Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de CCR5

Le travail décrit dans ce manuscrit vise à caractériser les voies de résistance aux inhibiteurs de CCR5. Lors d’une première étape, nous avons développé un test phénotypique clonal nous permettant d’une part d’identifier le tropisme viral et d’autre part de mesurer la résistance aux inhibiteurs des CCR5. Des virus à tropisme R5 ou X4 représentant aussi peu que 0,4% d’un mélange de populations virales sont détectables par ce test, démontrant ainsi sa sensibilité. De plus, grâce à son approche clonale, cette technique permet de différencier les virus à tropisme double de populations virales mixtes. Par la suite, nous avons étudié l’impact des mutations dans les régions variables de la protéine gp120 de l’enveloppe du virus VIH-1 sur la résistance aux inhibiteurs de CCR5. Pour ce faire, nous avons généré des virus résistants par passage des isolats CC1/85 et BAL, en présence de concentrations sous-inhibitrices de maraviroc (MVC) et vicriviroc (VCV). Après quelques passages du virus CC1/85 en présence de MVC, certaines sont apparues dans differentes régions de la gp120. Par la suite, nous avons sélectionné trois mutations dans les domaines variables de la gp 120, V169M en V2, L317W en V3 et I408T en V4 pour construire des virus contenant des mutations simples, doubles et triples afin d’évaluer la contribution des mutations individuelles ou combinées au phénotype de résistance. Nous avons déterminé la sensibilité de chaque mutant à MVC et VCV, le pourcentage d’infectivité et le tropisme viral par rapport au phénotype sauvage. Tous les mutants ont conservé le tropisme R5 et ont montré une diminution d’infectivité par rapport au contrôle. Nos résultats ont montré que les mutants qui portent des mutations en V4 (I408T) ont eu le plus d'impact sur la susceptibilité au MVC. Finalement, nous avons voulu évaluer l’activité antivirale d’un nouvel inhibiteur de CCR5, VCH-286 avec d’autres inhibiteurs de CCR5 tels que MVC et VVC ainsi que ses interactions avec des médicaments représentatifs de différentes classes d’antirétroviraux ARV employés en clinique pour traiter le HIV/SIDA., afin d’évaluer si ces médicaments pourraient être utilisés dans un même régime thérapeutique. Nous avons tout d’abord évalué indépendamment l’activité antivirale des trois inhibiteurs de CCR5 : VCH-286, MVC et VVC. Par la suite nous avons évalué les interactions de VCH-286 avec MVC et VVC. Finalement nous avons évalué les interactions de VCH-286 avec d’autres médicaments antirétroviraux. Ces études ont montré que VCH-286 est un inhibiteur puissant de CCR5 avec une activité antivirale in vitro de l’ordre du nanomolaire et des interactions médicamenteuses favorables avec la majorité des ARV tels que les inhibiteurs de transcriptase inverse, de protéase, d’intégrase, et de fusion employés en clinique pour traiter le VIH/SIDA et des interactions allant de synergie à l'antagonisme avec les inhibiteurs de CCR5. Nos résultats montrent que la plasticité de l’enveloppe virale du VIH-1 a des répercussions sur la résistance aux inhibiteurs de CCR5, le tropisme et la possible utilisation de ces molécules en combinaison avec d’autres molécules appartenant à la même classe.

Intervention infirmière auprès des familles afin de prévenir le délirium chez un proche âgé admis dans une salle d’urgence

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M. Sc.) option expertise-conseil en soins infirmiers

