Le caratteristiche delle modalità organizzative della medicina territoriale nella gestione della patologia cronica. Il caso di studio dell’azienda Ausl di Bologna

L’aumento dei costi in sanità, l’aumentata prevalenza delle patologie croniche, le disuguaglianze attuali, evidenziano la domanda crescente di una popolazione fragile che richiede una risposta globale ai bisogni della persona nel suo insieme, attraverso la costruzione di un sistema sanitario integrato che ne garantisca una presa in carico efficace. Riuscire a gestire le patologie croniche in modo appropriato è la sfida a cui sono chiamati i professionisti socio-sanitari; ma quali sono gli elementi per riuscirci? Le evidenze scientifiche dimostrano che è fondamentale l’integrazione tra i professionisti e lo sviluppo dei Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali (PDTA). In quest’ottica, in Italia e in particolare in Emilia-Romagna e nell’Azienda USL di Bologna si sono succeduti, e ancora si stanno evolvendo, diversi modelli di organizzazione per migliorare la gestione appropriata delle patologie croniche e l’aderenza alle linee guida e/o ai PDTA. Il ruolo del medico di medicina generale (MMG) è ancora fondamentale e il suo contributo integrato a quello degli gli altri professionisti coinvolti sono imprescindibili per una buona gestione e presa in carico del paziente cronico. Per questo motivo, l’Azienda USL di Bologna ha sviluppato e implementato una politica strategica aziendale volta a disegnare i PDTA e incoraggiato la medicina generale a lavorare sempre di più in gruppo, rispetto al modello del singolo medico. Lo studio ha individuato nelle malattie cardiovascolari, che rimangono la causa principale di morte e morbilità, il suo focus prendendo in esame, in particolare,lo scompenso cardiaco e il post-IMA. L’obiettivo è verificare se e quanto il modello organizzativo, le caratteristiche del medico e del paziente influiscono sul buon management delle patologie croniche in esame valutando la buona adesione alla terapia farmacologica raccomandata dalle linee guida e/o PDTA dello scompenso cardiaco e post-IMA.

Computational modelling of human stem cell-derived cardiomyocytes - Texture descriptors for biological image processing

This thesis investigates two distinct research topics. The main topic (Part I) is the computational modelling of cardiomyocytes derived from human stem cells, both embryonic (hESC-CM) and induced-pluripotent (hiPSC-CM). The aim of this research line lies in developing models of the electrophysiology of hESC-CM and hiPSC-CM in order to integrate the available experimental data and getting in-silico models to be used for studying/making new hypotheses/planning experiments on aspects not fully understood yet, such as the maturation process, the functionality of the Ca2+ hangling or why the hESC-CM/hiPSC-CM action potentials (APs) show some differences with respect to APs from adult cardiomyocytes. Chapter I.1 introduces the main concepts about hESC-CMs/hiPSC-CMs, the cardiac AP, and computational modelling. Chapter I.2 presents the hESC-CM AP model, able to simulate the maturation process through two developmental stages, Early and Late, based on experimental and literature data. Chapter I.3 describes the hiPSC-CM AP model, able to simulate the ventricular-like and atrial-like phenotypes. This model was used to assess which currents are responsible for the differences between the ventricular-like AP and the adult ventricular AP. The secondary topic (Part II) consists in the study of texture descriptors for biological image processing. Chapter II.1 provides an overview on important texture descriptors such as Local Binary Pattern or Local Phase Quantization. Moreover the non-binary coding and the multi-threshold approach are here introduced. Chapter II.2 shows that the non-binary coding and the multi-threshold approach improve the classification performance of cellular/sub-cellular part images, taken from six datasets. Chapter II.3 describes the case study of the classification of indirect immunofluorescence images of HEp2 cells, used for the antinuclear antibody clinical test. Finally the general conclusions are reported.

