Réception de l’Histoire des colonies grecques dans la littérature coloniale des XVIIe-XVIIIe siècles

L’objectif de ce travail était d’apporter une réflexion sur les influences du colonialisme européen aux XVII-XVIIIe siècles. Ayant déjà rédigé mon mémoire de fin de maîtrise sur la Corinthe archaïque et ses colonies, j’ai souhaité approfondir la question, en choisissant de situer la problématique dans un contexte historiographique plus large, dans le temps comme dans l’espace. Plusieurs auteurs se sont intéressés aux réceptions de l’Antiquité à des périodes spécifiques (Grell et Alexandre le Grand en France, Richard et les influences antiques de la Révolution américaine,…). Cependant, aucune analyse sur le long terme n’avait encore été fournie, pas davantage qu’une réflexion de fonds sur la place de l’Antiquité dans la manière de penser les colonies en Europe moderne. Cet état de fait, de même que la relative rareté des sources modernes traitant des colonies grecques, m’ont obligé à élargir au maximum le champ de recherche, en y incluant des auteurs qui, s’ils ne se préoccupèrent pas de colonisation, recoururent néanmoins au précédent grec pour illustrer des problématiques de leur temps. Toutefois, il est possible de constater à quel point les répertoires historiographiques concernant la Grèce antique et ses colonisations se sont développés dans le courant de ces deux siècles qui virent l’apogée et la chute des premiers empires coloniaux européens en Amérique du nord. Si la comparaison à l’Histoire grecque ne relevait souvent que du Topos et de la propagande (comme dans le cas de la comparaison du Grand Condé ou de Louis XIV à Alexandre le Grand), son utilisation dans le cadre de controverses à plus large échelle outrepassait aussi le seul lieu commun pour s’inscrire dans un discours rhétorique plus approfondi. Le choix de la colonisation grecque comme modèle de comparaison s’imposait d’autant plus logiquement que les divers auteurs, depuis les premiers colons jusqu’aux pères fondateurs américains, insistaient sur les mérites économiques des colonies européennes. D’autres régimes, comme l’empire espagnol au XVIe siècle ou l’empire britannique au XIXe siècle, ont davantage recouru à une terminologie d’inspiration romaine. En effet, leur politique se fondait plus sur l’idée d’une extension impérialiste de l’État que sur une vision commerciale du colonialisme. L’article de Krishan Kumar demeure l’un des plus importants sur la question. La réception de l’Histoire des colonies grecques aux Temps modernes fut avant tout le fruit d’une tentative de définition du colonialisme comme phénomène global, et d’une volonté de situer les nations européennes dans un contexte remontant aux origines de l’Occident. À l’heure où l’Europe amorçait sa domination sur la totalité de la planète, et où la course à la colonisation s’accélérait, la majorité des auteurs s’abritaient derrière l’image de thalassocraties antiques qui, si elles ne dénotaient pas un pouvoir politique centralisé, n’en contribuèrent pas moins à imposer la culture fondatrice de la pensée occidentale à tout le bassin méditerranéen. Quant aux guerres qui poussèrent les puissances antiques les unes contre les autres, elles ne faisaient qu’augurer des conflits à large échelle que furent les guerres franco-britanniques du XVIIIe siècle.

Le dépassement des paradoxes dans "Le bel immonde" de Valentin-Yves Mudimbe

Ce mémoire vise à examiner la représentation des tensions entre l’être et le social dans le roman Le bel immonde de Valentin-Yves Mudimbe. Prenant pour prétexte les rébellions des années 1960 au Zaïre, l’oeuvre met en scène la relation d’un couple de classes et d’allégeances politiques opposées. L’expérience de l’écart semble incessamment reproduite chez des protagonistes aux identités multiples, qui font face à une altérité insaisissable et à un monde qui leur échappe. Cette distance entre le même et l’autre paraît symptomatique de celle qui s’observe entre l’individu et le collectif : l’univers social agit comme le déclencheur de contradictions chez les personnages, prisonniers de leur classe sociale qui détermine leur rapport à l’autre. La mise en scène d’une collectivité en crise apparaît dans les nombreux dialogues où les personnages semblent en quête de réponse, de vérité. Par l’énonciation, ils fouillent dans les mots de l’autre et les conversations deviennent des interrogatoires. Notre objectif est de montrer comment les jeux langagiers, à travers la banalité du quotidien et des dialogues, traduisent la cruauté des rapports sociaux et construisent le tragique du vécu social et du climat de survie. Dans Le bel immonde, la représentation du social passe par une mise en scène du langage. Nous tenterons de démontrer comment les conflits sociaux se retrouvent au coeur du mot, dans une fiction qui s’annule à mesure qu’elle se dit. Ce faisant, le mémoire s’efforce d’examiner la manière dont le langage, en affichant son propre pouvoir d’illusion, permet d’articuler le dépassement des paradoxes, conçu comme dépassement d’une conception dichotomique appréhendée en termes d’oppositions inconciliables, au profit d’une vision qui intègre la présence de contradictions intrinsèques à l’être humain et à son monde.

