Total Synthesis of the Potent HIF-1 Inhibitory Antitumor Natural Product, (8R)-Mycothiazole, via Baldwin–Lee CsF/CuI sp3–sp2-Stille Cross-Coupling. Confirmation of the Crews Reassignment

A convenient asymmetric total synthesis of the potent HIF-1 inhibitory antitumor natural product, (−)- or (+)-(8R)-mycothiazole (1), is described. Not only does our synthesis confirm the 2006 structural reassignment made by Crews (Crews, P., et al. J. Nat. Prod. 2006, 69, 145), it revises the [α]_D data previously reported for this molecule in MeOH from −13.7° to +42.3°. The newly developed route to (8R)-1 sets the C(8)–OH stereocenter via Sharpless AE/2,3-epoxy alcohol reductive ring opening and utilizes two Baldwin–Lee CsF/cat. CuI Stille cross-coupling reactions with vinylstannanes 8 and 3 to efficiently elaborate the C(1)–C(4) and C(14)–C(18) sectors.

Novos métodos de síntese de 4-quinolonas e benzo[b]acridonas

As 4-quinolonas e as acridonas são duas importantes famílias de compostos heterocíclicos azotados naturais que apresentam uma variedade de importantes aplicações biológicas. As 4-quinolonas têm sido objecto de extensos estudos devido às suas potenciais aplicações como fortes agentes citotóxicos, antimitóticos e anti-plaquetários e como protectores cardiovasculares, mas o seu uso é principalmente como antibióticos de largo espectro. As acridonas são conhecidas por apresentarem importante actividade antiviral, antiparasitária, contra a leishmania e a malária, e anticancerígena. A variedade de importantes aplicações biológicas das 4-quinolonas e das acridonas e a contínua procura pela comunidade científica de novas substâncias com actividades biológicas atractivas destaca estes compostos como alvos interessantes para a preparação de novos derivados e/ou para o desenvolvimento de novos métodos de síntese destas duas famílias de compostos. No primeiro capítulo desta dissertação descreve-se a síntese dos compostos de partida que tiveram de ser previamente preparados para o desenvolvimento das novas rotas de síntese apresentadas nos capítulos seguintes. A 4-cloro-3- formilquinolina foi obtida através da reacção de Vilsmeier-Haack da 2’-aminoacetofenona enquanto que a 3-formilquinolin-4(1H)-ona foi facilmente preparada por hidrólise ácida da anterior. Foi necessário proteger o grupo amina da quinolin-4(1H)-ona para evitar reacções secundárias e foram descritas as reacções de protecção com o grupo metilo, etoxicarbonilo e ptoluenossulfonilo. Os 2,2-dióxidos de 1,3-di-hidrobenzo[c]tiofeno, necessários para o estudo das reacções de Diels-Alder, não se encontram disponíveis comercialmente e a sua síntese é também descrita. No segundo capítulo reporta-se uma nova e eficiente rota de síntese de (Z)- e (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da reacção de Wittig da 4-cloro-3- formilquinolina e de 3-formilquinolin-4(1H)-onas com benzilidenotrifenilfosforanos. As (Z)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas foram obtidas com elevada diastereoselectividade a partir da reacção das 3-formilquinolin- 4(1H)-onas N-protegidas enquanto que as (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas foram preparadas através da reacção de Wittig da 4-cloro-3-formilquinolina seguida da hidrólise ácida das respectivas (Z)- e (E)-4-cloro-3-estirilquinolinas obtidas. Ambas as rotas sintéticas são eficientes, independentemente dos substituintes dos benzilidenotrifenilfosforanos. No terceiro capítulo, descreve-se um novo método de síntese de novas benzo[b]acridonas a partir da reacção de Diels-Alder de 3-formilquinolin-4(1H)- onas N-protegidas, que actuam como dienófilos, com dienos altamente reactivos, os orto-benzoquinodimetanos, preparados in situ através da extrusão térmica do dióxido de enxofre dos respectivos 2,2-dióxidos de 1,3-dihidrobenzo[ c]tiofeno. A reacção de cicloadição das 3-formilquinolin-4(1H)-onas N-protegidas com orto-benzoquinodimetanos origina as benzo[b]-1,6,6a,12atetra- hidroacridin-12(7H)-onas esperadas, que são o resultado da referida cicloadição seguida de desformilação in situ, e mostrou ser eficiente apenas quando o grupo amina está derivatizado com um grupo sacador de electrões. A desidrogenação destas benzo[b]-1,6,6a,12a-tetra-hidroacridin-12(7H)-onas em dimetilsulfóxido utilizando uma quantidade catalítica de iodo foi também descrita e originou como produto principal as benzo[b]acridin-12(7H)-onas N-desprotegidas. Todos os compostos novos sintetizados foram caracterizados por diversas técnicas analíticas, especialmente por estudos espectroscópicos de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espectros de 1H e 13C, bidimensionais de correlação espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível, espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os compostos novos sintetizados. O tautomerismo da 3-formil- e 3-estirilquinolin-4(1H)-onas e as isomerizações (E) (Z) e rotacional das 3-estirilquinolin-4(1H)-onas e das 4-cloro-3-estirilquinolinas foram estudados através de ressonância magnética nuclear experimental (RMN 1H e 13C) e teórica [B3LYP/6-311++G(d,p)].

