Interactions of dietary whole-grain intake with fasting glucose- and insulin-related genetic loci in individuals of European descent: a meta-analysis of 14 cohort studies.

Whole-grain foods are touted for multiple health benefits, including enhancing insulin sensitivity and reducing type 2 diabetes risk. Recent genome-wide association studies (GWAS) have identified several single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with fasting glucose and insulin concentrations in individuals free of diabetes. We tested the hypothesis that whole-grain food intake and genetic variation interact to influence concentrations of fasting glucose and insulin. Via meta-analysis of data from 14 cohorts comprising ∼ 48,000 participants of European descent, we studied interactions of whole-grain intake with loci previously associated in GWAS with fasting glucose (16 loci) and/or insulin (2 loci) concentrations. For tests of interaction, we considered a P value <0.0028 (0.05 of 18 tests) as statistically significant. Greater whole-grain food intake was associated with lower fasting glucose and insulin concentrations independent of demographics, other dietary and lifestyle factors, and BMI (β [95% CI] per 1-serving-greater whole-grain intake: -0.009 mmol/l glucose [-0.013 to -0.005], P < 0.0001 and -0.011 pmol/l [ln] insulin [-0.015 to -0.007], P = 0.0003). No interactions met our multiple testing-adjusted statistical significance threshold. The strongest SNP interaction with whole-grain intake was rs780094 (GCKR) for fasting insulin (P = 0.006), where greater whole-grain intake was associated with a smaller reduction in fasting insulin concentrations in those with the insulin-raising allele. Our results support the favorable association of whole-grain intake with fasting glucose and insulin and suggest a potential interaction between variation in GCKR and whole-grain intake in influencing fasting insulin concentrations.

Copy number variation modifies expression profiles over developmental time

Abstract : A preliminary understanding of the phenotypic effect of copy number variation (CNV) of DNA segments is emerging. These rearrangements were shown to influence, in a somewhat dose-dependent manner, the expression of genes mapping within them. They were also shown to modify the expression of genes located on their Hanks, sometimes at great distance. Here, we demonstrate by monitoring these effects at multiple life stages, that these controls over expression are effective throughout mouse development. Similarly, we observe that the more specific spatial expression patterns of CNV genes are maintained through life. However, 'we find that some brain- expressed genes mapping within CNVS appear to be under compensatory loops only at specific time-points, indicating that the effect of CNVS on these genes is modulated during development. Notably, we also observe that CNV genes are significantly enriched within transcripts that show variable time-course expression between strains. Thus, modifying the copy number of a gene may potentially alter not only its expression level, but its timing of expression as well. Résume : Nous commençons à comprendre les effets phénotypiques liés aux séquences d'ADN qui changent de nombre de copies d'un individu a l'autre. Des travaux précédents ont montré que ces variante de nombre de copies (CNVS) avaient une influence sur l'expression non seulement des gènes se trouvant dans le réarrangement, mais aussi sur ceux se trouvant à une certaine distance. Le présent travail étudie ces effets à différents stades du développement de la souris allant d'un embryon de deux semaines à la souris adulte. Nous avons observé que certains gènes exprimés dans le cerveau semblent soumis à un contrôle plus strict a certaines étapes du développement suggèrent que l'effet des CNVs est modulé différemment au cours de la vie. Notre travail sur trois souches différentes de souris a permis de montrer que les gènes ayant un profil d'expression différent dans le temps entre souches sont enrichis en gènes se trouvant dans des CNVs. Ceci nous amène à penser que les CNVs ont, non seulement une influence sur le niveau d'expression des gènes, mais aussi sur les moments durant lesquels ils seront exprimés. Résumé pour un large public : De nombreuses maladies sont dues soit a un gain (on parle alors de duplication) soit à une perte de matériel génétique (il s'agit dune délétion). Bien que les recherches visant à identifier les mécanismes moléculaires liés à ces réarrangements de notre génome progressent continuellement, la plupart des causes des maladies génétiques restent à élucider. Certaines parties de notre génome sont présentes en un nombre de copies qui diffère d'un individu à l'autre sans pour autant provoquer une ou des maladies. Ces segments d'ADN qui varient en nombre sont appelés Copy Number Variant (CNVs). Ils couvrent environ 12% de notre matériel génétique. Des études menées sur différents modèles animaux ont montré que les CNVs avaient une influence aussi bien sur les gènes qui sont a l'intérieur des CNVs que sur ceux qui sont dans leur voisinage. Ce travail étudie l'effet des CNVs à travers différents stades du développement de la souris. Nous avons démontré que les segments d'ADN qui varient en nombre de copies ont des effets variables selon le stade auxquels ils sont mesurés. Ainsi, les CNVs ont non seulement un impact sur l'expression des gènes présents dans ces régions et dans leur voisinage, mais influencent également leurs profils d'expression au cours du temps.

Effets du stress sur l'évolution des représentations parentales au cours des 12 premiers mois de vie d'un enfant né avec une fente faciale = Stress influence on parental representations' development during the first year of a child born with a facial cleft

La venue au monde d'un enfant avec une fente faciale constitue un événement stressant, voire traumatique, pour les parents. Que ce soit à travers le risque de symptômes associés, la logistique d'alimentation ou par simples raisons d'esthétisme, de nombreuses personnes vivent l'annonce de la présence d'une fente faciale comme une intrusion brutale dans le vécu de la grossesse et une interruption momentanée de l'investissement représentationnel du foetus. À travers notre recherche, nous montrons qu'un haut stress n'influe pas forcément négativement sur le développement de la relation entre le parent et l'enfant et que, au contraire, dans le cas des pères, il peut contribuer à l'implication émotionnelle envers le bébé. Le moment de l'annonce de la malformation a aussi une importance dans les représentations à propos de l'enfant puisque si elle est faite durant la période prénatale, elle permet aux parents un réarrangement des représentations afin de mieux accueillir le bébé le jour de sa naissance. The birth of a child with a facial cleft is often seen as a very stressing event for both parents. Risks of comorbidity, difficulty in nutrition or just aesthetical reasons are frequently invoked while describing this moment. The announcement of the deformation is felt like a brutal intrusion in representations associated to pregnancy. Then, we can observe a kind of disinvestment of the coming baby. Through our study, we find that high stress has not always a bad issue on relationship between parents and infants. In contrary, this kind of chronic stress can preserve the well-being of the relationship, especially for fatherhood. The time of facial deformation announcement also plays its part in representations about the baby. Before birth, it opens room for reordering and modifying representations, then the baby will be accepted as it should be on his birthday.