Étude du rôle de l'interleukine-32 dans l'infection à VIH-1

Les progresseurs lents du VIH-1 sont de rares sujets asymptomatiques pendant plusieurs années sans thérapie antirétrovirale. Parmi ces sujets à progression lente vers le SIDA, il est possible qu’un sous-groupe perde le contrôle de leur infection après plusieurs années de contrôle. Notre laboratoire a analysé l’expression différentielle de différentes protéines et voies moléculaires associées à la perte de contrôle de l’infection: l’interleukine-32 (IL-32) est une cytokine pro-inflammatoire dont le niveau des isoformes alpha et delta a significativement diminué chez les progresseurs lents lors de la perte de contrôle. Par ailleurs, des études antérieures ont attribué, de façon intrigante, à l’IL-32 aussi bien des propriétés anti-VIH-1 que des propriétés immunosuppressives induisant un environnement propice à la réplication du VIH-1. Ce projet de maitrise s’est penché sur l’implication de l’IL-32 dans la progression de l’infection à VIH-1 avec un accent particulier sur les progresseurs lents. Nous avons principalement mesuré les niveaux d’IL-32 des sujets séropositifs comparativement aux sujets VIH négatif et estimé les fonctions de cette cytokine à travers des études longitudinales et de corrélation. Nous avons observé que l’IL-32 total demeure plus élevé chez les séropositifs comparativement aux sujets VIH négatif. Également, l’infection par le VIH-1 entraine une augmentation du niveau d’IL-32 total. De plus, après une année de thérapie antirétrovirale, les taux plasmatiques d’IL-32 total demeurent significativement plus élevés que ceux des sujets VIH négatif. Comme attendu, le taux d’IL-32 total augmente lors de la perte de contrôle de l’infection chez les progresseurs lents. Une forte concentration plasmatique d’IL-32 total coïncide avec: 1) une augmentation du taux plasmatique de sCD14 et de la cytokine pro-inflammatoire IL-6, 2) une baisse du compte cellulaire CD4 et une augmentation de la charge virale. Un taux plasmatique élevé de CCL5 pourrait prédire une faible concentration d’IL-32 total. L’isoforme alpha de l’IL-32 est plus élevée dans le plasma des sujets VIH négatif tandis que l’IL-32 gamma semble induire un environnement pro-inflammatoire et immunosuppressif. Il ressort à l’issue de ces observations que l’augmentation de l’IL-32 total est associée à la progression de l’infection à VIH-1 et pourrait constituer un biomarqueur permettant d’apprécier le pronostic de cette infection.

L’agriculture biologique contribue-t-elle au bien-être ?

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Prévention de la maladie de Lyme : facteurs sociaux et priorisation des interventions

La maladie de Lyme est la maladie vectorielle la plus fréquente dans les pays tempérés et est en émergence dans plusieurs régions du monde. Plusieurs stratégies de prévention existent et comprennent des interventions qui visent les individus, comme le port de vêtements protecteurs, et d’autres qui sont implantées au niveau collectif, dont des interventions de contrôle des tiques dans l’environnement. L’efficacité de ces stratégies peut être influencée par divers facteurs, dont des facteurs sociaux tels que les connaissances, les perceptions et les comportements de la population ciblée. Elles peuvent également avoir des impacts parallèles non désirés, par exemple sur l’environnement et l’économie, et ces derniers peuvent s’opposer aux bénéfices des interventions jusqu’à remettre en cause la pertinence de leur mise en œuvre. Aussi, ces facteurs sociaux et les impacts des interventions sont susceptibles de varier selon la population ciblée et en fonction du contexte épidémiologique et social. L’objectif de cette thèse était donc d’étudier les principaux facteurs sociaux et enjeux d’importance à considérer pour évaluer l’efficacité et prioriser des interventions de prévention pour la maladie de Lyme dans deux populations exposées à des contextes différents, notamment en ce qui concerne leur situation épidémiologique, soient au Québec, où l’incidence de la maladie de Lyme est faible mais en émergence, et en Suisse, où elle est élevée et endémique depuis plus de trois décennies. L’approche choisie et le devis général de l’étude sont basés sur deux modèles théoriques principaux, soient le modèle des croyances relatives à la santé et celui de l’aide à la décision multicritère. Dans un premier temps, les facteurs associés à la perception du risque pour la maladie de Lyme, c’est-à-dire l’évaluation cognitive d’une personne face au risque auquel elle fait face, ont été étudiés. Les résultats suggèrent que les facteurs significatifs sont différents dans les deux régions à l’étude. Ensuite, l’impact des connaissances, de l’exposition, et des perceptions sur l’adoption de comportements préventifs individuels et sur l’acceptabilité des interventions de contrôle des tiques (acaricides, modifications de l’habitat, contrôle des cervidés) a été comparé. Les résultats suggèrent que l’impact des facteurs varierait en fonction du type du comportement et des interventions, mais que la perception de l’efficacité est un facteur commun fortement associé à ces deux aspects, et pourrait être un facteur-clé à cibler lors de campagnes de communication. Les résultats montrent également que les enjeux relatifs aux interventions de contrôle des tiques tels que perçus par la population générale seraient communs dans les deux contextes de l’étude, et partagés par les intervenants impliqués dans la prévention de la maladie de Lyme. Finalement, un modèle d’analyse multicritère a été développé à l’aide d’une approche participative pour le contexte du Québec puis adapté pour le contexte suisse et a permis d’évaluer et de prioriser les interventions préventives selon les différentes perspectives des intervenants. Les rangements produits par les modèles au Québec et en Suisse ont priorisé les interventions qui ciblent principalement les populations humaines, devant les interventions de contrôle des tiques. L’application de l’aide à la décision multicritère dans le contexte de la prévention de la maladie de Lyme a permis de développer un modèle décisionnel polyvalent et adaptable à différents contextes, dont la situation épidémiologique. Ces travaux démontrent que cette approche peut intégrer de façon rigoureuse et transparente les multiples perspectives des intervenants et les enjeux de la prévention relatifs à la santé publique, à la santé animale et environnementale, aux impacts sociaux, ainsi qu’aux considérations économiques, opérationnelles et stratégiques. L’utilisation de ces modèles en santé publique favoriserait l’adoption d’une approche « Une seule santé » pour la prévention de la maladie de Lyme et des zoonoses en général. Mots-clés : maladie de Lyme, prévention, facteurs sociaux, perception du risque, comportements préventifs, acceptabilité, priorisation des interventions, contrôle des tiques, aide à la décision multicritère, analyse multicritère, Québec, Suisse, « Une seule santé »