Histoire générale de la guerre de 1870-1871. Tome 1 / par L. Dussieux,...

Collection : Collection Lecoffre

Histoire, par JEAN LE FERON, de la maison d'Harcourt, depuis Bernard, seigneur d'Harcourt, qui est donné comme vivant sous Rollon, premier duc de Normandie, jusqu'à Claude, sire de Rieux, sixième comte d'Harcourt, lequel vivait sous François Ier, roi de France. Premiers mots : « Chacune nation se donne la gloire et honneur d'estre produite et yssue de la noblesse des Troyens... ». Derniers mots : « ... led. sieur Claude de Ryeux, delivré de l'emprisonnement moyennant sa ransson par luy payée ». (Fol. 1 à 36 et 39 à 52).

Contient : « Extraict tiré de Longey, 5 lieues de Falaize, autour d'une salle », concernant « messire Jehan de Harcourt, dict le preuxdhomme, conte d'Aresecot,... messire Robert de Harcourt, conte d'Aresecot,... messire Richard de Harcourt, conte d'Aresecot,... messire Raoul d'Harcourt, conte d'Aresecot... » ; « Genealogie de Harcourt » ; Un acte de HENRI IV, roi de France, portant « erection du marquisat de La Motte Harcourt » au bailliage de Caen, en faveur de « Pierre de Ha[r]court », gentilhomme de sa chambre et capitaine de cinquante hommes d'armes de ses ordonnances, et des héritiers dudit Pierre d'Harcourt. St-Denis en France, août 1593. Copie

Adaptación de la escala de susceptibilidad hipnótica de Standford, formas A y B.