Information sharing and social network dynamics : a coevolutionary approach

The capacity to interact socially and share information underlies the success of many animal species, humans included. Researchers of many fields have emphasized the evo¬lutionary significance of how patterns of connections between individuals, or the social networks, and learning abilities affect the information obtained by animal societies. To date, studies have focused on the dynamics either of social networks, or of the spread of information. The present work aims to study them together. We make use of mathematical and computational models to study the dynamics of networks, where social learning and information sharing affect the structure of the population the individuals belong to. The number and strength of the relationships between individuals, in turn, impact the accessibility and the diffusion of the shared information. Moreover, we inves¬tigate how different strategies in the evaluation and choice of interacting partners impact the processes of knowledge acquisition and social structure rearrangement. First, we look at how different evaluations of social interactions affect the availability of the information and the network topology. We compare a first case, where individuals evaluate social exchanges by the amount of information that can be shared by the partner, with a second case, where they evaluate interactions by considering their partners' social status. We show that, even if both strategies take into account the knowledge endowments of the partners, they have very different effects on the system. In particular, we find that the first case generally enables individuals to accumulate higher amounts of information, thanks to the more efficient patterns of social connections they are able to build. Then, we study the effects that homophily, or the tendency to interact with similar partners, has on knowledge accumulation and social structure. We compare the case where individuals who know the same information are more likely to learn socially from each other, to the opposite case, where individuals who know different information are instead more likely to learn socially from each other. We find that it is not trivial to claim which strategy is better than the other. Depending on the possibility of forgetting information, the way new social partners can be chosen, and the population size, we delineate the conditions for which each strategy allows accumulating more information, or in a faster way For these conditions, we also discuss the topological characteristics of the resulting social structure, relating them to the information dynamics outcome. In conclusion, this work paves the road for modeling the joint dynamics of the spread of information among individuals and their social interactions. It also provides a formal framework to study jointly the effects of different strategies in the choice of partners on social structure, and how they favor the accumulation of knowledge in the population. - La capacité d'interagir socialement et de partager des informations est à la base de la réussite de nombreuses espèces animales, y compris les humains. Les chercheurs de nombreux domaines ont souligné l'importance évolutive de la façon dont les modes de connexions entre individus, ou réseaux sociaux et les capacités d'apprentissage affectent les informations obtenues par les sociétés animales. À ce jour, les études se sont concentrées sur la dynamique soit des réseaux sociaux, soit de la diffusion de l'information. Le présent travail a pour but de les étudier ensemble. Nous utilisons des modèles mathématiques et informatiques pour étudier la dynamique des réseaux, où l'apprentissage social et le partage d'information affectent la structure de la population à laquelle les individus appartiennent. Le nombre et la solidité des relations entre les individus ont à leurs tours un impact sur l'accessibilité et la diffusion de l'informa¬tion partagée. Par ailleurs, nous étudions comment les différentes stratégies d'évaluation et de choix des partenaires d'interaction ont une incidence sur les processus d'acquisition des connaissances ainsi que le réarrangement de la structure sociale. Tout d'abord, nous examinons comment des évaluations différentes des interactions sociales influent sur la disponibilité de l'information ainsi que sur la topologie du réseau. Nous comparons un premier cas, où les individus évaluent les échanges sociaux par la quantité d'information qui peut être partagée par le partenaire, avec un second cas, où ils évaluent les interactions en tenant compte du statut social de leurs partenaires. Nous montrons que, même si les deux stratégies prennent en compte le montant de connaissances des partenaires, elles ont des effets très différents sur le système. En particulier, nous constatons que le premier cas permet généralement aux individus d'accumuler de plus grandes quantités d'information, grâce à des modèles de connexions sociales plus efficaces qu'ils sont capables de construire. Ensuite, nous étudions les effets que l'homophilie, ou la tendance à interagir avec des partenaires similaires, a sur l'accumulation des connaissances et la structure sociale. Nous comparons le cas où des personnes qui connaissent les mêmes informations sont plus sus¬ceptibles d'apprendre socialement l'une de l'autre, au cas où les individus qui connaissent des informations différentes sont au contraire plus susceptibles d'apprendre socialement l'un de l'autre. Nous constatons qu'il n'est pas trivial de déterminer quelle stratégie est meilleure que l'autre. En fonction de la possibilité d'oublier l'information, la façon dont les nouveaux partenaires sociaux peuvent être choisis, et la taille de la population, nous déterminons les conditions pour lesquelles chaque stratégie permet d'accumuler plus d'in¬formations, ou d'une manière plus rapide. Pour ces conditions, nous discutons également les caractéristiques topologiques de la structure sociale qui en résulte, les reliant au résultat de la dynamique de l'information. En conclusion, ce travail ouvre la route pour la modélisation de la dynamique conjointe de la diffusion de l'information entre les individus et leurs interactions sociales. Il fournit également un cadre formel pour étudier conjointement les effets de différentes stratégies de choix des partenaires sur la structure sociale et comment elles favorisent l'accumulation de connaissances dans la population.

No interactions between previously associated 2-hour glucose gene variants and physical activity or BMI on 2-hour glucose levels.

Gene-lifestyle interactions have been suggested to contribute to the development of type 2 diabetes. Glucose levels 2 h after a standard 75-g glucose challenge are used to diagnose diabetes and are associated with both genetic and lifestyle factors. However, whether these factors interact to determine 2-h glucose levels is unknown. We meta-analyzed single nucleotide polymorphism (SNP) × BMI and SNP × physical activity (PA) interaction regression models for five SNPs previously associated with 2-h glucose levels from up to 22 studies comprising 54,884 individuals without diabetes. PA levels were dichotomized, with individuals below the first quintile classified as inactive (20%) and the remainder as active (80%). BMI was considered a continuous trait. Inactive individuals had higher 2-h glucose levels than active individuals (β = 0.22 mmol/L [95% CI 0.13-0.31], P = 1.63 × 10(-6)). All SNPs were associated with 2-h glucose (β = 0.06-0.12 mmol/allele, P ≤ 1.53 × 10(-7)), but no significant interactions were found with PA (P > 0.18) or BMI (P ≥ 0.04). In this large study of gene-lifestyle interaction, we observed no interactions between genetic and lifestyle factors, both of which were associated with 2-h glucose. It is perhaps unlikely that top loci from genome-wide association studies will exhibit strong subgroup-specific effects, and may not, therefore, make the best candidates for the study of interactions.

