du mécanisme des choix stratégiques de l’Inde en fonction de la menace perçue de la Chine. Selon une logique réaliste néoclassique, l’étude de l’effet des contraintes systémiques et domestiques présente un paradoxe dans les volontés stratégiques indiennes. L’Inde est soumise à la pression systémique de la montée de la Chine dans un monde post-Guerre froide qui la verrouille dans sa position traditionnellement défensive, alors que sa volonté de projection de la puissance guidée par sa perception, ses idées et sa culture stratégique la porte à adopter une position plus offensive. L’Inde perçoit la menace chinoise de manière dissonante avec l’orientation stratégique chinoi-se. Elle se concentre ainsi sur des signaux et des indices particuliers afin de justifier cette me-nace perçue. C’est pourquoi l’ambiguïté du langage diplomatique de la Chine envers l’Arunachal Pradesh et de sa présence dans l’océan Indien engendre un accroissement de la menace chinoise et une réponse plus agressive conséquemment. La réponse stratégique in-dienne doit s’adapter aux changements de la puissance relative de la Chine. N’ayant pas les capacités relatives suffisantes, l’Inde choisit une stratégie située entre une émulation dans une logique de poursuite aux armements afin de maintenir la parité technologique et un engage-ment afin de désamorcer la rivalité et éviter une réaction chinoise pré-emptive. La culture stratégique de l’Inde traditionnellement défensive se transforme vers une position offensive sous l’effet du nation building du nationalisme hindou. Les préférences stratégiques indiennes agressives s’illustrent principalement dans le choc multidirectionnel des sphères d’influence sino-indiennes en Asie.

Les dérivées de l’hémoglobine dans la structure rétinienne par la technique de réflectométrie multi-spectrale

L’examen de la rétine par des moyens non invasifs et in vivo a été un objectif de recherche pendant plusieurs années. Pour l’œil comme pour tous les organes du corps humain, un apport soutenu en oxygène est nécessaire pour le maintien de l’homéostasie. La concentration en oxygène du sang des vaisseaux rétiniens peut être déterminée principalement à partir des mesures du spectre de réflexion du fond de l’œil. En envoyant une lumière, à différentes longueurs d’onde, sur la rétine et en analysant la nature de la lumière réfléchie par la rétine, il est possible d’obtenir des informations quantitatives sur le niveau d'oxygène dans les vaisseaux sanguins de la rétine ou sur le flux sanguin. Cependant, la modélisation est compliquée due aux différentes interactions et aux chemins que la lumière prend à travers les tissus oculaires avant de quitter l’œil. L’objectif de cette thèse a été de développer et de valider un modèle mathématique afin de calculer les dérivées d’hémoglobine à partir de mesures spectrales de réflectométrie sur les vaisseaux sanguins de la rétine. L’instrument utilisé pour mesurer la fonction spectrale de réflectométrie a été un spectroréflectomètre multi-canal, une technologie capable de mesurer in vivo et en continu 800 spectres simultanément. L'équation mathématique qui décrit la fonction spectrale de réflectométrie dans la zone spectrale de 480 nm à 650 nm a été exprimée comme la combinaison linéaire de plusieurs termes représentant les signatures spectrales de l'hémoglobine SHb, de l'oxyhémoglobine SOHB, l’absorption et la diffusion des milieux oculaires et une famille de fonctions multigaussiennes utilisées pour compenser l’incompatibilité du modèle et les données expérimentales dans la zone rouge du spectre. Les résultats du modèle révèlent que le signal spectral obtenu à partir de mesures de réflectométrie dans l’œil est complexe, contenant la lumière absorbée, réfléchie et diffusée, mais chacun avec une certaine prédominance spécifique en fonction de la zone spectrale. La fonction spectrale d’absorption du sang est dominante dans la zone spectrale 520 à 580 nm, tandis que dans la zone spectrale de longueurs d’ondes plus grandes que 590 nm, la diffusion sur les cellules rouges du sang est dominante. Le modèle a été utilisé afin de mesurer la concentration d’oxygène dans les capillaires de la tête du nerf optique suite à un effort physique dynamique. L’effort physique a entraîné une réduction de la concentration d’oxygène dans les capillaires, ainsi qu’une réduction de la pression intraoculaire, tandis que la saturation sanguine en oxygène, mesurée au niveau du doigt, restait constante. Le modèle mathématique développé dans ce projet a ainsi permis, avec la technique novatrice de spectroréflectométrie multicanal, de déterminer in vivo et d’une manière non invasive l’oxygénation sanguine des vaisseaux rétiniens.

Rôle de l'autophagie dans la dissémination du VIH-1 par les cellules dendritiques dérivées des monocytes circulants

