Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Novel inhibitors of the tRNA-dependent amidotransferase of "Helicobacter pylori": Peptides generated by phage display and dipeptide-like compounds

Cette thèse présente la découverte de nouveaux inhibiteurs de l’amidotransférase ARNt-dépendante (AdT), et résume les connaissances récentes sur la biosynthèse du Gln-ARNtGln et de l’Asn-ARNtAsn par la voie indirecte chez la bactérie Helicobacter pylori. Dans le cytoplasme des eucaryotes, vingt acides aminés sont liés à leur ARNt correspondant par vingt aminoacyl-ARNt synthétases (aaRSs). Ces enzymes sont très spécifiques, et leur fonction est importante pour le décodage correct du code génétique. Cependant, la plupart des bactéries, dont H. pylori, sont dépourvues d’asparaginyl-ARNt synthétase et/ou de glutaminyl-ARNt synthétase. Pour former le Gln-ARNtGln, H. pylori utilise une GluRS noncanonique nommée GluRS2 qui glutamyle spécifiquement l’ARNtGln ; ensuite, une AdT trimérique, la GatCAB corrige le Glu-ARNtGln mésapparié en le transamidant pour former le Gln-ARNtGln, qui lira correctement les codons glutamine pendant la biosynthèse des protéines sur les ribosomes. La formation de l’Asn-ARNtAsn est similaire à celle du Gln-ARNtGln, et utilise la même GatCAB et une AspRS non-discriminatrice. Depuis des années 2000, la GatCAB est considérée comme une cible prometteuse pour le développement de nouveaux antibiotiques, puisqu’elle est absente du cytoplasme de l’être humain, et qu’elle est encodée dans le génome de plusieurs bactéries pathogènes. Dans le chapitre 3, nous présentons la découverte par la technique du « phage display » de peptides cycliques riches en tryptophane et en proline, et qui inhibent l’activité de la GatCAB de H. pylori. Les peptides P10 (CMPVWKPDC) et P9 (CSAHNWPNC) inhibent cette enzyme de façon compétitive par rapport au substrat Glu-ARNtGln. Leur constante d’inhibition (Ki) est 126 μM pour P10, et 392 μM pour P9. Des modèles moléculaires ont montré qu’ils lient le site actif de la réaction de transmidation catalysée par la GatCAB, grâce à la formation d’une interaction π-π entre le résidu Trp de ces peptides et le résidu Tyr81 de la sous-unité GatB, comme fait le A76 3’-terminal de l’ARNt. Dans une autre étude concernant des petits composés contenant un groupe sulfone, et qui mimiquent l’intermédiaire de la réaction de transamidation, nous avons identifié des composés qui inhibent la GatCAB de H. pylori de façon compétitive par rapport au substrat Glu-ARNtGln. Cinq fois plus petits que les peptides cycliques mentionnés plus haut, ces composés inhibent l’activité de la GatCAB avec des Ki de 139 μM pour le composé 7, et de 214 μM pour le composé 4. Ces inhibiteurs de GatCAB pourraient être utiles pour des études mécanistiques, et pourraient être des molécules de base pour le développement de nouvelles classes d’antibiotiques contre des infections causées par H. pylori.

Intolérence à l'effort en hypertension artérielle pulmonaire : Implication des déterminants périphériques

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par l’augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires causant une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui mène au décès prématuré des patients. Malgré une amélioration rapide ces dernières années des traitements spécifiques, les patients souffrant d’HTAP demeurent dyspnéiques et intolérants à l’effort. L’atteinte vasculaire pulmonaire est actuellement irréversible. Elle est également la source de plusieurs anomalies au niveau des systèmes cardiovasculaires, ventilatoires et musculaires constituant les principaux déterminants physiologiques de la capacité à l’effort des patients. Cette thèse a investigué différentes facettes de la tolérance à l’effort en HTAP : les différents mécanismes ayant un impact sur l’apport musculaire en oxygène, l’altération des voies de signalisation cellulaire impliquées dans l’angiogenèse musculaire et les mécanismes ayant un impact sur la régulation du débit sanguin et l’oxygénation cérébrale en HTAP. Nous avons premièrement documenté une diminution de l’apport en oxygène aux muscles squelettiques à l’effort des patients en relation avec une diminution de la densité capillaire musculaire. Ce défaut d’angiogenèse corrélait d’ailleurs avec la capacité à l’effort des sujets. Par la suite, nous avons étudié les voies de signalisations cellulaires de l’angiogenèse musculaire. Ces résultats ont permis de démontrer une diminution de l’expression de miR-126, unique aux patients HTAP, qui était responsable de la diminution de la densité capillaire et qui contribuait à leur intolérance à l’effort. De plus, il était possible de moduler in vivo l’expression de miR-126. L’expérimentation in vivo, à l’aide d’un modèle murin d’HTAP, a permis de rétablir l’expression de miR-126, d’augmenter la microcirculation musculaire et d’améliorer la tolérance à l’effort des animaux, ce qui met en lumière le potentiel thérapeutique de l’angiogenèse musculaire pour améliorer la capacité à l’effort en HTAP. Notre dernier projet a démontré que les patients HTAP présentaient une diminution de débit sanguin cérébral. Ce projet a également démontré que les changements de pression artérielle sont moins bien amortis par les vaisseaux cérébraux des patients et que leurs vaisseaux cérébraux étaient moins réactifs aux changements de CO2. Les patients présentaient aussi une augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs centraux qui contribuait à augmenter leur ventilation au repos, mais aussi à l’exercice. Finalement, à l’effort, nous avons démontré que le débit sanguin cérébral des patients HTAP était principalement influencé par la pression artérielle alors que chez les sujets sains, le débit sanguin cérébral était influencé principalement par la PETCO2. Nous avons également démontré que les patients HTAP présentaient une diminution progressive de leur oxygénation cérébrale, qui corrélait avec leur capacité à l’effort. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat démontrent bien que la capacité à l’effort en HTAP est aussi déterminée par plusieurs anomalies physiopathologiques périphériques.