Genetic variation in GIPR influences the glucose and insulin responses to an oral glucose challenge.

Glucose levels 2 h after an oral glucose challenge are a clinical measure of glucose tolerance used in the diagnosis of type 2 diabetes. We report a meta-analysis of nine genome-wide association studies (n = 15,234 nondiabetic individuals) and a follow-up of 29 independent loci (n = 6,958-30,620). We identify variants at the GIPR locus associated with 2-h glucose level (rs10423928, beta (s.e.m.) = 0.09 (0.01) mmol/l per A allele, P = 2.0 x 10(-15)). The GIPR A-allele carriers also showed decreased insulin secretion (n = 22,492; insulinogenic index, P = 1.0 x 10(-17); ratio of insulin to glucose area under the curve, P = 1.3 x 10(-16)) and diminished incretin effect (n = 804; P = 4.3 x 10(-4)). We also identified variants at ADCY5 (rs2877716, P = 4.2 x 10(-16)), VPS13C (rs17271305, P = 4.1 x 10(-8)), GCKR (rs1260326, P = 7.1 x 10(-11)) and TCF7L2 (rs7903146, P = 4.2 x 10(-10)) associated with 2-h glucose. Of the three newly implicated loci (GIPR, ADCY5 and VPS13C), only ADCY5 was found to be associated with type 2 diabetes in collaborating studies (n = 35,869 cases, 89,798 controls, OR = 1.12, 95% CI 1.09-1.15, P = 4.8 x 10(-18)).

The genome sequence of taurine cattle: a window to ruminant biology and evolution.

To understand the biology and evolution of ruminants, the cattle genome was sequenced to about sevenfold coverage. The cattle genome contains a minimum of 22,000 genes, with a core set of 14,345 orthologs shared among seven mammalian species of which 1217 are absent or undetected in noneutherian (marsupial or monotreme) genomes. Cattle-specific evolutionary breakpoint regions in chromosomes have a higher density of segmental duplications, enrichment of repetitive elements, and species-specific variations in genes associated with lactation and immune responsiveness. Genes involved in metabolism are generally highly conserved, although five metabolic genes are deleted or extensively diverged from their human orthologs. The cattle genome sequence thus provides a resource for understanding mammalian evolution and accelerating livestock genetic improvement for milk and meat production.

De novo T cell generation and cell cycle analysis of CD4 and CD8 T cells during HIV-disease

RESUME POUR UN LARGE PUBLIC Parmi les globules blancs, les lymphocytes T 004 jouent un rôle primordial dans la coordination de la réponse immunitaire contre les pathogènes et les lymphocytes T CD8 dans leur élimination. Lors d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), non seulement les cellules T CD4 sont les principales cibles d'infections, mais aussi elles disparaissent progressivement tout au long de la maladie. Ce phénomène, appelé aussi épuisement des lymphocytes T CD4, est la principale cause provoquant le Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Malgré de grands efforts de recherche, nous ne sommes toujours pas en mesure de dire si ce phénomène est dû à un défaut dans la production de nouvelles cellules ou à une destruction massive de cellules en circulation. Dans cette étude, nous nous proposions, dans un premier temps, de comparer la production de nouvelles cellules T CD4 et CD8 chez des individus VIH-négatifs et positifs. Les cellules nouvellement produites portent un marqueur commun que l'on appelle TREC et qui est facilement mesurable. En considérant des paramètres cliniques, nous étions en mesure de déterminer le niveau de TRECs de cellules T CD4 et CD8 dans différentes phases de la maladie. De là, nous avons pu déterminer que le niveau de TREC est toujours plus bas dans les cellules T CD8 de patients VIH-positifs comparativement à notre groupe contrôle. Nous avons pu déterminer par une analyse ultérieure que cette différence est due à une forte prolifération de ces cellules chez les patients VIH-positifs, ce qui a pour effet de diluer ce marqueur. En revanche, la production de nouvelles cellules T CD4 chez des patients VIH-positifs est accentuée lors de la phase précoce de la maladie et largement réprimée lors de la phase tardive. Dans un second temps, nous avons effectué une analyse à grande échelle de l'expression de gènes associés à la division cellulaire sur des lymphocytes T CD4 et CD8 d'individus VIH-¬positifs et négatifs, avec comme contrôle des cellules proliférant in vitro. De cette étude, nous avons pu conclure que les cellules T CD8 de patients VIH-positifs étaient en état de prolifération, alors que les lymphocytes T CD4 présentaient des défauts majeurs conduisant à un arrêt de la division cellulaire. Nos résultats montrent que la capacité à produire de nouvelles cellules chez des patients VIH¬positifs reste active longtemps pendant la maladie, mais que l'incapacité des cellules T CD4 à proliférer peut enrayer la reconstitution immunitaire chez ces individus. ABSTRACT The hallmark of HIV-1 infection is the depletion of CD4 T cells. Despite extensive investigation, the mechanisms responsible for the loss of CD4 T cells have been elucidated only partially. In particular, it remains controversial whether CD4 T cell depletion results from a defect in T cell production or from a massive peripheral destruction. In this study, de novo T cell generation has been investigated by measuring T cell receptor rearrangement excision circles (TRECs) on large cohorts of HIV-negative (N=120) and HIV-1 infected (N=298) individuals. Analysis of TREC levels was performed in HIV-infected subjects stratified by the stage of HIV disease based on CD4 T cell counts (early: >500 CD4 T cells/µl; intermediate: <500>200; late: <200) and by age (20 to 60 years, n = 259). Our data show that TREC levels in CD8 T cells were significantly lower in HIV-infected subjects at any stage of disease compared to the control group. In contrast, TREC levels in CD4 T cells were significantly higher in HIV-infected subjects at early stages disease while no significant differences were observed at intermediate stages of the disease and were severely reduced only at late stages of disease. To investigate further the status of cell cycle in peripheral CD4 and CD8 T cells in HIV-1 infections, we determined the pattern of gene expression with the microarray technology. In particular, CD4 and CD8 T cells of HIV-1 infected and HIV-negative subjects were analysed by Cell Cycle cDNA expression array. The patterns of gene expression were compared to in vitro stimulated CD4 and CD8 T cells and this analysis showed that CD8 T cells of HIV-1 infected subjects had a pattern of gene expression very similar to that of in vitro stimulated CD8 T cells thus indicating ongoing cell cycling. In contrast, CD4 T cells of HIV-1 infected subjects displayed a complex pattern of gene expression. In fact, CD4 T cells expressed high levels of genes typically associated with cell activation, but low levels of cell cycle genes. Therefore, these results indicated that activated CD4 T cells of HIV-1 infected subjects were in cell cycle arrest. Taking together these results indicate that thymus function is preserved for long time during HIV- 1 infection and the increase observed in early stage disease may represent a compensatory mechanism to the depletion of CD4 T cells. However, we provide evidence for a cell cycle arrest of peripheral CD4 T cells that may prevent potentially the replenishment of CD4 T cells. RESUME Les mécanismes responsables de la perte des lymphocytes T CD4 lors de l'infection pas VIH n'ont été élucidés que partiellement. Nous ne savons toujours pas si l'épuisement des lymphocytes T CD4 résulte d'un défaut dans la production de cellules ou d'une destruction périphérique massive. Dans cette étude, la production de cellules T a été étudiée en mesurant les cercles d'excision générés lors du réarrangement du récepteur au cellules T (TRECs) chez des individus VIH-négatifs (N=120) et VIH-1 positifs (N=298). L'analyse des niveaux de TREC a été faite chez sujets HIV-infectés en considérant les phases de la maladie sur la base des comptes CD4 (phase précoce: > 500 cellules CD4/µl; intermédiaire: < 500>200; tardive: < 200) et par âge. Nos données démontrent que les niveaux de TRECs des cellules T CD8 étaient significativement plus bas chez les sujets VIH-1 infectés, à tous les stades de la maladie comparativement au groupe contrôle. En revanche, les niveaux de TRECs des cellules T CD4 étaient significativement plus élevés chez les sujets VIH-1 infectés durant la phase précoce de la maladie, tandis qu'aucune différence significative n'était observée durant la phase intermédiaire et étaient très réduits dans la phase tardive. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé la technique des biopuces à d'ADN complémentaire pour analyser la régulation du cycle cellulaire chez les lymphocytes T CD4 et CD8 périphériques lors d'une infection au VIH-1. Des profils d'expression ont été déterminés et comparés à ceux de cellules T CD4 et CD8 stimulées in vitro, démontrant que les cellules T CD8 des sujets VIH-positifs avaient un profil d'expression très semblable à celui des cellules stimulées in vitro en prolifération. En revanche, les lymphocytes T CD4 des sujets VIH-1 positifs avaient un profil d'expression de gène plus complexe. En fait, leur profil montrait une sur- expression de gènes associés à une activation cellulaire, mais une sous-expression de ceux induisant une division. Ainsi, ces résultats indiquent que les lymphocytes T CD4 d'individus VIH-positifs présentent des dérégulations qui conduisent à un arrêt du cycle cellulaire. Ces résultats montrent que la fonction thymique est préservée longtemps pendant l'infection au VIH-1 et que l'augmentation de la quantité de TRECs dans la phase précoce de la maladie peut représenter un mécanisme compensatoire à l'épuisement des cellules T CD4. Cependant, nous démontrons aussi un clair dysfonctionnement du cycle cellulaire chez les cellules T CD4 d'individus infectés par VIH-1 ce qui peut enrayer la reconstitution du système immunitaire.