Enfermedad tiroidea autoinmune en pacientes colombianos con lupus eritematoso sistémico

Objetivos: Determinar la prevalencia y los factores asociados con el desarrollo de hipotiroidismo autoinmune (HA) en una cohorte de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), y analizar la información actual en cuanto a la prevalencia e impacto de la enfermedad tiroidea autoinmune y la autoinmunidad tiroidea en pacientes con LES. Métodos: Este fue un estudio realizado en dos pasos. Primero, un total de 376 pacientes con LES fueron evaluados sistemáticamente por la presencia de: 1) HA confirmado, 2) positividad para anticuerpos tiroperoxidasa/tiroglobulina (TPOAb/TgAb) sin hipotiroidismo, 3) hipotiroidismo no autoinmune, y 4) pacientes con LES sin hipotiroidismo ni positividad para TPOAb/TgAb. Se construyeron modelos multivariados y árboles de regresión y clasificación para analizar los datos. Segundo, la información actual fue evaluada a través de una revisión sistemática de la literatura (RLS). Se siguieron las guías PRISMA para la búsqueda en las bases de datos PubMed, Scopus, SciELO y Librería Virtual en Salud. Resultados: En nuestra cohorte, la prevalencia de HA confirmado fue de 12% (Grupo 1). Sin embargo, la frecuencia de positividad para TPOAb y TgAb fue de 21% y 10%, respectivamente (Grupo 2). Los pacientes con LES sin HA, hipotiroidismo no autoinmune ni positividad para TPOAb/TgAb constituyeron el 40% de la corhorte. Los pacientes con HA confirmada fueron estadísticamente significativo de mayor edad y tuvieron un inicio tardío de la enfermedad. El tabaquismo (ORA 6.93, IC 95% 1.98-28.54, p= 0.004), la presencia de Síndrome de Sjögren (SS) (ORA 23.2, IC 95% 1.89-359.53, p= 0.015) y la positividad para anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado (anti-CCP) (ORA 10.35, IC 95% 1.04-121.26, p= 0.047) se asociaron con la coexistencia de LES-HA, ajustado por género y duración de la enfermedad. El tabaquismo y el SS fueron confirmados como factores predictivos para LES-HA (AUC del modelo CART = 0.72). En la RSL, la prevalencia de ETA en LES varío entre 1% al 60%. Los factores asociados con esta poliautoinmunidad fueron el género femenino, edad avanzada, tabaquismo, positividad para algunos anticuerpos, SS y el compromiso articular y cutáneo. Conclusiones: La ETA es frecuente en pacientes con LES, y no afecta la severidad del LES. Los factores de riesgo identificados ayudarán a los clínicos en la búsqueda de ETA. Nuestros resultados deben estimular políticas para la suspensión del tabaquismo en pacientes con LES.

Inserción mexicana en Asia Pacífico: una mirada desde la diplomacia económica (2000-2012)

El objetivo de este trabajo de investigación es analizar el cambio de la política económica y comercial mexicana en Asia Pacífico, mediante la implementación de la diplomacia económica de 2000 a 2012. Para ello, se identificaron dos factores claves. El primero, se deriva del traspaso de poder de un partido a otro; el segundo está dado por el ascenso de las economías de Asia Pacífico y su desempeño en la arquitectura económica y financiera global. Asimismo, se determinó cómo ha sido el proceso de implementación de la diplomacia económica, por parte del Estado mexicano, teniendo como referente la teoría de la interdependencia compleja, propuesta por Robert Keohane y Joseph Nye. Finalmente, se analizaron los aspectos que resultaron de la implementación de la diplomacia económica, como acuerdos comerciales, memorándum de entendimiento, entre otros.