Réception de l’Histoire des colonies grecques dans la littérature coloniale des XVIIe-XVIIIe siècles

L’objectif de ce travail était d’apporter une réflexion sur les influences du colonialisme européen aux XVII-XVIIIe siècles. Ayant déjà rédigé mon mémoire de fin de maîtrise sur la Corinthe archaïque et ses colonies, j’ai souhaité approfondir la question, en choisissant de situer la problématique dans un contexte historiographique plus large, dans le temps comme dans l’espace. Plusieurs auteurs se sont intéressés aux réceptions de l’Antiquité à des périodes spécifiques (Grell et Alexandre le Grand en France, Richard et les influences antiques de la Révolution américaine,…). Cependant, aucune analyse sur le long terme n’avait encore été fournie, pas davantage qu’une réflexion de fonds sur la place de l’Antiquité dans la manière de penser les colonies en Europe moderne. Cet état de fait, de même que la relative rareté des sources modernes traitant des colonies grecques, m’ont obligé à élargir au maximum le champ de recherche, en y incluant des auteurs qui, s’ils ne se préoccupèrent pas de colonisation, recoururent néanmoins au précédent grec pour illustrer des problématiques de leur temps. Toutefois, il est possible de constater à quel point les répertoires historiographiques concernant la Grèce antique et ses colonisations se sont développés dans le courant de ces deux siècles qui virent l’apogée et la chute des premiers empires coloniaux européens en Amérique du nord. Si la comparaison à l’Histoire grecque ne relevait souvent que du Topos et de la propagande (comme dans le cas de la comparaison du Grand Condé ou de Louis XIV à Alexandre le Grand), son utilisation dans le cadre de controverses à plus large échelle outrepassait aussi le seul lieu commun pour s’inscrire dans un discours rhétorique plus approfondi. Le choix de la colonisation grecque comme modèle de comparaison s’imposait d’autant plus logiquement que les divers auteurs, depuis les premiers colons jusqu’aux pères fondateurs américains, insistaient sur les mérites économiques des colonies européennes. D’autres régimes, comme l’empire espagnol au XVIe siècle ou l’empire britannique au XIXe siècle, ont davantage recouru à une terminologie d’inspiration romaine. En effet, leur politique se fondait plus sur l’idée d’une extension impérialiste de l’État que sur une vision commerciale du colonialisme. L’article de Krishan Kumar demeure l’un des plus importants sur la question. La réception de l’Histoire des colonies grecques aux Temps modernes fut avant tout le fruit d’une tentative de définition du colonialisme comme phénomène global, et d’une volonté de situer les nations européennes dans un contexte remontant aux origines de l’Occident. À l’heure où l’Europe amorçait sa domination sur la totalité de la planète, et où la course à la colonisation s’accélérait, la majorité des auteurs s’abritaient derrière l’image de thalassocraties antiques qui, si elles ne dénotaient pas un pouvoir politique centralisé, n’en contribuèrent pas moins à imposer la culture fondatrice de la pensée occidentale à tout le bassin méditerranéen. Quant aux guerres qui poussèrent les puissances antiques les unes contre les autres, elles ne faisaient qu’augurer des conflits à large échelle que furent les guerres franco-britanniques du XVIIIe siècle.

Les relations interethniques dans la Grande Guerre ; regards sur le mythe du soldat canadien-français opprimé

Au Québec, la mémoire de la Grande Guerre renvoie automatiquement à une vision douloureuse de l’événement. Créée et alimentée par des souvenirs à forte charge émotive tels la crise de la conscription, les émeutes de Pâques et l’inhospitalité de l’Armée canadienne envers les combattants canadiens-français, cette mémoire est non seulement négative, mais également victimisante. Dans leur récit du conflit, les Québécois ont pris pour vérité une version qui les dépeint comme boucs émissaires des Canadiens anglais. Acceptée et intégrée autant dans l’historiographie que dans la croyance collective, cette thèse du Canadien français opprimé n’a jamais été questionnée. Ce mémoire entend donc revisiter cette version en la confrontant aux sources laissées par les contemporains. En utilisant la presse anglophone et les témoignages de combattants, il lève le voile sur le regard anglo-saxon envers les Canadiens français et dans une plus large mesure, sur les relations interethniques pendant la guerre. Il témoigne de la réalité du front intérieur comme de celle du champ de bataille pour ainsi proposer une réinterprétation de cette victimisation si profondément ancrée dans le souvenir québécois.

Les relations interethniques dans la Grande Guerre ; regards sur le mythe du soldat canadien-français opprimé

Au Québec, la mémoire de la Grande Guerre renvoie automatiquement à une vision douloureuse de l’événement. Créée et alimentée par des souvenirs à forte charge émotive tels la crise de la conscription, les émeutes de Pâques et l’inhospitalité de l’Armée canadienne envers les combattants canadiens-français, cette mémoire est non seulement négative, mais également victimisante. Dans leur récit du conflit, les Québécois ont pris pour vérité une version qui les dépeint comme boucs émissaires des Canadiens anglais. Acceptée et intégrée autant dans l’historiographie que dans la croyance collective, cette thèse du Canadien français opprimé n’a jamais été questionnée. Ce mémoire entend donc revisiter cette version en la confrontant aux sources laissées par les contemporains. En utilisant la presse anglophone et les témoignages de combattants, il lève le voile sur le regard anglo-saxon envers les Canadiens français et dans une plus large mesure, sur les relations interethniques pendant la guerre. Il témoigne de la réalité du front intérieur comme de celle du champ de bataille pour ainsi proposer une réinterprétation de cette victimisation si profondément ancrée dans le souvenir québécois.