Genomic evidence for role of inversion 3RP of Drosophila melanogaster in facilitating climate change adaptation.

Chromosomal inversion polymorphisms are common in animals and plants, and recent models suggest that alternative arrangements spread by capturing different combinations of alleles acting additively or epistatically to favour local adaptation. It is also thought that inversions typically maintain favoured combinations for a long time by suppressing recombination between alternative chromosomal arrangements. Here, we consider patterns of linkage disequilibrium and genetic divergence in an old inversion polymorphism in Drosophila melanogaster (In(3R)Payne) known to be associated with climate change adaptation and a recent invasion event into Australia. We extracted, karyotyped and sequenced whole chromosomes from two Australian populations, so that changes in the arrangement of the alleles between geographically separated tropical and temperate areas could be compared. Chromosome-wide linkage disequilibrium (LD) analysis revealed strong LD within the region spanned by In(3R)Payne. This genomic region also showed strong differentiation between the tropical and the temperate populations, but no differentiation between different karyotypes from the same population, after controlling for chromosomal arrangement. Patterns of differentiation across the chromosome arm and in gene ontologies were enhanced by the presence of the inversion. These data support the notion that inversions are strongly selected by bringing together combinations of genes, but it is still not clear if such combinations act additively or epistatically. Our data suggest that climatic adaptation through inversions can be dynamic, reflecting changes in the relative abundance of different forms of an inversion and ongoing evolution of allelic content within an inversion.

Molecular basis and regulation of insect pathogenicity in plant-beneficial pseudomonads