Utilzzo dei parametri ecocardiografici tradizionali ed a Doppler tissutale nella valutazione della disfunzione atrio-ventricolare in cani affetti da malattia mitralica cronica

In questo lavoro ci siamo posti come obiettivo lo studio della disfunzione atrio-ventricolare mediante tecniche ecocardiografiche avanzate (come il Tissue Doppler Imaging - TDI) in cani affetti da malattia mitralica cronica (MVD). Una prima parte è volta alla valutazione della funzionalità diastolica del ventricolo destro. Ci siamo proposti di analizzare la funzione del ventricolo destro in cani affetti da malattia del cuore sinistro per comprendere se quest’ultima possa condizionare direttamente la performance del settore cardiaco controlaterale. I risultati più importanti che abbiamo riscontrato sono: l’assenza di differenze significative nella disfunzione sisto-diastolica del ventricolo destro in cani con MVD a diverso stadio; la diretta correlazione tra le variabili TDI di funzionalità del ventricolo destro con il grado di disfunzione del ventricolo sinistro, come indicatori di interdipendenza ventricolare; ed infine il riscontro di una maggior tendenza ad alterazioni diastoliche del ventricolo sinistro in cani con ipertensione polmonare. A quest’ultimo proposito, per quanto riguarda le variabili TDI, il rapporto E/e’ dell’anulus mitralico laterale e settale è risultato avere una differenza significativa tra i cani con ipertensione polmonare e quelli privi di ipertensione polmonare (P<0,01). Nel secondo studio abbiamo applicato il TDI per l’analisi della funzione sisto-diastolica dell’atrio sinistro. Il lavoro è stato articolato in una parte di validazione della metodica su cani normali ed una su animali affetti da MDV. I risultati ottenuti mostrano che la valutazione ecocardiografica delle proprietà di deformazione dell’atrio sinistro basata sul TDI è attuabile e riproducibile nel cane. Abbiamo fornito dei valori di normalità per questa specie e confrontato questi dati con quelli ricavati in cani portatori di MVD. Le differenza tra le varie classi di malattia, nei diversi gradi di dilatazione atriale, sono risultate limitate, ma abbiamo individuato delle correlazioni tra i parametri TDI ed alcune variabili di funzionalità atriale.

Studio dei parametri che determinano la gittata sistolica e la pressione aortica

La stesura di questo elaborato di tesi trova le basi sull’articolo di Stergiopulos et al. “Determinants of stroke volume and systolic and diastolic aortic pressure” pubblicato sulla rivista americana American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology nel 1996. Si cerca di investigare sull’importanza che ricoprono alcuni parametri che descrivono il muscolo cardiaco e l’albero arterioso e sulla loro rispettiva influenza sulla pressione sistolica, pressione diastolica e sul volume di sangue eiettato in un battito, ovvero la gittata sistolica. Si procede con la descrizione in dettaglio della funzionalità cardiaca mediante il modello ad elastanza tempo variabile e il modello windkessel a tre elementi simulando così la contrazione ventricolare e l’albero arterioso sistemico. In dettaglio per quanto riguarda la struttura dell’elaborato è bene specificare che l’analisi teorica affrontata nei primi due capitoli ha l’obiettivo primario di: 1) chiarire i principali e caratteristici meccanismi che si trovano alla base della funzionalità cardiaca e procedere quindi con i richiami relativi alla fisiologia del sistema cardio-circolatorio facendo particolare attenzione al concetto di ciclo cardiaco, ciclo pressione-volume e fattori che determinano la funzionalità cardiaca in dettaglio; 2)illustrare quelli che sono i principali modelli di riferimento presenti in letteratura che descrivono la contrazione del ventricolo sinistro in termini di analisi pressione-volume ventricolari istantanei. Dal terzo capitolo in avanti si prosegue verso quello che è il vivo della trattazione dell’articolo di riferimento, nel capitolo appena citato si fa luce sui dettagli che caratterizzano il modello matematico utilizzato per approssimare al meglio il sistema cuore-sistema arterioso e sull’applicazione della teoria dell’analisi dimensionale mediante l’utilizzo del Teorema di Buckingham al fine di ricavare i parametri di interesse. Nel quarto capitolo si riportano i risultati dello studio con annessa validazione del modello e la sua applicazione rispetto al caso umano. Il quinto capitolo è sede della discussione dei risultati ottenuti cercando di far luce sull’universalità e applicabilità delle formule empiriche ottenute e su eventuali limitazioni e implicazioni riscontrabili. Tale elaborato si chiude con alcune conclusioni in merito allo studio effettuato.

