Novos métodos de síntese de 4-quinolonas e benzo[b]acridonas

As 4-quinolonas e as acridonas são duas importantes famílias de compostos heterocíclicos azotados naturais que apresentam uma variedade de importantes aplicações biológicas. As 4-quinolonas têm sido objecto de extensos estudos devido às suas potenciais aplicações como fortes agentes citotóxicos, antimitóticos e anti-plaquetários e como protectores cardiovasculares, mas o seu uso é principalmente como antibióticos de largo espectro. As acridonas são conhecidas por apresentarem importante actividade antiviral, antiparasitária, contra a leishmania e a malária, e anticancerígena. A variedade de importantes aplicações biológicas das 4-quinolonas e das acridonas e a contínua procura pela comunidade científica de novas substâncias com actividades biológicas atractivas destaca estes compostos como alvos interessantes para a preparação de novos derivados e/ou para o desenvolvimento de novos métodos de síntese destas duas famílias de compostos. No primeiro capítulo desta dissertação descreve-se a síntese dos compostos de partida que tiveram de ser previamente preparados para o desenvolvimento das novas rotas de síntese apresentadas nos capítulos seguintes. A 4-cloro-3- formilquinolina foi obtida através da reacção de Vilsmeier-Haack da 2’-aminoacetofenona enquanto que a 3-formilquinolin-4(1H)-ona foi facilmente preparada por hidrólise ácida da anterior. Foi necessário proteger o grupo amina da quinolin-4(1H)-ona para evitar reacções secundárias e foram descritas as reacções de protecção com o grupo metilo, etoxicarbonilo e ptoluenossulfonilo. Os 2,2-dióxidos de 1,3-di-hidrobenzo[c]tiofeno, necessários para o estudo das reacções de Diels-Alder, não se encontram disponíveis comercialmente e a sua síntese é também descrita. No segundo capítulo reporta-se uma nova e eficiente rota de síntese de (Z)- e (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da reacção de Wittig da 4-cloro-3- formilquinolina e de 3-formilquinolin-4(1H)-onas com benzilidenotrifenilfosforanos. As (Z)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas foram obtidas com elevada diastereoselectividade a partir da reacção das 3-formilquinolin- 4(1H)-onas N-protegidas enquanto que as (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas foram preparadas através da reacção de Wittig da 4-cloro-3-formilquinolina seguida da hidrólise ácida das respectivas (Z)- e (E)-4-cloro-3-estirilquinolinas obtidas. Ambas as rotas sintéticas são eficientes, independentemente dos substituintes dos benzilidenotrifenilfosforanos. No terceiro capítulo, descreve-se um novo método de síntese de novas benzo[b]acridonas a partir da reacção de Diels-Alder de 3-formilquinolin-4(1H)- onas N-protegidas, que actuam como dienófilos, com dienos altamente reactivos, os orto-benzoquinodimetanos, preparados in situ através da extrusão térmica do dióxido de enxofre dos respectivos 2,2-dióxidos de 1,3-dihidrobenzo[ c]tiofeno. A reacção de cicloadição das 3-formilquinolin-4(1H)-onas N-protegidas com orto-benzoquinodimetanos origina as benzo[b]-1,6,6a,12atetra- hidroacridin-12(7H)-onas esperadas, que são o resultado da referida cicloadição seguida de desformilação in situ, e mostrou ser eficiente apenas quando o grupo amina está derivatizado com um grupo sacador de electrões. A desidrogenação destas benzo[b]-1,6,6a,12a-tetra-hidroacridin-12(7H)-onas em dimetilsulfóxido utilizando uma quantidade catalítica de iodo foi também descrita e originou como produto principal as benzo[b]acridin-12(7H)-onas N-desprotegidas. Todos os compostos novos sintetizados foram caracterizados por diversas técnicas analíticas, especialmente por estudos espectroscópicos de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espectros de 1H e 13C, bidimensionais de correlação espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível, espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os compostos novos sintetizados. O tautomerismo da 3-formil- e 3-estirilquinolin-4(1H)-onas e as isomerizações (E) (Z) e rotacional das 3-estirilquinolin-4(1H)-onas e das 4-cloro-3-estirilquinolinas foram estudados através de ressonância magnética nuclear experimental (RMN 1H e 13C) e teórica [B3LYP/6-311++G(d,p)].