Les bactéries du genre Pseudomonas ont la capacité étonnante de s'adapter à différents habitats et d'y survivre, ce qui leur a permis de conquérir un large éventail de niches écologiques et d'interagir avec différents organismes hôte. Les espèces du groupe Pseudomonas fluorescens peuvent être facilement isolées de la rhizosphère et sont communément connues comme des Pseudomonas bénéfiques pour les plantes. Elles sont capables d'induire la résistance systémique des plantes, d'induire leur croissance et de contrer des phytopathogènes du sol. Un sous-groupe de ces Pseudomonas a de plus développé la capacité d'infecter et de tuer certaines espèces d'insectes. Approfondir les connaissances sur l'interaction de ces bactéries avec les insectes pourraient conduire au développement de nouveaux biopesticides pour la protection des cultures. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre la base moléculaire, l'évolution et la régulation de la pathogénicité des Pseudomonas plante-bénéfiques envers les insectes. Plus spécifiquement, ce travail a été orienté sur l'étude de la production de la toxine insecticide appelée Fit et sur l'indentification d'autres facteurs de virulence participant à la toxicité de la bactérie envers les insectes. Dans la première partie de ce travail, la régulation de la production de la toxine Fit a été évaluée par microscopie à épifluorescence en utilisant des souches rapportrices de Pseudomonas protegens CHA0 qui expriment la toxine insecticide fusionnée à une protéine fluorescente rouge, au site natif du gène de la toxine. Celle-ci a été détectée uniquement dans l'hémolymphe des insectes et pas sur les racines des plantes, ni dans les milieux de laboratoire standards, indiquant une production dépendante de l'hôte. L'activation de la production de la toxine est contrôlée par trois protéines régulatrices dont l'histidine kinase FitF, essentielle pour un contrôle précis de l'expression et possédant un domaine "senseur" similaire à celui de la kinase DctB qui régule l'absorption de carbone chez les Protéobactéries. Il est donc probable que, durant l'évolution de FitF, un réarrangement de ce domaine "senseur" largement répandu ait contribué à une production hôte-spécifique de la toxine. Les résultats de cette étude suggèrent aussi que l'expression de la toxine Fit est plutôt réprimée en présence de composés dérivés des plantes qu'induite par la perception d'un signal d'insecte spécifique. Dans la deuxième partie de ce travail, des souches mutantes ciblant des facteurs de virulence importants identifiés dans des pathogènes connus ont été générées, dans le but d'identifier ceux avec une virulence envers les insectes atténuée. Les résultats ont suggéré que l'antigène O du lipopolysaccharide (LPS) et le système régulateur à deux composantes PhoP/PhoQ contribuent significativement à la virulence de P. protegens CHA0. La base génétique de la biosynthèse de l'antigène O dans les Pseudomonas plante-bénéfiques et avec une activité insecticide a été élucidée et a révélé des différences considérables entre les lignées suite à des pertes de gènes ou des acquisitions de gènes par transfert horizontal durant l'évolution de certaines souches. Les chaînes latérales du LPS ont été montrées comme vitales pour une infection des insectes réussie par la souche CHA0, après ingestion ou injection. Les Pseudomonas plante-bénéfiques, avec une activité insecticide sont naturellement résistants à la polymyxine B, un peptide antimicrobien modèle. La protection contre ce composé antimicrobien particulier dépend de la présence de l'antigène O et de la modification du lipide A, une partie du LPS, avec du 4-aminoarabinose. Comme les peptides antimicrobiens cationiques jouent un rôle important dans le système immunitaire des insectes, l'antigène O pourrait être important chez les Pseudomonas insecticides pour surmonter les mécanismes de défense de l'hôte. Le système PhoP/PhoQ, connu pour contrôler les modifications du lipide A chez plusieurs bactéries pathogènes, a été identifié chez Pseudomonas chlororaphis PCL1391 et P. protegens CHA0. Pour l'instant, il n'y a pas d'évidence que des modifications du lipide A contribuent à la pathogénicité de cette bactérie envers les insectes. Cependant, le senseur-kinase PhoQ est requis pour une virulence optimale de la souche CHA0, ce qui suggère qu'il régule aussi l'expression des facteurs de virulence de cette bactérie. Les découvertes de cette thèse démontrent que certains Pseudomonas associés aux plantes sont de véritables pathogènes d'insectes et donnent quelques indices sur l'évolution de ces microbes pour survivre dans l'insecte-hôte et éventuellement le tuer. Les résultats suggèrent également qu'une recherche plus approfondie est nécessaire pour comprendre comment ces bactéries sont capables de contourner ou surmonter la réponse immunitaire de l'hôte et de briser les barrières physiques pour envahir l'insecte lors d'une infection orale. Pour cela, les futures études ne devraient pas uniquement se concentrer sur le côté bactérien de l'interaction hôte-microbe, mais aussi étudier l'infection du point de vue de l'hôte. Les connaissances gagnées sur la pathogénicité envers les insectes des Pseudomonas plante-bénéfiques donnent un espoir pour une future application en agriculture, pour protéger les plantes, non seulement contre les maladies, mais aussi contre les insectes ravageurs. -- Pseudomonas bacteria have the astonishing ability to survive within and adapt to different habitats, which has allowed them to conquer a wide range of ecological niches and to interact with different host organisms. Species of the Pseudomonas fluorescens group can readily be isolated from plant roots and are commonly known as plant-beneficial pseudomonads. They are capable of promoting plant growth, inducing systemic resistance in the plant host and antagonizing soil-borne phytopathogens. A defined subgroup of these pseudomonads evolved in addition the ability to infect and kill certain insect species. Profound knowledge about the interaction of these particular bacteria with insects could lead to the development of novel biopesticides for crop protection. This thesis thus aimed at a better understanding of the molecular basis, evolution and regulation of insect pathogenicity in plant-beneficial pseudomonads. More specifically, it was outlined to investigate the production of an insecticidal toxin termed Fit and to identify additional factors contributing to the entomopathogenicity of the bacteria. In the first part of this work, the regulation of Fit toxin production was probed by epifluorescence microscopy using reporter strains of Pseudomonas protegens CHAO that express a fusion between the insecticidal toxin and a red fluorescent protein in place of the native toxin gene. The bacterium was found to express its insecticidal toxin only in insect hemolymph but not on plant roots or in common laboratory media. The host-dependent activation of Fit toxin production is controlled by three local regulatory proteins. The histidine kinase of this regulatory system, FitF, is essential for the tight control of toxin expression and shares a sensing domain with DctB, a sensor kinase regulating carbon uptake in Proteobacteria. It is therefore likely that shuffling of a ubiquitous sensor domain during the evolution of FitF contributed to host- specific production of the Fit toxin. Findings of this study additionally suggest that host-specific expression of the Fit toxin is mainly achieved by repression in the presence of plant-derived compounds rather than by induction upon perceiving an insect-specific signal molecule. In the second part of this thesis, mutant strains were generated that lack factors previously shown to be important for virulence in prominent pathogens. A screening for attenuation in insect virulence suggested that lipopolysaccharide (LPS) O-antigen and the PhoP-PhoQ two-component regulatory system significantly contribute to virulence of P. protegens CHAO. The genetic basis of O-antigen biosynthesis in plant-beneficial pseudomonads displaying insect pathogenicity was elucidated and revealed extensive differences between lineages due to reduction and horizontal acquisition of gene clusters during the evolution of several strains. Specific 0 side chains of LPS were found to be vital for strain CHAO to successfully infect insects by ingestion or upon injection. Insecticidal pseudomonads with plant-beneficial properties were observed to be naturally resistant to polymyxin B, a model antimicrobial peptide. Protection against this particular antimicrobial compound was dependent on the presence of O-antigen and modification of the lipid A portion of LPS with 4-aminoarabinose. Since cationic antimicrobial peptides play a major role in the immune system of insects, O-antigenic polysaccharides could be important for insecticidal pseudomonads to overcome host defense mechanisms. The PhoP-PhoQ system, which is well-known to control lipid A modifications in several pathogenic bacteria, was identified in Pseudomonas chlororaphis PCL1391 and P. protegens CHAO. No evidence was found so far that lipid A modifications contribute to insect pathogenicity in this bacterium. However, the sensor kinase PhoQ was required for full virulence of strain CHAO suggesting that it additionally regulates the expression of virulence factors in this bacterium. The findings of this thesis demonstrate that certain plant-associated pseudomonads are true insect pathogens and give some insights into how these microbes evolved to survive within and eventually kill the insect host. Results however also point out that more in-depth research is needed to know how exactly these fascinating bacteria manage to bypass or overcome host immune responses and to breach physical barriers to invade insects upon oral infection. To achieve this, future studies should not only focus on the bacterial side of the microbe-host interactions but also investigate the infection from a host-oriented view. The knowledge gained about the entomopathogenicity of plant-beneficial pseudomonads gives hope for their future application in agriculture to protect plants not only against plant diseases but also against insect pests.