Évaluation économique des services écosystémiques dans la région de Montréal : analyse spatiale et préférences exprimées

Les services écosystémiques (SE) réfèrent aux bénéfices que produisent et soutiennent la biodiversité et les écosystèmes et qui profitent à l’être humain. Dans beaucoup de cas, ils ne sont pas pris en compte dans le système économique. Cette externalisation des SE engendre des décisions sur l’utilisation du territoire et des ressources naturelles qui ignorent leur contribution à la qualité de vie des communautés. Afin notamment de sensibiliser l’opinion publique à l’importance des SE et de mieux les intégrer dans les processus décisionnels, ont été développées des démarches d’évaluation économique des SE. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre à la fois comment l’utilisation passée et actuelle des sols dans la région de Montréal affecte la valeur des SE et comment ces aménités naturelles sont perçues et valorisées par la population, dans une perspective d’aménagement futur du territoire. Pour ce faire, nous avons utilisé deux approches : l’analyse spatiale recourant aux systèmes d’information géographique et l’analyse des préférences exprimées par des techniques d’enquête. Pour l’analyse spatiale, nous avons combiné des analyses cartographiques à des valeurs monétaires associées aux SE publiées dans la littérature. Nous avons alors estimé la valeur des écosystèmes d’un territoire par le transfert de bénéfices, de prix de marchés directs et de coûts évités. Cette démarche nous a permis de comprendre la relation entre l’utilisation actuelle du territoire du Grand Montréal écologique et la valeur des services fournis par les écosystèmes, que nous avons estimée à 2,2 milliards de dollars par année. Elle nous a permis aussi de mesurer les effets sur la valeur des SE du changement d’utilisation des sols entre les années 1960 et 2010. Nous avons montré que malgré différentes politiques de contrôle et d’encadrement de l’étalement urbain au cours de cette période, les pertes économiques non marchandes liées aux SE s’élèvent à 236 millions de dollars par année. Pour l’analyse des préférences exprimées, nous avons utlilisé deux méthodes, l’évaluation contingente et le choix multi-attributs, avec l’objectif de mesurer le consentement à payer de répondants pour des variations dans l’aménagement du territoire. Nous avons montré d’une part que les répondants valorisent significativement l’incidence des pratiques agro-environnementales sur la qualité de l’environnement et des paysages en consentant à payer entre 159 et 333 dollars par ménage par année pour une amélioration de la diversité du paysage agricole. D’autre part, leur volonté à payer pour l’amélioration de l’état des milieux humides du Québec est estimée entre 389 et 455 dollars par ménage par année. L’utilisation conjointe des deux méthodes nous a permis d’en comparer les résultats. Nous avons en outre démontré que le choix du format de question de valorisation de l’évaluation contingente affecte la convergence des résultats. Enfin, nous avons proposé des pistes de recherches futures portant sur l’intégration des démarches d’analyse biophysique, économique et politique dans des outils de prise de décision mieux adaptés à la dynamique des écosystèmes, de la biodiversité et des communautés humaines.

Quand l’action surpasse la perception : rôle de la vision et de la proprioception dans la perception et le contrôle en temps réel de l’orientation spatiale de la main