Graci??n : la Pedagog??a del triunfo

La autora analiza una de las figuras m??s significativas del siglo XVII en Espa??a, el jesuita aragon??s Baltasar Graci??n, en una ??poca en la que se producen transformaciones y cambios profundos que afectan al pensamiento, a la cultura y a la educaci??n. Se??ala que es un pensador filos??ficamente vacilante en quien se pueden percibir todas las tensiones de la modernidad. Su severa lecci??n de moral desemboca , por falta de fundamentaci??n, en una educaci??n para el triunfo individual sobre una sociedad que se cuartea.

Una controversia histórica al servicio de una situación de aprendizaje : una reconstrucción didáctica basada en Diálogo sobre los dos máximos sistemas del mundo de Galileo.

Resumen basado en el de la publicación

El fin de la educación en el humanismo español (1450-1650).

Analizar en las fuentes el pensamiento de los humanistas españoles y encontrar la línea maestra de su pedagogía en el fin que se le señala a la educación. Comprobar si existe un pensamiento unificador y un proyecto pedagógico común que caracterice al humanismo. Pensamiento pedagógico del humanismo entre 1450 y 1650, referido a la enseñanza básica y general, excluyendo los tratados de príncipes y nobles y la educación clerical. La selección de autores se hace en base a su carácter de humanistas y su interés pedagógico. La tesis consta de un capítulo introductorio de aproximación al humanismo español y de un núcleo que responde a la principales cuestiones planteadas a los autores: qué es el hombre (pensamiento antropológico) y cuál es su fin (pensamiento teleológico), cómo se concibe la educación y qué objetivos se le señalan, distinguiendo, por razones de análisis, entre los fines de la educación intelectual y los de la educación moral. Fuentes básicas de los humanistas españoles. Bibliografía. Análisis conceptual de los escritos de los autores seleccionados. Los humanistas españoles construyeron su teoría pedagógica a partir de una concepción cristiana de la vida y el hombre. Rechazan la tesis de que lo moral se hereda como lo natural, y creen en el libre albedrío y el poder de la educación. Su proyecto educativo entronca con la pedagogía cristiana de todos los tiempos y su rasgo distintivo es el anhelo por una formación integradora de todas las facetas del ser humano. Se dirige, sobre todo, a la juventud y su currículum se centra en contenidos cuyos objetivos son desarrollar los hábitos intelectuales básicos y procurar una cultura amplia y a la vez profunda, configurando lo que hoy conocemos como Enseñanza Secundaria. El resultado se concreta en el ideal de sabio que ha logrado su plena formación intelectual, que ha transformado su saber en sabiduría, alcanzado la madurez ética, abierta a la trascendencia. Este movimiento presenta un proyecto educativo unitario y coherente con sus principios ético-religiosos y manifiesta una idea clara sobre el poder de la formación y la cultura para llevar al hombre a su plenitud natural y sobrenatural.

Baltasar Gracián y la Pedagogía del Barroco.

Analizar el pensamiento educativo de Gracián, estructurarlo y explicar el fin que pretende. Dilucidar qué cuestiones plantea, de forma más acuciante, la educación del s. XVII y qué respuestas ofrece este autor. La hipótesis de trabajo es que existe una pedagogía barroca más importante de lo que se ha reconocido hasta ahora. El esquema utilizado gira en torno a 3 grandes apartados: I. Contexto histórico y cultural. II. Vida y obra de Gracián, formación, actividad docente y literaria. III. Su pedagogía. La metodología seguida consiste en el estudio de la producción literaria de Gracián, sobre todo de 'El Héroe', 'El Discreto', 'El Oráculo' y 'El Criticón', las obras de autores contemporáneos para determinar la mentalidad de la época, y tratados de Historia, bibliografía de la cultura barroca, de la pedagogía de los jesuítas y de las instituciones educativas. Bibliografía. El fin de la educación, señalado por Gracián, es canalizar todas las energías del ser humano hacia la virtud a través de una formación humanística, y forjar hombres eminentes que sobresalgan de la mediocridad reinante. El proceso de perfeccionamiento se basa en cualidades fundamentales, susceptibles de mejorar por el arte, pero su ser humano muestra un gran individualismo y prescinde del plano religioso. Los medios que propone son más originales y están basados en el diálogo, con otros y con uno mismo. Con Gracián se inicia un nuevo planteamiento pedagógico en la educación de selectos: cualquier persona, sin importar su estamento o función social, puede llegar a encarnar el héroe abstracto que presenta el autor, y donde la voluntad, la energía y el esfuerzo son factores de mayor importancia que la herencia o el status social.

Educar para la paz, la obediencia crítica y la noviolencia.

Reflexiones sobre los concepto de desobediencia civil y no-violencia y su relación con la educación para la paz.

Juegos de paz : caja de herramientas para educar hacia una cultura de paz.

Resumen basado en el de la publicación