Genomic evidence for adaptive inversion clines in Drosophila melanogaster.

Clines in chromosomal inversion polymorphisms-presumably driven by climatic gradients-are common but there is surprisingly little evidence for selection acting on them. Here we address this long-standing issue in Drosophila melanogaster by using diagnostic single nucleotide polymorphism (SNP) markers to estimate inversion frequencies from 28 whole-genome Pool-seq samples collected from 10 populations along the North American east coast. Inversions In(3L)P, In(3R)Mo, and In(3R)Payne showed clear latitudinal clines, and for In(2L)t, In(2R)NS, and In(3R)Payne the steepness of the clinal slopes changed between summer and fall. Consistent with an effect of seasonality on inversion frequencies, we detected small but stable seasonal fluctuations of In(2R)NS and In(3R)Payne in a temperate Pennsylvanian population over 4 years. In support of spatially varying selection, we observed that the cline in In(3R)Payne has remained stable for >40 years and that the frequencies of In(2L)t and In(3R)Payne are strongly correlated with climatic factors that vary latitudinally, independent of population structure. To test whether these patterns are adaptive, we compared the amount of genetic differentiation of inversions versus neutral SNPs and found that the clines in In(2L)t and In(3R)Payne are maintained nonneutrally and independent of admixture. We also identified numerous clinal inversion-associated SNPs, many of which exhibit parallel differentiation along the Australian cline and reside in genes known to affect fitness-related traits. Together, our results provide strong evidence that inversion clines are maintained by spatially-and perhaps also temporally-varying selection. We interpret our data in light of current hypotheses about how inversions are established and maintained.