4-Quinolones and acridones are important families of naturally occurring nitrogen heterocyclic compounds exhibiting a variety of important biological activities. 4-Quinolones have been the subject of extensive study due to their potential applications as potent cytotoxic, antimitotic and anti-platelet agents and as cardiovascular protectors, but their use is mainly as broad-spectrum antibiotics. Acridone derivatives are known to present important antiviral, antiparasitic, against leishmania and malaria, and anticancer activities. The variety of important potential biological applications of acridones and 4-quinolones and the continuous search of the scientific community for the development of new compounds with attractive biological activities highlight these compounds as targets for the preparation of new derivatives or/and to develop new strategies for their synthesis. In the first chapter of this dissertation we describe the synthesis of the starting materials that have to be previously prepared to the development of new synthetic routes presented in the following chapters. 4-Chloro-3-formylquinoline was obtained through a Vilsmeier-Haack reaction of 2’-aminoacetophenone while 3-formylquinolin-4(1H)-one was easily prepared by acid hydrolysis of the previous one. It was necessary to protect the amino group of the quinolin- 4(1H)-one to avoid side reactions and we describe the protection with the methyl, ethoxycarbonyl and p-toluenesulfonyl groups. 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophene 2,2-dioxides, necessary to the Diels-Alder reactions study, are not commercially available and their synthesis is also described. In the second chapter, we report a novel and efficient route for the synthesis of (Z)- and (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones from the Wittig reaction of 4-chloro-3- formylquinoline and 3-formylquinolin-4(1H)-ones with benzylidenetriphenylphosphoranes. The (Z)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones were obtained with high diastereoselectivity from the reaction of N-protected-3- formylquinolin-4(1H)-ones while (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones were prepared through the Wittig reaction of 4-chloro-3-formylquinoline followed by acid hydrolysis of the corresponding obtained (Z)- and (E)-4-chloro-3- styrylquinolines. Both synthetic routes are efficient independently of the substituents in the benzylidenetriphenylphosphoranes. In the third chapter, we describe a new method for the synthesis of novel benzo[b]acridones from Diels-Alder reaction of N-protected-3-formylquinolin- 4(1H)-one, acting as dienophile, with the highly reactive dienes orthobenzoquinodimethanes, prepared in situ by thermal extrusion of sulfur dioxide from the corresponding 1,3-dihydrobenzo[c]thiophene 2,2-dioxides. The cycloaddition reaction of N-protected-3-formylquinolin-4(1H)-ones with ortho-benzoquinodimethanes afforded the expected benzo[b]-1,6,6a,12atetrahydroacridin- 12(7H)-ones, that are the result of the referred cycloaddition followed by in situ deformylation, and showed that the reaction is only efficient if an electron-withdrawing N-protecting group is present. Dehydrogenation of these benzo[b]-1,6,6a,12a-tetrahydroacridin-12(7H)-ones in dimethyl sulfoxide using a catalytic amount of iodine is also described and afforded as a main product the N-unprotected benzo[b]acridin-12(7H)-ones. All the new synthesized compounds were characterized by several analytical techniques, especially by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic studies including 1H and 13C, two dimensional homonuclear and heteronuclear correlated spectroscopy and nuclear Overhauser effect experiments (NOESY). Mass spectrometry (MS) and elemental analysis or high resolution mass spectrometry (HRMS) were also carried on, as long as possible, for all the new synthesized compounds. Tautomerism of 3-formyl- and 3-styrylquinolin-4(1H)- ones as well as (E) (Z) and rotational isomerism of 3-styrylquinolin-4(1H)- ones and 4-chloro-3-styrylquinolines were studied both experimentally (1H and 13C NMR) and theoretically [B3LYP/6-311++G(d,p)].

Doutoramento em Química

POPH – QREN; FCT; FSE