On precise three-dimensional environment modeling via UAV-based photogrammetric systems

Abstract : Images acquired from unmanned aerial vehicles (UAVs) can provide data with unprecedented spatial and temporal resolution for three-dimensional (3D) modeling. Solutions developed for this purpose are mainly operating based on photogrammetry concepts, namely UAV-Photogrammetry Systems (UAV-PS). Such systems are used in applications where both geospatial and visual information of the environment is required. These applications include, but are not limited to, natural resource management such as precision agriculture, military and police-related services such as traffic-law enforcement, precision engineering such as infrastructure inspection, and health services such as epidemic emergency management. UAV-photogrammetry systems can be differentiated based on their spatial characteristics in terms of accuracy and resolution. That is some applications, such as precision engineering, require high-resolution and high-accuracy information of the environment (e.g. 3D modeling with less than one centimeter accuracy and resolution). In other applications, lower levels of accuracy might be sufficient, (e.g. wildlife management needing few decimeters of resolution). However, even in those applications, the specific characteristics of UAV-PSs should be well considered in the steps of both system development and application in order to yield satisfying results. In this regard, this thesis presents a comprehensive review of the applications of unmanned aerial imagery, where the objective was to determine the challenges that remote-sensing applications of UAV systems currently face. This review also allowed recognizing the specific characteristics and requirements of UAV-PSs, which are mostly ignored or not thoroughly assessed in recent studies. Accordingly, the focus of the first part of this thesis is on exploring the methodological and experimental aspects of implementing a UAV-PS. The developed system was extensively evaluated for precise modeling of an open-pit gravel mine and performing volumetric-change measurements. This application was selected for two main reasons. Firstly, this case study provided a challenging environment for 3D modeling, in terms of scale changes, terrain relief variations as well as structure and texture diversities. Secondly, open-pit-mine monitoring demands high levels of accuracy, which justifies our efforts to improve the developed UAV-PS to its maximum capacities. The hardware of the system consisted of an electric-powered helicopter, a high-resolution digital camera, and an inertial navigation system. The software of the system included the in-house programs specifically designed for camera calibration, platform calibration, system integration, onboard data acquisition, flight planning and ground control point (GCP) detection. The detailed features of the system are discussed in the thesis, and solutions are proposed in order to enhance the system and its photogrammetric outputs. The accuracy of the results was evaluated under various mapping conditions, including direct georeferencing and indirect georeferencing with different numbers, distributions and types of ground control points. Additionally, the effects of imaging configuration and network stability on modeling accuracy were assessed. The second part of this thesis concentrates on improving the techniques of sparse and dense reconstruction. The proposed solutions are alternatives to traditional aerial photogrammetry techniques, properly adapted to specific characteristics of unmanned, low-altitude imagery. Firstly, a method was developed for robust sparse matching and epipolar-geometry estimation. The main achievement of this method was its capacity to handle a very high percentage of outliers (errors among corresponding points) with remarkable computational efficiency (compared to the state-of-the-art techniques). Secondly, a block bundle adjustment (BBA) strategy was proposed based on the integration of intrinsic camera calibration parameters as pseudo-observations to Gauss-Helmert model. The principal advantage of this strategy was controlling the adverse effect of unstable imaging networks and noisy image observations on the accuracy of self-calibration. The sparse implementation of this strategy was also performed, which allowed its application to data sets containing a lot of tie points. Finally, the concepts of intrinsic curves were revisited for dense stereo matching. The proposed technique could achieve a high level of accuracy and efficiency by searching only through a small fraction of the whole disparity search space as well as internally handling occlusions and matching ambiguities. These photogrammetric solutions were extensively tested using synthetic data, close-range images and the images acquired from the gravel-pit mine. Achieving absolute 3D mapping accuracy of 11±7 mm illustrated the success of this system for high-precision modeling of the environment.