Euroopan sisällissota

Kirjallisuusarvostelu

Muuttuva ydinasepelote : Naton ydinasepelote liittouman voimanlähteenä

Ydinasepelote näytteli yhtä päärooleista kylmän sodan asetelmassa ja sen aikaisessa päivänpolitiikassa. Kylmän sodan päätyttyä ydinaseet ja pelote olivat edelleen olemassa, mutta ne siirtyivät vähitellen kiistämättä sivurooliin, kun hetken fokus keskittyi muihin uhkiin ja turvallisuustekijöihin. Ydinaseistautuneet valtiot ylläpitävät silti edelleen merkittäviä ydinasevoimia – maailmassa oli kesällä 2014 vielä noin 17 000 ydinkärkeä. Ydinaseiden käytön ydintä, ydinasepelotetta – on kuitenkin vaivannut osaltaan pysähtyminen kylmän sodan vuosille. Pelotteen saama huomio on kahtena viime vuosikymmenenä jäänyt aseriisunta- ja proliferaatiokysymysten varjoon. Valtiot eivät ole saaneet jalostettua pelotestrategioitaan kovin kauas kylmän sodan tematiikasta. Peruskysymyksenä kuitenkin säilyy kysymys siitä, mikä ohjaa mitä? Pelote, joka saa ”mandaattinsa” valtionjohdon korkeimmalta päätöksentekotasolta, on ymmärrettävä yläkäsitteenä ydinaseisiin liittyville kysymyksille. Kylmän sodan jälkeisen kehityksen ja läntisen maailman mielellään näkemän eräänlaisen toiveikkuuden kansainvälisen järjestelmän pysyvästä muutoksesta voidaankin nähdä päättyneen karulla tavalla viimeistään keväällä 2014, Venäjän aloittaessa aggressiiviset toimet Ukrainan alueella. Sota on taas Euroopan ytimessä, kohdistuen legitiimisti suvereenin valtion alueelle. Ja yhtenä osapuolena on Neuvostoliiton suora perillinen, Venäjä, joka on korostanut viime vuoden aikana retoriikassaan kovaa linjaa ydinaseiden osalta. Tutkimuksen keinoin on mahdollista luoda selventävää käsitystä nykypäivän ydinasepelotteen olemuksesta ja vaikuttavuudesta. Tässä raportissa selvennetään transatlanttista, eli Pohjois-Atlantin liiton ydinasepelotetta nykyajan strategisessa turvallisuusympäristössä. Primäärilähdeaineistona on käytetty Naton strategisia asiakirjoja sekä virallisia tai haastatteluissa yms. annettuja lausuntoja. Samalla on arvioitu ja vertailtu erilaisen tutkimuskirjallisuuden arvioita Naton ydinasepelotteesta. Tutkimuksen tuloksena on pyritty luomaan selkeä kuva sekä ymmärrys siitä, millainen käyttöarvo läntisen sotilasliiton pelotteella on nykyajan herkässä strategisessa tilanteessa. Työn tutkimusongelmat (päätutkimuskysymykset) ovat seuraavat: - Mikä on Naton ydinasepelotteen rooli ja käyttöarvo liittouman kokonaispelotteen osana nykyajan turvallisuusympäristössä? - Toimiiko Naton ydinasepelote liittouman voimanlähteenä nykyajan turvallisuusympäristössä? Terminä Naton ydinasepelote on osaltaan harhaanjohtava. Liittoumalla ei ole tänä päivänä ”Naton ydinaseita”. Kyseistä termiä käytettäessä viitataan yleensä Yhdysvaltojen eurooppalaisiin Nato-maihin sijoittamiin, Natolle ”korvamerkittyihin” nuclear-sharing-järjestelyin ylläpidettäviin taktisiin ydinaseisiin. Näiden aseiden lisäksi tulevat sitten Yhdysvaltojen, Iso-Britannian ja Ranskan kansalliset arsenaalit, jotka erilaisten strategia-asiakirjojen valossa ovat luettavissa osittain liittouman resursseiksi. Raportissa painotetaan tarkastelua Eurooppaan sijoitettujen aseiden osalta, sillä ne ovat resurssi, johon periaatteessa kaikilla jäsenmailla on suurimmat mahdollisuudet vaikuttaa Naton suunnittelu- ja päätöksentekojärjestelmän kautta, vaikka ne itse eivät niitä omistaisikaan tai osallistuisi niiden mahdolliseen käyttöön. Naton pelotteen analyysi on pyritty sitomaan mahdollisimman pitkälle käytäntöön niin olosuhteiden, politiikan kuin taktisteknisten osatekijöiden osalta. Tämä on toteutettu esimerkiksi asettamalla Naton Eurooppaan sijoitettu ydinaseistus vertailevaan skenaarioon Venäjän kanssa. Näkökulmana ja kriteeristönä skenaariotarkastelussa käytetään Carl von Clausewitzilta periytyvää käsitettä center of gravity (schwerpunkt), joka sittemmin on nykyaikaisessa suomenkielisessä sotataidossa käännetty muotoon voimanlähde. Vaikka Clausewitzin kirjoituksia on Suomessa totuttu tulkitsemaan lähinnä operaatiotaidon näkökulmasta, on voimanlähteen käyttäminen perusteltua myös ydinaseiden ja strategian kysymyksissä. Ensinnäkin käyttämällä kriteeristönä sotataidollista määritelmää, päästään lähemmäs käytännön tasoa. Toiseksi, Clausewitz näki sotilaallisen toiminnan eli sodankäynnin liittyvän aina kokonaistavoitteeseen - politiittisiin päämääriin - ja muodostavan näin yhtenäisen kokonaisuuden strategiselta taktiselle tasolle. Kokonaisuutena tutkimus on osoittanut, että Natolle ydinasepelote on edelleen merkityksellinen osa kokonaispelotetta ja säilyy liittouman fundamenttina. Nato on kuitenkin kylmän sodan päättymisen jälkeen epäonnistunut erityisesti taktisen ydinaseistuksensa suhteen toimintaympäristön tulkinnassa, kun sitä tarkastellaan realistisen turvallisuus- ja valtahakuisuuden kannalta. Vaikka Venäjä ei mitä todennäköisimmin aloita ydinsotaa, on Nato ajanut itsensä ei-strategisten ydinaseiden osalta tilanteeseen, jossa sen keinot, eli ydinaseiden määrä ja tyypit, ovat vähissä suhteessa eurooppalaista turvallisuusympäristöä ja vakautta heiluttavan valtion uhkapotentiaaliin. Epäsuhta sekä taktisen ydinaseistuksen suorituskyvyissä että ainakin vielä toistaiseksi myös määrissä on liian edullinen Venäjälle, vähintään siihen saakka, kunnes Venäjän nykyiset ydinkärjet vanhentuvat. Toistaiseksi Nato kykenee luottamaan oletettuun ja arvioituun etulyöntiasemaansa tavanomaisessa asevoimassa. Peloteteorioiden kannalta Nato (ja länsimaat) ovat 1990-luvulla luottaneet liiaksi Venäjän rationaalisuuteen, olettaen että sillä olisi yhtäläinen tarve esimerkiksi taktisen ydinaseistuksen vähentämiseen. Näyttää siltä, että kylmän sodan päättymisen tuottamassa tunteessa unohdettiin peloteteorioiden rationaalisuuteen liittyvä peruskritiikki. Naton oma rationaalisuuden määritelmä, normit ja arvot erityisesti Euroopan tilanteesta ja sinne sijoitettujen aseiden vähentämisen puolesta sitoivat liiaksi ajattelua synnyttäen näin peili-ilmiön (mirror imaging), jossa todella oletettiin liikaa asioita. Kuten Keith Payne on todennut; kriisit syntyvät usein rationaalisuusolettamuksien murentumista, yllätyksistä. Viimeistään Krimin ja sitä seuranneen Ukrainan konfliktin sekä Venäjän aggressiivisten toimien myötä on tapahtunut ainakin jonkinasteinen rationaalisuusolettamuksen murentuminen, johon Nato on toistaiseksi reagoinut tavanomaisen asevoiman valmiuden kehittämisellä. Naton olisi tarpeen käynnistää perusteellinen keskustelu ydinasepelotteen tarpeesta ja olemuksesta erityisesti Euroopassa. Mikäli keskustelut käydään strategisten konseptien laatimisaikataulujen yhteydessä, kuten pääosin tähän saakka on toimittu, muodostuu aikaväli liian pitkäksi, jotta ydinasepelotteella olisi edellytyksiä edes reagoida nopeastikin muuttuvaan turvallisuusympäristöön. Viimeisimmästä puolustusministerikokouksesta saatujen viitteiden mukaan keskustelu saattaisi olla tiivistymässä; Nato saattaa aikaistaa seuraavan ydinaseiden suunnitteluryhmän (NPG) kokoontumista jo tälle vuodelle ja samalla ilmeisesti harkitaan ydinasekomponentin ottamista jälleen osaksi Naton muuta sotilaallista harjoitustoimintaa. Venäjän ydinasetoimintaan sekä sen vaikutuksiin Natolle ollaan suhtautumassa entistä vakavammin. Nähtäväksi jää, miten nämä suunnitelmat implementoituvat ja miten niistä kerrotaan julkisuuteen. Varsovan tuleva huippukokous vuonna 2016 määrittelee toivottavasti suuntaa nykyistä selkeämmin myös ydinasepolitiikan osalta. Naton ydinasepelotteeseen liittyvää debattia on hallinnut väittely Eurooppaan sijoitettujen aseiden säilyttämisen tai poistamisen välillä. Tämä ei ole johtanut lopulta muuhun kuin eräänlaiseen lamautumiseen ja status quon säilyttämiseen, kun muitakaan vaihtoehtoja ei ole tarjolla ja tuotu esille. Nato ei ole tutkimuksen valossa riittävän oma-aloitteisesti kehittänyt omaa ydinasepelotettaan sekä ydinaseoppiaan Euroopan ja transatlanttisen linkin suhteen, vaan se on keskittynyt julkituomaan ydinaseiden merkityksen vähentämistä sekä tämän riippuvuutta Venäjän toimista. Ydinaseiden merkityksen ja aseiden vähentäminen on hieno tavoite, mutta realismin määrittelemässä maailmassa vaaditaan enemmän – Naton olisi kyettävä ensisijaisesti myös uudistamaan nykyistä selkeämmin omaa ydinasepolitiikkaansa -ja doktriiniaan. Nykyisellään esimerkiksi ei-strategisen ydinaseistuksen merkitys ja siitä saatava hyöty suhteessa kustannuksiin ja muuhun resurssien käyttöön on liian pieni. Nato tavoittelee aseilla poliittisen sitoutumisen osoitusta sekä kykyä siihen, että sillä olisi mahdollisuus osoittaa vastustajalle ei-strategisten aseiden käytöllä eskalaatiovaaraa strategisten aseiden käytön tasolle. Tutkimuksen perusteella ei-strategisen aseistuksen suorituskyky (B61-pommit) on olosuhteisiin nähden kuitenkin niin epävarmalla tasolla, ettei tähän viimeksi mainittuun tavoitteeseen päästä. Niistä ei ole voimanlähteeksi operatiivisen toiminnan kannalta eikä niiden merkitys näin ollen ole Naton ydinasepelotteessa ja kokonaispelotteessa kuin marginaalinen. Käytännössä ydinpelotteessa, silloin kun sitä halutaan tuoda esiin, jouduttaisiin tukeutumaan strategisten aseiden tuottamaan pelotteeseen. Peloteopin ja sillä haluttavan vaikutuksen tulisi olla niin selkeä, että sen avulla pystyttäisiin määrittämään tarvittava aseistus – ei toisinpäin. Joka tapauksessa nykyinen turvallisuustilanne, Venäjän hyökkäyksellinen puhe ydinaseistuksesta ja Naton haasteet oman ydinasestrategian ja -doktriinin kehittämisessä tarjoavat jatkoseurannan sekä -tutkimuksen aiheita myös tulevina vuosina. Ydinaseiden ja ydinpelotteiden aikakausi ei ole vielä ohi.