Cette recherche a pour but d’évaluer le rôle de la vision et de la proprioception pour la perception et le contrôle de l’orientation spatiale de la main chez l’humain. L’orientation spatiale de la main est une composante importante des mouvements d’atteinte et de saisie. Toutefois, peu d’attention a été portée à l’étude de l’orientation spatiale de la main dans la littérature. À notre connaissance, cette étude est la première à évaluer spécifiquement l’influence des informations sensorielles et de l’expérience visuelle pour la perception et le contrôle en temps réel de l'orientation spatiale de la main pendant le mouvement d’atteinte naturel vers une cible stationnaire. Le premier objectif était d’étudier la contribution de la vision et de la proprioception dans des tâches de perception et de mouvement d’orientation de la main. Dans la tâche de perception (orientation-matching task), les sujets devaient passivement ou activement aligner une poignée de forme rectangulaire avec une cible fixée dans différentes orientations. Les rotations de l’avant-bras et du poignet étaient soit imposées par l’expérimentateur, soit effectuées par les sujets. Dans la tâche de mouvement d’orientation et d’atteinte simultanées (letter posting task 1), les sujets ont réalisé des mouvements d’atteinte et de rotation simultanées de la main afin d’insérer la poignée rectangulaire dans une fente fixée dans les mêmes orientations. Les tâches ont été réalisées dans différentes conditions sensorielles où l’information visuelle de la cible et de la main était manipulée. Dans la tâche perceptive, une augmentation des erreurs d’orientation de la main a été observée avec le retrait des informations visuelles concernant la cible et/ou ou la main. Lorsque la vision de la main n’était pas permise, il a généralement été observé que les erreurs d’orientation de la main augmentaient avec le degré de rotation nécessaire pour aligner la main et la cible. Dans la tâche de mouvement d’orientation et d’atteinte simultanées, les erreurs ont également augmenté avec le retrait des informations visuelles. Toutefois, les patrons d’erreurs étaient différents de ceux observés dans la tâche de perception, et les erreurs d’orientation n’ont pas augmenté avec le degré de rotation nécessaire pour insérer la poignée dans la fente. En absence de vision de la main, il a été observé que les erreurs d’orientation étaient plus petites dans la tâche de mouvement que de perception, suggérant l’implication de la proprioception pour le contrôle de l’orientation spatiale de la main lors des mouvements d’orientation et d’atteinte simultanées. Le deuxième objectif de cette recherche était d’étudier l’influence de la vision et de la proprioception dans le contrôle en temps réel de l’orientation spatiale de la main. Dans une tâche d’orientation de la main suivie d’une atteinte manuelle (letter posting task 2), les sujets devaient d’abord aligner l’orientation de la même poignée avec la fente fixée dans les mêmes orientations, puis réaliser un mouvement d’atteinte sans modifier l’orientation initiale de la main. Une augmentation des erreurs initiales et finales a été observée avec le retrait des informations visuelles. Malgré la consigne de ne pas changer l’orientation initiale de la main, une diminution des erreurs d’orientation a généralement été observée suite au mouvement d’atteinte, dans toutes les conditions sensorielles testées. Cette tendance n’a pas été observée lorsqu’aucune cible explicite n’était présentée et que les sujets devaient conserver l’orientation de départ de la main pendant le mouvement d’atteinte (mouvement intransitif; letter-posting task 3). La diminution des erreurs pendant l’atteinte manuelle transitive vers une cible explicite (letter-posting task 2), malgré la consigne de ne pas changer l’orientation de la main pendant le mouvement, suggère un mécanisme de corrections automatiques pour le contrôle en temps réel de l’orientation spatiale de la main pendant le mouvement d’atteinte naturel vers une cible stationnaire. Le troisième objectif de cette recherche était d’évaluer la contribution de l’expérience visuelle pour la perception et le contrôle de l’orientation spatiale de la main. Des sujets aveugles ont été testés dans les mêmes tâches de perception et de mouvement. De manière générale, les sujets aveugles ont présenté les mêmes tendances que les sujets voyants testés dans la condition proprioceptive (sans vision), suggérant que l’expérience visuelle n’est pas nécessaire pour le développement d’un mécanisme de correction en temps réel de l’orientation spatiale de la main basé sur la proprioception.

Essai clinique randomisé visant à évaluer l’efficacité du lavage des cavités nasales à l’aide d’une solution saline dans la prévention des otites moyennes aiguës à répétition

Introduction: Les instillations nasales de solution saline isotonique (INSS) chez les enfants sont recommandées par les pédiatres et des oto-rhino-laryngologistes de notre institution dans le but de prévenir les otites moyennes aigues à répétition (OMAr). Cependant, aucune étude dans la littérature ne vient corroborer ou infirmer cette pratique. Objectifs: Déterminer l’efficacité des INSS dans la prévention des OMAr. Méthode: Projet pilote d’un essai clinique randomisé. Les enfants diagnostiqués avec des OMAr étaient éligibles. Les patients recrutés ont été randomisés en 2 groupes. Seul le groupe traitement procède aux INSS. L’issue primaire est l’incidence d’OMAr pendant une période de 3 mois. Résultats: Vingt-neuf patients satisfaisant les critères d’inclusion et d’exclusion ont consenti à participer. Le taux d’OMAr était inférieur dans le groupe traitement (p=0.03, chi-carré) Conclusion: Les INSS semblent efficaces dans la prévention des OMAr. Une étude multicentrique est indiquée pour vérifier la validité externe et confirmer la sécurité.