Sistemi per il monitoraggio ecg domiciliare

È nata la necessità di trasferire nell’abitazione del paziente il percorso terapeutico, realizzando forme di assistenza a domicilio, che evitino da un lato il disagio dell’accesso alle strutture specialistiche, dall’altro che consentano di ridurre il carico di pazienti gestiti direttamente dalle strutture ospedaliere. Questi servizi sono in grado di favorire una delocalizzazione delle cure, decongestionando ospedali ed ambulatori. Questi sistemi di monitoraggio potranno così aiutare a risolvere una delle principali criticità del nostro servizio sanitario, ovvero la lunghezza delle liste d'attesa per le visite ambulatoriali,e contribuire a ridurre le spese per la loro erogazione. Nel mio elaborato discuto e analizzo due dispositivi in particolare il sensore BioHarness BH3 ed un prodotto innovativo studiato in Italia la MagIc.

Aspetti Ultrasonografici in Corso di Sviluppo Placentare e Adattamento Cardiovascolare nella Cavalla Gravida: ecografia bidimensionale, ecocardiografia ed ecocontrastografia (CEUS)

In corso di gravidanza normale avvengono modificazioni emodinamiche centrali e periferiche volte a garantire le crescenti richieste nutritive dell'unità feto-placentare. L’ecografia con mezzo di contrasto (CEUS-Contrast Enhanced Ultrasonography) a base di microbolle offre una nuova opportunità di monitorare e quantificare la perfusione utero-placentare in condizioni normali e patologiche. L’ecocardiografia è stata ampiamente usata in medicina umana per valutare l’adattamento morfo-funzionale cardiaco materno durante la gravidanza. Gli scopi di questo lavoro prospettico sono stati di applicare, per la prima volta nella specie equina, un mezzo di contrasto di II generazione (Sonovue®), al fine quantificare la perfusione utero-placentare in corso di gravidanza normale, valutandone gli effetti sul benessere materno-fetale e di descrivere le modificazioni nei parametri ecocardiografici morfometrici e funzionali cardiaci, in particolare relativi alla funzione del ventricolo sinistro nel corso di una gravidanza fisiologica. Due fattrici sane di razza Trottatore sono state monitorate ecograficamente in maniera seriale durante l’intero corso della gravidanza, tramite esame bidimensionale, ecocontrastografia dell'unità utero-placentare, flussimetria Doppler delle arterie uterine, ecocardiografia materna in modalità bidimensionale, M-mode, Doppler e Tissue Doppler Imaging. I neonati sono stati clinicamente monitorati e gli invogli fetali esaminati. Il pattern di microperfusione utero-placentare è valutabile quali-quantitativamente tramite la CEUS e dimostra un’aumento del flusso a livello di microvascolarizzazione uterina con l'avanzare della gravidanza; non è stata rilevata la presenza di microbolle a livello di strutture fetali nè effetti dannosi sul benessere materno-fetale. In questo studio sono state osservate delle modificazioni cardiache materne in corso di gravidanza fisiologica, relative all'aumento della FC, del CO ed in particolare all'aumento delle dimensioni dell'atrio sinistro ed a modificazioni nelle onde di velocità di flusso e tissutali di riempimento del ventricolo sinistro.

Estrazione automatica di parametri fisiologici da registrazioni di potenziali d'azione cardiaci

Implementazione di uno strumento in Matlab in grado di analizzare i tracciati di potenziali d'azione cardiaci e di valutarne dei potenziali d'azione in risposta a variazioni di parametri del modello cardiaco della corrente di ripolarizzazione rapida di potassio.

Valutazione della stima della traiettoria dell'elettrodo in seno coronarico in pazienti sottoposti a terapia di resincronizzazione cardiaca

La tesi tratta della mancata efficacia della terapia di resincronizzazione cardiaca e valuta un metodo per poterne predire la futura efficacia o meno. Si propone ciò studiando la traiettoria 3D dell'elettrodo in seno coronarico e analizzando se le variazioni che la caratterizzano possono essere indicative di una futura risposta positiva alla terapia. Sono inoltre state apportate alcune modifiche al programma Matlab che ricostruisce la traiettoria 3D per eliminare alcune approssimazioni.