Petrography, geochemistry and structure of the Timmins area, Ontario

Regional structural analysis of the Timmins area indicates four major periods of tectonic deformation. The DI deformation is characterized by a series of isoclinal FI folds which are outlined in the study area by bedding, pillow tops and variolitic flows. The D2 deformation developed the Porcupine Syncline and refolded the Fl folds about a NE. axis. A pervasive S2 foliation developed during low grade (greenschist) regional metamorphism associated with the D2 deformation. The S2 foliation developed south of the Destor-Porcupine Break. The third phase of tectonic D3 deformation is recognized by the development of a S3 sub-horizontal crenulation cleavage which developed on the plane of the S2 foliation. No meso scopic folds are associated with this deformation. The 8 3 crenulation cleavage is observed south of the Destor-Porcupine Break. The D4 tectonic deformation is recorded as a subvertical S4 crenulation cleavage which developed on the plane of the S2 foliation and also offsets the S3 crenulation cleavage. Macroscopic F4 folds have refolded the F2 axial plane. No metamorphic recrystallization is associated with this deformation. The S4 crenulation cleavage is observed south of the Destor-Porcupine Break. Petrographic evidence indicates that the Timmins area has been subjected to pervasive regional low grade (greenschist) metamorphism which has recrystallized the original mineralogy. South of the study are~ the Donut Lake ultramafic lavas have been subjected to contact medium grade (amphibolite facies) metamorphism associated with the intrusion of the Peterlong Lake Complex. The Archean volcanic rocks of the Timmins area have been subdivided into komatiitic, tholeiitic and calcalkaline suites based on Zr, Ti0 2 and Ni. The three elements were used because of their r e lative immobility during subsequent metamorphic events. Geochemical observations in the Timmins area indicates that the composition of the Goose Lake and Donut Lake Formations are a series of peridotitic, pyroxenitic and basaltic komatiites. The Lower Schumacher Formation is a sequence of basaltic komatiites while the upper part of the Lower Schumacher Formation is an intercalated sequence of basaltic komatiites and low Ti0 2 tholeiites. The variolitic flows are felsic tholeiites in composition and geochemical evidenc e sugg ests that they developed as a n immiscible splitting of a tholeiitic magma. The Upper Schumacher Formation is a sequence of tholeiitic rocks dis p laying a mild iron enrichment. The Krist and Boomerang Formations are the felsic calc-alkaline rocks of the study area which are characteristically pyroclastic. The Redstone Fo rmation is dominantly a calc-alkali ne sequence of volcani c rocks whose minor mafic end me mbers exposed in 1t.he study hav e basaltic komatiitic compositions. Geochemical evidence sugges ts that the Keewatin-type se dimentary rocks have a composition similar to a quartz diorite or a granodiorite. Fi e l d obs ervations and petrographic evidence suggests that they were derived fr om a distal source and now repr esent i n part a turbidite sequence. The Timiskaming-type sedimentary rocks approach the c omp osi t ion of the felsic calc-alkaline rocks of the study area . The basal conglomerate in the study are a sugge s ts that th e uni t was derived fr om a proximal source. Petrographic and ge ochemical evidence suggests that the peridotitic and pyroxenitic komatiites originated as a 35-55% partial melt within the mantle, in excess of 100 Km. depth. The melt ros e as a diapir with the subsequent effusion of the ultramafic lavas, The basaltic komatiites and tholeiitic rocks originated in the mantle from lesser degrees of partial melting and fractionated in low pressure chambers. Geochemical evidence suggests a "genetic link" between the basaltic komatiites and tholeiites, The calc-alkaline rocks developed as a result of the increa.se In PO in the magma chamber. The felsic calcalkaline rocks are a late stage effusion possibly the last major volcanic eruptions in the area.

Sport for Development Organizations: An Analysis of Stakeholder Dynamics

Sport for Development (SFD) uses the power of sport to support international development initiatives that affect social change and empower under-resourced communities (Levermore, 2008a). Currently, there are more than 1,000 SFD organizations globally (Doyle, Payne, & Wolff, 2011) working to enact change and development initiatives in the least developed regions of the world. Stakeholders are key components of the long-term sustainability, development, and success of these SFD organizations. The purpose of this research is to examine the relationships between SFD organizations and their stakeholders through the lens of social responsibility (SR). Through the analysis of interviews conducted with SFD leaders and their stakeholders, this research offers a modified version of Carroll’s (1979) four categories of SR. This modified version addresses the differences that exist with SFD stakeholder relationships from the perspectives of the organizations and their stakeholders. Further, broader implications will be discussed in terms of compatibility and long-term sustainability.