L’incorporation de la responsabilité populationnelle dans la gestion des CSSS

En 2004, le gouvernement québécois s’est engagé dans une importante réorganisation de son système de santé en créant les Centres de santé et des services sociaux (CSSS). Conjugué à leur mandat de production de soins et services, les CSSS se sont vus attribuer un nouveau mandat de « responsabilité populationnelle ». Les gestionnaires se voient donc attribuer le mandat d’améliorer la santé et le bien-être d’une population définie géographiquement, en plus de répondre aux besoins des utilisateurs de soins et services. Cette double responsabilité demande aux gestionnaires d’articuler plus formellement au sein d’une gouverne locale, deux secteurs de prestations de services qui ont longtemps évolué avec peu d’interactions, « la santé publique » et « le système de soins ». Ainsi, l’incorporation de la responsabilité populationnelle amène à développer une plus grande synergie entre ces deux secteurs dans une organisation productrice de soins et services. Elle appelle des changements importants au niveau des domaines d’activités investis et demande des transformations dans certains rôles de gestion. L’objectif général de ce projet de recherche est de mieux comprendre comment le travail des gestionnaires des CSSS se transforme en situation de changement mandaté afin d’incorporer la responsabilité populationnelle dans leurs actions et leurs pratiques de gestion. Le devis de recherche s’appuie sur deux études de cas. Nous avons réalisé une étude de deux CSSS de la région de Montréal. Ces cas ont été choisis selon la variabilité des contextes socio-économiques et sanitaires ainsi que le nombre et la variété d’établissements sous la gouverne des CSSS. L’un des cas avait au sein de sa gouverne un Centre hospitalier de courte durée et l’autre non. La collecte de données se base sur trois sources principales; 1) l’analyse documentaire, 2) des entrevues semi-structurées (N=46) et 3) des observations non-participantes sur une période de près de deux ans (2005-2007). Nous avons adopté une démarche itérative, basée sur un raisonnement inductif. Pour analyser la transformation des CSSS, nous nous appuyons sur la théorie institutionnelle en théorie des organisations. Cette perspective est intéressante car elle permet de lier l’analyse du champ organisationnel, soit les différentes pressions issues des acteurs gravitant dans le système de santé québécois et le rôle des acteurs dans le processus de changement. Elle propose d’analyser à la fois les pressions environnementales qui expliquent les contraintes et les opportunités des acteurs gravitant dans le champ organisationnel de même que les pressions exercées par les CSSS et les stratégies d’actions locales que ceux-ci développent. Nous discutons de l’évolution des CSSS en présentant trois phases temporelles caractérisées par des dynamiques d’interaction entre les pressions exercées par les CSSS et celles exercées par les autres acteurs du champ organisationnel; la phase 1 porte sur l’appropriation des politiques dictées par l’État, la phase 2 réfère à l’adaptation aux orientations proposées par différents acteurs du champ organisationnel et la phase 3 correspond au développement de certains projets initiés localement. Nous montrons à travers le processus d’incorporation de la responsabilité populationnelle que les gestionnaires modifient certaines pratiques de gestion. Certains de ces rôles sont plus en lien avec la notion d’entrepreneur institutionnel, notamment, le rôle de leader, de négociateur et d’entrepreneur. À travers le processus de transformation de ces rôles, d’importants changements au niveau des actions entreprises par les CSSS se réalisent, notamment, l’organisation des services de première ligne, le développement d’interventions de prévention et de promotion de la santé de même qu’un rôle plus actif au sein de leur communauté. En conclusion, nous discutons des leçons tirées de l’incorporation de la responsabilité populationnelle au niveau d’une organisation productrice de soins et services. Nous échangeons sur les enjeux liés au développement d’une plus grande synergie entre la santé publique et le système de soins au sein d’une gouverne locale. Également, nous présentons un modèle synthèse d’un processus de mise en œuvre d’un changement mandaté dans un champ organisationnel fortement institutionnalisé en approfondissant les rôles des entrepreneurs institutionnels dans ce processus. Cette situation a été peu analysée dans la littérature jusqu’à maintenant.

Étude de l'implication des navettes du pyruvate découlant du métabolisme mitochondrial du glucose dans la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques

Le diabète est une maladie métabolique qui se caractérise par une résistance à l’insuline des tissus périphériques et par une incapacité des cellules β pancréatiques à sécréter les niveaux d’insuline appropriés afin de compenser pour cette résistance. Pour mieux comprendre les mécanismes déficients dans les cellules β des patients diabétiques, il est nécessaire de comprendre et de définir les mécanismes impliqués dans le contrôle de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Dans les cellules β pancréatiques, le métabolisme du glucose conduit à la production de facteurs de couplage métabolique, comme l’ATP, nécessaires à la régulation de l’exocytose des vésicules d’insuline. Le mécanisme par lequel la production de l’ATP par le métabolisme oxydatif du glucose déclenche l’exocytose des vésicules d’insuline est bien décrit dans la littérature. Cependant, il ne peut à lui seul réguler adéquatement la sécrétion d’insuline. Le malonyl-CoA et le NADPH sont deux autres facteurs de couplage métaboliques qui ont été suggérés afin de relier le métabolisme du glucose à la régulation de la sécrétion d’insuline. Les mécanismes impliqués demeurent cependant à être caractérisés. Le but de la présente thèse était de déterminer l’implication des navettes du pyruvate, découlant du métabolisme mitochondrial du glucose, dans la régulation de la sécrétion d’insuline. Dans les cellules β, les navettes du pyruvate découlent de la combinaison des processus d’anaplérose et de cataplérose et permettent la transduction des signaux métaboliques provenant du métabolisme du glucose. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés au rôle de la navette pyruvate/citrate dans la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose, puisque cette navette conduit à la production dans le cytoplasme de deux facteurs de couplage métabolique, soit le malonyl-CoA et le NADPH. De plus, la navette pyruvate/citrate favorise le flux métabolique à travers la glycolyse en réoxydation le NADH. Une étude effectuée précédemment dans notre laboratoire avait suggéré la présence de cette navette dans les cellules β pancréatique. Afin de tester notre hypothèse, nous avons ciblé trois étapes de cette navette dans la lignée cellulaire β pancréatique INS 832/13, soit la sortie du citrate de la mitochondrie et l’activité de l’ATP-citrate lyase (ACL) et l’enzyme malique (MEc), deux enzymes clés de la navette pyruvate/citrate. L’inhibition de chacune de ces étapes par l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique ou de la technologie des ARN interférant a corrélé avec une réduction significative de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Les résultats obtenus suggèrent que la navette pyruvate/citrate joue un rôle critique dans la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Parallèlement à notre étude, deux autres groupes de recherche ont suggéré que les navettes pyruvate/malate et pyruvate/isocitrate/α-cétoglutarate étaient aussi importantes pour la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Ainsi, trois navettes découlant du métabolisme mitochondrial du glucose pourraient être impliquées dans le contrôle de la sécrétion d’insuline. Le point commun de ces trois navettes est la production dans le cytoplasme du NADPH, un facteur de couplage métabolique possiblement très important pour la sécrétion d’insuline. Dans les navettes pyruvate/malate et pyruvate/citrate, le NADPH est formé par MEc, alors que l’isocitrate déshydrogénase (IDHc) est responsable de la production du NADPH dans la navette pyruvate/isocitrate/α-cétoglutarate. Dans notre première étude, nous avions démontré l’importance de l’expression de ME pour la sécrétion adéquate d’insuline en réponse au glucose. Dans notre deuxième étude, nous avons testé l’implication de IDHc dans les mécanismes de régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. La diminution de l’expression de IDHc dans les INS 832/13 a stimulé la sécrétion d’insuline en réponse au glucose par un mécanisme indépendant de la production de l’ATP par le métabolisme oxydatif du glucose. Ce résultat a ensuite été confirmé dans les cellules dispersées des îlots pancréatiques de rat. Nous avons aussi observé dans notre modèle que l’incorporation du glucose en acides gras était augmentée, suggérant que la diminution de l’activité de IDHc favorise la redirection du métabolisme de l’isocitrate à travers la navette pyruvate/citrate. Un mécanisme de compensation à travers la navette pyruvate/citrate pourrait ainsi expliquer la stimulation de la sécrétion d’insuline observée en réponse à la diminution de l’expression de IDHc. Les travaux effectués dans cette deuxième étude remettent en question l’implication de l’activité de IDHc, et de la navette pyruvate/isocitrate/α-cétoglutarate, dans la transduction des signaux métaboliques reliant le métabolisme du glucose à la sécrétion d’insuline. La navette pyruvate/citrate est la seule des navettes du pyruvate à conduire à la production du malonyl-CoA dans le cytoplasme des cellules β. Le malonyl-CoA régule le métabolisme des acides gras en inhibant la carnitine palmitoyl transférase 1, l’enzyme limitante dans l’oxydation des acides gras. Ainsi, l’élévation des niveaux de malonyl-CoA en réponse au glucose entraîne une redirection du métabolisme des acides gras vers les processus d’estérification puis de lipolyse. Plus précisément, les acides gras sont métabolisés à travers le cycle des triglycérides/acides gras libres (qui combinent les voies métaboliques d’estérification et de lipolyse), afin de produire des molécules lipidiques signalétiques nécessaires à la modulation de la sécrétion d’insuline. Des études effectuées précédemment dans notre laboratoire ont démontré que l’activité lipolytique de HSL (de l’anglais hormone-sensitive lipase) était importante, mais non suffisante, pour la régulation de la sécrétion d’insuline. Dans une étude complémentaire, nous nous sommes intéressés au rôle d’une autre lipase, soit ATGL (de l’anglais adipose triglyceride lipase), dans la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et aux acides gras. Nous avons démontré que ATGL est exprimé dans les cellules β pancréatiques et que son activité contribue significativement à la lipolyse. Une réduction de son expression dans les cellules INS 832/13 par RNA interférant ou son absence dans les îlots pancréatiques de souris déficientes en ATGL a conduit à une réduction de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose en présence ou en absence d’acides gras. Ces résultats appuient l’hypothèse que la lipolyse est une composante importante de la régulation de la sécrétion d’insuline dans les cellules β pancréatiques. En conclusion, les résultats obtenus dans cette thèse suggèrent que la navette pyruvate/citrate est importante pour la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Ce mécanisme impliquerait la production du NADPH et du malonyl-CoA dans le cytoplasme en fonction du métabolisme du glucose. Cependant, nos travaux remettent en question l’implication de la navette pyruvate/isocitrate/α-cétoglutarate dans la régulation de la sécrétion d’insuline. Le rôle exact de IDHc dans ce processus demeure cependant à être déterminé. Finalement, nos travaux ont aussi démontré un rôle pour ATGL et la lipolyse dans les mécanismes de couplage métabolique régulant la sécrétion d’insuline.

Le Modèle des vies saines (Good lives model) appliqué dans le traitement de délinquants sexuels suivis dans la communauté

Rapport de stage présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en criminologie