Peptidi autoassemblanti per la produzione di scaffold nell'ingegneria tissutale

L’argomento trattato in questo elaborato riguarda la natura e le applicazioni di una nuova classe di biomateriali: i peptidi auto-assemblanti. La perdita di funzione di un organo o di un tessuto rappresenta una problematica rilevante sia sotto il profilo clinico sia per i costi di gestione. I trapianti sono infatti tra le terapie più sofisticate e onerose economicamente, complicate da altri aspetti quali una strutturale insufficienza di donatori e la necessità che i soggetti trapiantati vengano sottoposti cronicamente a regimi terapeutici immunosoppressivi che aumentano eventuali effetti collaterali. La terapia sostitutiva basata su organi artificiali è invece gravata dalla durata limitata dei dispositivi, nonchè da un non trascurabile rischio infettivo. La medicina rigenerativa, che sembra essere una soluzione adeguata per ovviare a tutte queste problematiche, è un settore emergente che combina aspetti della medicina, della biologia cellulare e molecolare, della scienza dei materiali e dell’ingegneria al fine di rigenerare, riparare o sostituire i tessuti danneggiati. In questo panorama, il ruolo dei biomateriali sta diventando sempre più importante grazie alla loro varietà e alle loro funzioni emergenti. Tra i biomateriali innovativi più promettenti troviamo i peptidi auto-assemblanti. Dopo un'introduzione sui principi dell'ingegneria tissutale, la tesi si focalizza sui peptidi auto-assemblanti e sulle loro applicazioni in campo biomedico, ponendo l'attenzione, in particolar modo, sulla realizzazione di scaffold per la rigenerazione del tessuto osseo, cardiaco, cartilagineo e nervoso, e sulla loro applicazione per il rilascio controllato di farmaci.

Sviluppo di tecniche di Speckle tracking per la correzione del movimento in ecografia epatica perfusionale

L'ecografia con mezzo di contrasto è una tecnica non invasiva che consente di visualizzare la micro e la macrocircolazione grazie all'utilizzo di microbolle gassose che si distribuiscono in tutto il sistema cardiovascolare. Le informazioni emodinamiche e perfusionali ricavabili dalle immagini eco con contrasto possono essere utilizzate per costruire un modello a grafo dell'albero vascolare epatico. L'analisi della connettività del grafo rappresenta una strategia molto promettente che potrebbe consentire di sostituire la misurazione del gradiente pressorio venoso del fegato, che richiede cateterismo, determinando un notevole miglioramento nella gestione dei pazienti cirrotici. La presente tesi si occupa della correzione dei movimenti del fegato, che deve essere realizzata prima di costruire il grafo per garantire un'accuratezza adeguata. Per correggere i movimenti è proposta una tecnica di Speckle tracking, testata sia in vitro su sequenze eco sintetiche, sia in vivo su sequenze reali fornite dal Policlinico Sant'Orsola.

Studio e sviluppo di tecniche automatiche per la valutazione di massa e volumi del ventricolo sinistro in risonanza magnetica cardiaca