1) Baremación de la escala de susceptibilidad hipnótica de Standford formas A y B, de Weitzenhoffer y Hilgard, 1959, con el fin de presentar un instrumento fiable de medida de susceptibilidad hipnótica. 2) Traducción y adaptación de dicha escala. La baremación de la escala se realizó administrando la forma A, a 50 sujetos, 16 de los cuales pasaron luego a la forma B. Los sujetos eran estudiantes de primer y segundo curso de Psicología de la Universidad de la Laguna, entre 19 y 21 años, 31 eran mujeres y 19 hombres. Las escalas fueron administradas por 8 experimentadores, alumnos de cuarto y quinto de Psicología, siendo sometidos previamente a 3 semanas de entrenamiento. La duración de cada sesión fue de 50 minutos: 10 o 15 para el establecimiento del rapport, y el ítem 1, A, balanceo, 30 minutos para la administración de la inducción, ítem 2, A, oclusión ocular y el resto de las sugestiones, y 5 minutos para las preguntas al sujeto y llevar la hoja de preguntas. En las mismas condiciones se aplicó la forma B. 1) Cada experimentador utilizó un ejemplar de la escala de susceptibilidad hipnótica de Standford, formas A y B. 2) Los sujetos para el registro utilizaron hojas de puntuaciones y hojas de preguntas. 3) Cronómetros para medir los periodos de 10 segundos después de algunas sugestiones. El conjunto del material utilizado fue el mismo que el aconsejado por los autores de la escala en su versión original. Resultados: 1) En la forma A, los ítems 1 y 3 han resultado los más fáciles. El ítem que mayor dificultad presentó fue el 12. 2) En cuanto a las correlaciones de cada item con el resto de la escala, los ítems 1 y 2 no correlacionan. Sin embargo, los ítems 4, 5, 6, 8, 9 y 10 correlacionan a un nivel de significación del 1, el ítem 7 está correlacionado al 5 y los ítems 2, 3 y 12 correlacionan al 10. 1) El coeficiente de fiabilidad, 0'80, obtenido da un alto grado de confianza en la bondad del instrumento que se presentó en esta investigación. 2) Aunque la fiabilidad retest no fue hallada, los datos obtenidos con los 16 sujetos que pasaron las dos formas de la escala, dan unos porcentajes de cambio entre las dos formas muy similares a los que hallaron en la baremación de la escala original. 3) Los resultados de esta investigación sirven al propósito inicial de presentar un instrumento fiable de medida de susceptibilidad hipnótica. Estas normas se pueden utilizar para la selección de sujetos muy altos y muy bajos en su susceptibilidad hipnótica. Al tener dos formas alternativas equivalentes la forma A y la forma B, esta escala tiene la ventaja de que se puede usar en estudios de 'antes y después'.

Un mapa ???hecho a cachos??? : unidad did??ctica para ALCES : nivel B1.1

"ALCE de Lyon"

Towards the total synthesis of mycaperoxide B: probing biosynthetic rationale

Studies towards the biomimetic synthesis of mycaperoxide B (1) are described. We have established the synthesis of four diastereoisomers of mycaperoxide B methyl ester (1a) by employing a Michael addition across an α,β-unsaturated ester precursor 2 as the key step. This result strongly suggestsstereocontrol in the addition of the hydroperoxide functionality to the E double bond and discloses the importance of choosing the correct geometry of the α,β-unsaturated double bond when attempting to synthesise mycaperoxide B. Four diastereoisomeric tetrahydrofurans derived from an intramolecular rearrangement of the 1,2-dioxolane enolate 12 were also isolated and characterised.

Amyloid beta-peptide activates nuclear factor-kappa B through an N-methyl-D-aspartate signaling pathway in cultured cerebellar cells

Amyloid P-peptide (A beta) likely causes functional alterations in neurons well prior to their death. Nuclear factor-kappa B (NF-kappa B), a transcription factor that is known to play important roles in cell survival and apoptosis, has been shown to be modulated by A beta in neurons and glia, but the mechanism is unknown. Because A beta has also been shown to enhance activation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, we investigated the role of NMDA receptor-mediated intracellular signaling pathways in A beta-induced NF-kappa B activation in primary cultured rat cerebellar cells. Cells were treated with different concentrations of A beta 1-40 (1 or 2 mu M) for different periods (6, 12, or 24 hr). MK-801 (NMDA antagonist), manumycin A and FTase inhibitor 1 (farnesyltransferase inhibitors), PP1 (Src-family tyrosine kinase inhibitor), PD98059 [mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor], and LY294002 [phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-k) inhibitor] were added 20 min before A beta treatment of the cells. A beta induced a time- and concentration-dependent activation of NF-kappa B (1 mu M, 12 hr); both p50/p65 and p50/p50 NF-kappa B dimers were involved. This activation was abolished by MK-801 and attenuated by manumycin A, FTase inhibitor 1, PP1, PD98059, and LY294002. AP at 1 mu M increased the expression of inhibitory protein I kappa B, brain-derived neurotrophic factor, inducible nitric oxide synthase, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1 beta as shown by RTPCR assays. Collectively, these findings suggest that AP activates NF-kappa B by an NMDA-Src-Ras-like protein through MAPK and PI3-k pathways in cultured cerebellar cells. This pathway may mediate an adaptive, neuroprotective response to A beta. (c) 2007 Wiley-Liss, Inc.