Contribution de la Glycoprotéine M dans la Sortie de HSV-1

Le Virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1) est un agent infectieux qui cause l’herpès chez une grande proportion de la population mondiale. L’herpès est généralement considéré comme une maladie bénigne dont la forme la plus commune est l'herpès labial (communément appelé « bouton de fièvre »), mais elle peut se révéler très sérieuse et causer la cécité et l’encéphalite, voir létale dans certain cas. Le virus persiste toute la vie dans le corps de son hôte. Jusqu'à présent, aucun traitement ne peut éliminer le virus et aucun vaccin n’a été prouvé efficace pour contrôler l’infection herpétique. HSV-1 est un virus avec un génome d’ADN bicaténaire contenu dans une capside icosaèdrale entourée d’une enveloppe lipidique. Treize glycoprotéines virales se trouvent dans cette enveloppe et sont connues ou supposées jouer des rôles distincts dans différentes étapes du cycle de réplication viral, incluant l'attachement, l'entrée, l’assemblage, et la propagation des virus. La glycoprotéine M (gM) qui figure parmi ces glycoprotéines d’enveloppe, est la seule glycoprotéine non essentielle mais est conservée dans toute la famille herpesviridae. Récemment, l’homologue de gM dans le Pseudorabies virus (PRV), un autre herpesvirus, a été impliqué dans la phase finale de l’assemblage (i.e. l’enveloppement cytoplasmique) au niveau du réseau trans-Golgi (TGN) en reconnaissant spécifiquement des protéines tégumentaires et d’autres glycoprotéines d’enveloppe ([1]). Toutefois, il a été proposé que cette hypothèse ne s’applique pas pour le HSV-1 ([2]). De plus, contrairement à la localisation au TGN dans les cellules transfectées, HSV-1 gM se localise dans la membrane nucléaire et sur les virions périnucléaires durant une infection. L’objectif du projet présenté ici était d’éclaircir la relation de la localisation et la fonction de HSV-1 gM dans le contexte d’une infection. Dans les résultats rapportés ici, nous décrivons tout abord un mécanisme spécifique de ciblage nucléaire de HSV-1 gM. En phase précoce d’une infection, gM est ciblée à la membrane nucléaire d'une manière virus ii dépendante. Cela se produit avant la réorganisation du TGN normalement induite par l’infection et avant que gM n’entre dans la voie de sécrétion. Ce ciblage nucléaire actif et spécifique de gM ne semble pas dépendre des plusieurs des partenaires d’interaction proposés dans la littérature. Ces données suggèrent que la forme nucléaire de gM pourrait avoir un nouveau rôle indépendant de l’enveloppement final dans le cytoplasme. Dans la deuxième partie du travail présenté ici, nous avons concentré nos efforts sur le rôle de gM dans l’assemblage du virus en phase tardive de l’infection et en identifiant un domaine critique de gM. Nos résultats mettent en valeur l’importance du domaine carboxyl-terminal cytoplasmique de gM dans le transport de gM du réticulum endoplasmique (RE) à l’appareil de Golgi, dans l’enveloppement cytoplasmique et la propagation intercellulaire du virus. Ainsi, l’export du RE de gM a été complètement compromis dans les cellules transfectées exprimant un mutant de gM dépourvu de sa région C-terminale. La délétion la queue cytoplasmique de gM cause une réduction légère du titre viral et de la taille des plaques. L'analyse de ces mutants par microscopie électronique a démontré une accumulation des nucléocapsides sans enveloppe dans le cytoplasme par rapport aux virus de type sauvage. Étrangement, ce phénotype était apparent dans les cellules BHK mais absent dans les cellules 143B, suggérant que la fonction de gM dépende du type cellulaire. Finalement, le criblage de partenaires d’interaction du domaine C-terminal de gM identifiés par le système de double-hybride nous a permis de proposer plusieurs candidats susceptibles de réguler la fonction de gM dans la morphogénèse et la propagation de virus.

Contrôle de l'expression de la protéine PHEX et rôle de PHEX et FGF23 dans la minéralisation par les cellules MC3T3

PHEX est une protéine importante dans le processus de minéralisation osseuse. Des mutations ou la délétion d’une partie de ce gène causent l’hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH). Cette maladie est caractérisée par une hypophosphatémie, accompagnée de défauts de minéralisation, de rachitisme et de lésions ostéomalaciques. Avec l’hypophosphatémie, les taux circulants de vitamine D devraient être augmentés, ce qui n’est pas le cas d’où une régulation anormale de la production de vitamine D a lieu. Cependant, malgré le fait que cette protéine soit une peptidase, aucun substrat physiologique n’a encore été répertorié pour PHEX. PHEX est une protéine membranaire de type II de la famille M13 des métalloendopeptidases à zinc possédant un court domaine N-terminal cytosolique, un segment transmembrannaire d’environ 20 acides aminés et une large portion C-terminale extracellulaire où se trouve le site actif de l’enzyme. PHEX est exprimée de façon majoritaire dans les os et dans les dents et elle apparaît à l’initiation de la minéralisation. Les patients souffrant de XLH et la souris Hyp, qui est un modèle animal de la maladie humaine, montrent des quantités importantes de la protéine FGF23. De plus, FGF23 est impliqué dans une autre maladie reliée au métabolisme du phosphate, l’hypophosphatémie rachitique autosomale dominante (ADHR) où des mutations de FGF23 causent sensiblement les mêmes symptômes que XLH. FGF23 est produit principalement par les ostéoblastes et les ostéocytes. FGF23 cause une hypophosphatémie par la diminution de l’expression du cotransporteur NaPi de type II, responsable de la réabsorption du phosphate rénal. L’hypothèse proposée dans la littérature serait que PHEX activerait ou inactiverait des peptides importants pour la minéralisation osseuse. Plus spécifiquement, l’activation ou l’inactivation de ces peptides aurait pour rôle de réguler les quantités de FGF23. Selon l’hypothèse mentionnée précédemment, la régulation de PHEX pourrait donc avoir un effet sur la minéralisation. Une quantité croissante de données sur la régulation de PHEX sont maintenant disponibles. Par exemple, la vitamine D diminue l’expression de PHEX tandis que les glucocorticoïdes et l’hormone de croissance augmentent son expression. Dans une première étude, nous avons voulu déterminer si un peptide relié à la minéralisation osseuse, le PTHrP1-34, pouvait réguler l’expression de PHEX. Nous avons déterminé que le PTHrP1-34 peut réguler de façon négative l’expression de PHEX dans les cellules UMR-106, une lignée cellulaire ostéoblastique. Cette régulation passe par la voie de l’AMPc/protéine kinase A. De plus, cette diminution d’expression est également observée au jour 7 dans des cultures primaires d’ostéoblastes de rat en minéralisation. Par la suite, nous avons étudié un mutant de PHEX, le mutant E4Q retrouvé chez un patient souffrant de XLH, où la mutation se retrouve dans le domaine cytosolique de PHEX. Cette mutation n’interfère pas avec le site catalytique de l’enzyme puisque ce mutant de PHEX peut tout aussi bien cliver un substrat synthétique que la protéine sauvage. Il a été déterminé que cette mutation annule un motif di-acide. Nous avons démontré que ce motif di-acide est responsable de la liaison de PHEX à COPII, responsable de la formation de vésicules de sécrétion. De plus, il semblerait que ce motif soit important, probablement par son interaction avec COPII, à l’incorporation de PHEX dans des vésicules de calcification, lesdites vésicules étant importantes dans le processus de minéralisation. Finalement, des essais de compétitions ont démontré que la minéralisation pouvait être perturbée lorsque l’on surexprimait la queue cytosolique sauvage de PHEX, contrairement à la queue mutée. Ceci suggère possiblement que l’interaction avec COPII menant à l’incorporation de PHEX dans les vésicules de calcification ou d’autres protéines comprenant de tels motifs pourrait être importante pour la minéralisation. Finalement, la dernière étude porte sur la protéine FGF23. Nous avons démontré, par la surexpression de FGF23 dans la lignée MC3T3 d’ostéoblastes de souris, que cette surexpression a un effet sur la sénescence de ces cellules. En effet, des essais de sénescence ont montré l’augmentation de celle-ci lorsque FGF23 est surexprimé. Par contre, la prolifération n’est pas altérée. De plus, il semblerait que la différenciation soit plus rapide, tel qu’observé par une minéralisation survenant plus tôt, mais n’étant pas plus importante. Bref, la surexpression de FGF23 semblerait faire en sorte que les ostéoblastes se différencient plus rapidement et passent donc à un état de sénescence prématuré comparativement aux cellules sauvages. Ceci est en accord avec la littérature où KLOTHO, un cofacteur de FGF23 permettant sa liaison avec une plus grande affinité sur son récepteur, lorsqu’inactivé démontre un phénotype similaire au vieillissement incluant un phénotype de sénescence.