La risonanza magnetica cardiaca è una tecnica di imaging non invasiva, in quanto non necessita l’uso di radiazioni ionizzanti, caratterizzata da un’elevata risoluzione spaziale e che permette acquisizioni in 4-D senza vincoli di orientazione. Grazie a queste peculiarità, la metodica della risonanza magnetica ha mostrato la sua superiorità nei confronti delle altre tecniche diagnostiche ed è riconosciuta come il gold standard per lo studio della fisiologia e fisiopatologia della pompa cardiaca. Nonostante la potenza di questi vantaggi, esistono ancora varie problematiche che, se superate, potrebbero probabilmente migliorare ulteriormente la qualità delle indagini diagnostiche. I software attualmente utilizzati nella pratica clinica per le misure del volume e della massa ventricolare richiedono un tracciamento manuale dei contorni dell’endocardio e dell’epicardio per ciascuna fetta, per ogni frame temporale del ciclo cardiaco. Analogamente avviene per il tracciamento dei contorni del tessuto non vitale. In questo modo l’analisi è spesso qualitativa. Di fatti, la necessità dell’intervento attivo dell’operatore rende questa procedura soggettiva e dipendente dall’esperienza, provocando un’elevata variabilità e difficile ripetibilità delle misure intra e inter operatore, oltre ad essere estremamente dispendiosa in termini di tempo, a causa dell’elevato numero di immagini da analizzare. La disponibilità di una tecnica affidabile per il tracciamento automatico dei contorni dell’endocardio e dell’epicardio consente di superare queste limitazioni ed aumentare l’accuratezza e la ripetibilità delle misure di interesse clinico, quali dimensione, massa e curve di volume ventricolari. Lo scopo di questa tesi è di sviluppare e validare una tecnica di segmentazione automatica che consenta l’identificazione e la quantificazione di cicatrici nel miocardio, a seguito di infarto cardiaco. Il lavoro è composto da due tappe principali. Inizialmente, è presentato un metodo innovativo che permette, in via totalmente automatica, di tracciare in modo accurato e rapido i contorni dell’endocardio e dell’epicardio nel corso dell’intero ciclo cardiaco. Successivamente, l’informazione sulla morfologia cardiaca ricavata nella prima fase è utilizzata per circoscrivere il miocardio e quantificare la transmuralità dell’infarto presente in pazienti ischemici.

Sistemi di telmedicina territoriale: integrazione dei dati da pazienti domiciliari e analisi di rischio sui sistemi coinvolti

La telemedicina è uno strumento in grado fornire assistenza ad un paziente o monitorarne le condizioni di salute, impiegando dispositivi di telecomunicazione avanzati i quali rendono possibile la trasmissione a distanza di informazioni mediche dal paziente alla struttura sanitaria o viceversa. Questo elaborato si propone di illustrare come la telemedicina sia utilizzata nel trattamento dello scompenso cardiaco a prescindere dalla distanza tra le strutture sanitarie e il luogo di residenza del malato ottenendo risultati incoraggianti sia dal punto di vista del quadro di salute psico-fisico dei pazienti sia dal punto di vista economico per il Sistema Sanitario Nazionale.

Tecniche ecocardiografiche per lo studio degli effetti cardiotossici della chemioterapia

Scopo della tesi è illustrare l’evoluzione delle tecniche ecocardiografiche relativamente alla diagnosi precoce della cardiotossicità. L’elaborato espone le modalità di imaging ecocardiografico che vengono utilizzate per diagnosticare la cardiotossicità a partire dall’ecocardiografia bidimensionale, fino alle tecniche tridimensionali con acquisizione in tempo reale, attualmente in evoluzione. Si analizzano le varie tecniche diagnostiche rese disponibili dall’esame ecocardiografico: ecocardiografia a contrasto, doppler ad onda continua e pulsata e color doppler, e i metodi e le stime attraverso i quali è possibile quantificare i volumi cardiaci, indici della funzionalità del miocardio. La frazione di eiezione è infatti stata, fino ad ora, il parametro di riferimento per la verifica di lesioni cardiache riportate a seguito di terapia antitumorale. La cardiotossicità viene riscontrata per riduzioni dei valori della frazione di eiezione da ≥5% a <55% con sintomi di scompenso cardiaco e riduzione asintomatica da ≥10% al 55%. Tuttavia, l’osservazione di questo parametro, permette di quantificare il danno riportato quando ormai ha avuto ripercussioni funzionali. In campo clinico, si sta imponendo, al giorno d’oggi, l’analisi delle deformazioni cardiache per una valutazione precoce dell’insorgenza della cardiotossicità. Lo studio delle deformazioni cardiache viene effettuato tramite una nuova tecnica di imaging: l’ecocardiografia speckle tracking (STE), che consente un’analisi quantitativa e oggettiva, poiché indipendente dall’angolo di insonazione, della funzionalità miocardica sia globale sia locale, analizzando le dislocazioni spaziali degli speckles, punti generati dall’interazione tra ultrasuoni e fibre miocardiche. I parametri principali estrapolati dall’indagine sono: deformazione longitudinale, deformazione radiale e deformazione circonferenziale che descrivono la meccanica del muscolo cardiaco derivante dall’anatomia delle fibre miocardiche. La STE sviluppata inizialmente in 2D, è disponibile ora anche in 3D, permettendo la valutazione del vettore delle dislocazioni lungo le tre dimensioni e non più limitatamente ad un piano. Un confronto tra le due mostra come nella STE bidimensionale venga evidenziata una grande variabilità nella misura delle dislocazioni mentre la 3D mostra un pattern più uniforme, coerente con la normale motilità delle pareti cardiache. La valutazione della deformazione longitudinale globale (GLS), compiuta tramite ecocardiografia speckle tracking, viene riconosciuta come indice quantitativo della funzione del ventricolo sinistro le cui riduzioni sono predittive di cardiotossicità. Queste riduzioni vengono riscontrate anche per valori di frazioni di eiezione normale: ne risulta che costituiscono un più efficace e sensibile indicatore di cardiotossicità e possono essere utilizzate per la sua diagnosi precoce.