Les cellules myéloïdes incluant les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs, dendritic cells) contribuent à la pathogénèse de l’infection à VIH-1 en participant à la dissémination du virus, mais également en représentant des réservoirs viraux potentiels. Leurs fonctions sont exploitées par le VIH-1 afin d’assurer sa propagation à travers l’organisme. Notamment, une infection à VIH-1 est associée à une altération de la présentation antigénique et la perte de lymphocytes T CD4+ spécifiques à des antigènes. L’autophagie est un processus catabolique universel impliqué dans la régulation de la présentation antigénique subséquente à la neutralisation/destruction du pathogène. Des études récentes suggèrent que le VIH-1 altère le mécanisme d’autophagie afin d’assurer sa survie. Le premier volet de ce projet de maîtrise a visé la caractérisation des effets du VIH-1 sur l’autophagie dans les DCs dérivées de monocytes circulants (MDDC, monocyte-derived dendritic cells) et l’identification des stratégies thérapeutiques pour contrecarrer ces effets. Les objectifs spécifiques ont été de : (i) caractériser l’expression de marqueurs de maturation sur des MDDC exposées au VIH-1 in vitro, (ii) quantifier l’expression des protéines liées à la régulation positive (i.e., ATG5, LC3, p62) et négative (i.e., mTOR) de l’autophagie dans les MDDC exposées au VIH, (iii) déterminer le rôle de l’autophagie dans la trans infection du VIH-1 aux lymphocytes T CD4+ et (iv) explorer l’impact de l’autophagie sur la présentation antigénique par les MDDC infectées à VIH-1 in vitro. Nos résultats démontrent qu’une exposition des MDDC au VIH-1 in vitro altère dramatiquement leur maturation et leur habileté à induire la prolifération des cellules T autologues en réponse à Staphylococcus aureus et Cytomegalovirus (CMV) mais pas la réponse induite par Staphylococcal enterotoxin B (SEB). Nous démontrons que l’exposition des MDDC au VIH s’associe à une augmentation de l’expression de la protéine mTOR totale et de sa forme phosphorylée (phospho-mTOR) et de la protéine p62. Le traitement des MDDC à la rapamycine diminue l’expression de mTOR et réduit la capacité de trans infection du VIH-1 par les MDDC, sans toutefois restaurer leur potentiel immunogène. En effet, nous observons que la rapamycine réduit l’expression de CD83 par les MDDC et augmente l’expression de CCR7, indiquant ainsi que l’effet immunosuppresseur documenté de la rapamycine est associé à une défaillance de maturation des MDDC. Le second volet de ce projet de recherche s’est intéressé à la contribution des cellules myéloïdes à la persistance virale chez les sujets infectés par le VIH-1 sous thérapie antirétrovirale. Les objectifs spécifiques ont été : (i) d’évaluer la présence de différentes formes d’ADN viral dans les monocytes circulants de patients infectés par le VIH-1 et (ii) de mesurer l’intégration et la réplication virale dans des macrophages dérivés de monocytes (MDM) de patients infectés sous ART. Nos résultats indiquent que les monocytes portent des formes précoces de transcription virale inverse (ADN du VIH RU5) et que, malgré une charge virale plasmatique indétectable sous ART, les MDM supportent la réplication virale. Ces données très préliminaires apportent des évidences en faveur de la contribution des cellules myéloïdes à la persistance virale sous ART et représentent une ouverture pour un projet de recherche plus complexe dans le futur. En somme, nos résultats démontrent que le VIH-1 altère le potentiel immunogène des MDDC et que la rapamycine peut être employée pour limiter la trans infection des lymphocytes T CD4+ par les MDDC. Néanmoins, l’incapacité de la rapamycine à rétablir le potentiel immunogène des MDDC incite à identifier de nouvelles stratégies manipulant l’autophagie pour une restauration optimale de la compétence immunitaire chez les sujets infectés à VIH-1. Les cellules myéloïdes jouent un rôle primordial dans la dissémination et la persistance virale et doivent donc être ciblées par les stratégies actuelles d’éradication des réservoirs du VIH sous ART.

Comparaison du concept de démocratie chez Aristote et Tocqueville et critique de ses dérives potentielles

Malgré les deux millénaires séparant le Grec Aristote et le Français Alexis de Tocqueville, les deux philosophes partagent certains éléments théoriques communs. D’abord, les deux effectuent une critique serrée de la démocratie, mais surtout, ils ont l’avantage de bénéficier d’un terrain d’enquête privilégié où une jeune démocratie se déploie : Athènes pour Aristote et les États-Unis pour Tocqueville. Nous verrons d’abord en quoi la méthodologie de ces auteurs se rejoint. Puis, il sera question de la typologie des différents régimes chez chacun, leurs finalités et ce qui caractérise particulièrement la démocratie. Finalement, nous verrons de quelle manière Aristote et Tocqueville s’accordent pour dire que le « pouvoir du nombre » peut mener à une forme de tyrannie plus insidieuse et plus terrible que maintes autres formes de gouvernement.

Costs of Reproduction in Breeding Female Mallards: Predation Risk during Incubation Drives Annual Mortality

The effort expended on reproduction may entail future costs, such as reduced survival or fecundity, and these costs can have an important influence on life-history optimization. For birds with precocial offspring, hypothesized costs of reproduction have typically emphasized nutritional and energetic investments in egg formation and incubation. We measured seasonal survival of 3856 radio-marked female Mallards (Anas platyrhynchos) from arrival on the breeding grounds through brood-rearing or cessation of breeding. There was a 2.5-fold direct increase in mortality risk associated with incubating nests in terrestrial habitats, whereas during brood-rearing when breeding females occupy aquatic habitats, mortality risk reached seasonal lows. Mortality risk also varied with calendar date and was highest during periods when large numbers of Mallards were nesting, suggesting that prey-switching behaviors by common predators may exacerbate risks to adults in all breeding stages. Although prior investments in egg laying and incubation affected mortality risk, most relationships were not consistent with the cost of reproduction hypothesis; birds with extensive prior investments in egg production or incubation typically survived better, suggesting that variation in individual quality drove both relationships. We conclude that for breeding female Mallards, the primary cost of reproduction is a fixed cost associated with placing oneself at risk to predators while incubating nests in terrestrial habitats.