Implication de la voie ERK3/4-MK5 dans la phase G2/M du cycle cellulaire

La division cellulaire est influencée par les différents stimuli provenant de l’extérieur ou de l’intérieur de la cellule. Plusieurs réseaux enzymatiques élaborés au cours de l’évolution relayent l’information générée par ces signaux. Les modules MAP kinases sont extrêmement importants au sein de la cellule. Chez l’humain, 14 MAP kinases sont regroupées en sept voies distinctes intervenant dans le contrôle d’une myriade de processus cellulaires. ERK3/4 sont des homologues de ERK1/2 pour lesquelles on ne connaît que très peu de choses concernant leurs fonctions et régulation. Ces MAP kinases sont dites atypiques puisqu’elles ont des particularités structurales et des modes de régulation qui diffèrent des autres MAP kinases classiques. Ainsi, notre laboratoire a démontré que l’activité de ERK3 est régulée par le système ubiquitine-protéasome et qu’elle pourrait avoir un rôle à jouer dans le contrôle de la différenciation et la prolifération cellulaire. La première étude présentée décrit la régulation de ERK3 au cours du cycle cellulaire. Nous avons observé que ERK3 est hyperphosphorylée et s’accumule spécifiquement au cours de la mitose. Des analyses de spectrométrie de masse ont mené à l’identification de quatre sites de phosphorylation situés à l’extrémité du domaine C-terminal. Nous avons pu démontrer que la kinase mitotique CDK1/cycline B phosphoryle ces sites et que les phosphatases CDC14A et CDC14B les déphosphorylent. Finalement, nous démontrons que la phosphorylation mitotique de ERK3 a pour effet de la stabiliser. Au début de mes études doctorales, la kinase MK5 fut identifiée comme premier partenaire et substrat de ERK3. MK5 a très peu de fonctions connues. Des données dans la littérature suggèrent qu’elle peut moduler le cycle cellulaire dans certaines conditions. Par exemple, MK5 a récemment été identifié comme inducteur de la sénescence induite par l’oncogène Ras. Dans la deuxième étude, nous décrivons une nouvelle fonction de MK5 dans le contrôle du cycle cellulaire. Nous démontrons par des expériences de gain et perte de fonction que MK5 ralentit l’entrée en mitose suite à un arrêt de la réplication. Cette fonction est dépendante de l’activité enzymatique de MK5 qui régule indirectement l’activité de CDK1/cycline B. Finalement, nous avons identifié Cdc25A comme un nouveau substrat in vitro de MK5 dont la surexpression supprime l’effet de MK5 sur l’entrée en mitose. En conclusion, nos résultats décrivent un nouveau mécanisme de régulation de ERK3 au cours de la mitose, ainsi qu’une nouvelle fonction pour MK5 dans le contrôle de l’entrée en mitose en réponse à des stress de la réplication. Ces résultats démontrent pour la première fois l’implication de ces protéines au cours de la transition G2/M. Nos travaux établissent de nouvelles pistes d’études pour mieux comprendre les rôles encore peu définis des kinases ERK3/4-MK5.