Efficacia e complicanze durante la curva di apprendimento della Thulep: risultati a breve e medio termine delle prime 48 procedure

MATERIALI E METODI: Tra il 2012 e il 2013, abbiamo analizzato in uno studio prospettico i dati di 48 pazienti sottoposti a ThuLEP con approccio autodidatta. I pazienti sono stati rivalutati a 3, 6, 12 e 24 mesi con la valutazione del PSA, il residuo post-minzionale (RPM), l'uroflussometria (Qmax), l'ecografia transrettale e questionari validati (IPSS: international prostate symptom score e QoL: quality of life) RISULTATI: Il volume medio della prostata è di 63 ± 5,3 ml. Il tempo operatorio medio è stato di 127,58 ± 28.50 minuti. Il peso medio del tessuto asportato è stato di 30,40 ± 13,90 gr. A 6 mesi dopo l'intervento l'RPM medio è diminuito da 165,13 ± 80,15 ml a 7,78 ± 29.19 ml, mentre il Qmax medio è aumentato da 5.75 ± 1.67ml / s a 18.1 ± 5.27 ml / s. I valori medi dei IPSS e QoL hanno dimostrato un progressivo miglioramento: da 19.15 (IQR: 2-31) e 4 (IQR: 1-6) nel preoperatorio a 6.04 (IQR: 1-20) e 1.13 (IQR: 1-4), rispettivamente. Durante la curva di apprendimento si è assistito ad un progressivo aumento del peso del tessuto enucleato e ad una progressiva riduzione del tempo di ospedalizzazione e di cateterismo. Tra le principali complicanze ricordiamo un tasso di incontinenza transitoria del 12,5% a 3 mesi e del 2.1% a 12 mesi. CONCLUSIONI: ThuLEP rappresenta una tecnica chirurgica efficace, sicura e riproducibile indipendentemente dalle dimensioni della prostata. I nostri dati suggeriscono che la ThuLEP offre un miglioramento significativo dei parametri funzionali comparabili con le tecniche tradizionali, nonostante una lunga curva di apprendimento.

The medical management after surgery for advanced heart failure

The aim of the Research of this Ph D Project is to improve the medical management after surgery for advanced heart failure, both after left ventricular assist devices (LVAD) implantation, and after heart transplantation in the long-term. Regarding heart transplantation (HTx), the Research Project is focused on diagnostics, classification, prevention and treatment of cardiac allograft vasculopathy (CAV), and on treatment of post-HTx cancers; the results are presented in the first part of this Thesis. In particular, the main aspect investigated are the prognostic role of information derived from coronary angiography, coronary tomography and intravascular ultrasound, and the different sensitivity of these techniques in predicting outcomes and in diagnosing CAV. Moreover, the role of mTOR inhibitors on CAV prevention or treatment is investigated, both alone and in combination with different anti-CMV prevention strategies, as well as the impact of mTOR inhibitors on clinical outcomes in the long term. Regarding LVAD, the main focus is on the role of transthoracic echocardiography in the management of patients with a continuous-flow, centrifugal, intrapericardial pump (HVAD, Heartware); this section is reported in the second part of this Thesis. The main aspects investigated are the use of echocardiography in patients with HVAD device and its interaction with the information derived from pump curves' analysis in predicting aortic valve opening status, a surrogate of the condition of support provided by the LVAD.