Production de matériel servant au développement du jugement professionnel des enseignantes et enseignants du primaire

Avec la mise en œuvre de la réforme qui requiert des compétences professionnelles de haut niveau chez les enseignantes et enseignants, ceux-ci doivent exercer davantage leur autonomie professionnelle. En plus de maitriser les savoirs à enseigner, ils doivent se prononcer sur le choix de matériel, le modèle d'encadrement de l'école, prévoir des situations d'apprentissage et d'évaluation qui répondent aux besoins et processus cognitifs de chacun des élèves pour le développement de compétences. Ils sont maintenant en relation professionnelle avec l'élève. Par conséquent, ils doivent faire preuve de jugement professionnel dans l'exercice de leur fonction. Nous nous sommes penchée sur les moyens à mettre en oeuvre pour développer le jugement professionnel chez les enseignantes et enseignants. C'est en ce sens que nous pensons qu'un programme de formation continue par rapport au développement du jugement professionnel peut aider les enseignantes et enseignants dans la prise de décision et dans la justification de celle-ci, que ce soit au primaire ou au secondaire

La gestion de la composition du corps étudiant: Le cas de l'Université Bishop's

L'Université Bishop's de Lennoxville est née d'un défi de l'anglicanisme de s'implanter dans une région colonisée par des Américains dans une province en majeure partie francophone. Troisième plus ancienne université du Québec, Bishop's célèbrera en décembre de cette année 1993, son 150 ième anniversaire. Bien qu'elle soit petite, avec un effectif de seulement 2000 étudiants, Bishop's quand même réussît à attirer des étudiants non seulement du Québec mais de toutes les autres provinces ainsi que de l'étranger. Le cas de Bishop's est unique étant donné qu'elle est la seule université anglophone du Québec établie dans une région rurale. De plus, n'offrant que des programmes de premier cycle, elle perd le pouvoir d'attraction des programmes de deuxième et troisième cycles ainsi que celui des facultés des professions libérales telles que le droit, le génie ou la médecine. Les responsables de l'université s'interrogent sur les raisons qui aujourd'hui amènent un étudiant à choisir Bishop's plutôt qu'une autre université pour entreprendre ses études. Leur problème n'est pas autant d'augmenter le nombre total d'étudiants inscrits que surtout celui de changer la composition du corps estudiantin afin qu'un plus grand pourcentage provienne de la province du Québec. Conscients de l'énorme potentiel que représente le marché francophone, ils voudraient tout en maintenant la participation présente des anglophones du Québec, développer des stratégies qui leur permettront d'attirer un plus grand nombre d'étudiants francophones. Les mesures prises par l'administration durant les deux dernières années académiques ont été d'accorder des proportions de plus en plus importantes du budget de recrutement aux cegeps francophones. Confrontés à notre tour à ce problème, nous avons décidé de le résoudre d'une manière plus globale et plus approfondie. Une revue préliminaire de la littérature s'est avérée insuffisante. La recherche dans ce domaine foisonne en études de préférences visant surtout à faire des prévisions au sujet des admissions futures dans le but d'attirer le plus de candidats possible sans se soucier de l'origine régionale, ethnique ou linguistique des étudiants. Afin d'attirer tel groupe d'étudiants plutôt qu'un autre, les responsables devraient tout d'abord enquêter sur les attributs d'une université qui sont importants pour chaque groupe et déterminer si ces attributs diffèrent d'un groupe à un autre. C'est pour cette raison que nous avons mené auprès des étudiants de Bishop's une étude de préférences afin de trouver le message qui doit être véhiculé lors des activités de recrutement. De plus, comme mentionné plus haut, les responsables consacrent une partie du budget à ces activités. Apporter un changement au corps étudiant devient par conséquent un problème de gestion des efforts de recrutement. Nous avons pour cela développé un modèle basé sur une fonction de réponse visant à établir une relation entre les demandes d'inscriptions et différentes autres variables telles que le potentiel du marché, les sommes allouées au recrutement, la distance qui sépare la région d'origine de Bishop's, et enfin un effet de langue qui différencierait la réponse des francophones de celle des anglophones. Ce modèle permet d'élaborer une règle de répartition du budget relativement facile à mettre en oeuvre et qui aiderait les responsables à optimiser la composition du corps étudiant.

Étude de la correspondance entre le développement moral et le développement des valeurs sexuelles chez l'adolescent

La présente étude tend à vérifier s'il y a concordance ou non entre l'évolution du jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel. Une brève revue de littérature de la pensée grecque à nos jours, ainsi qu'une traduction du sens du "moral" à travers les valeurs nous permet de nous situer au coeur de notre recherche. En première partie, il est présenté une synthèse des théories de Jean Piaget, Lawrence Kohlberg et Erik H. Erikson sur le jugement moral ainsi qu'un regard sur le développement psycho-sexuel afin de bien situer toutes les données sur lesquelles s'établira l'expérimentation dont il est fait état en deuxième partie. L'expérimentation sur le niveau du jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel a été réalisée selon l'approche que Lawrence Kohlberg a développée en utilisant un nouvel instrument qui s'intitule: "Opinionnaire sur certains thèmes de relations humaines". Cette expérimentation fut réalisée auprès de 165 adolescents de secondaire 111, à l'intérieur des cadres d'une école polyvalente. Les données suivantes ont été observées : - le sexe (garçons - filles) - les secteurs (régulier - professionnel) - les âges (14 - 15 - 16 ans) - les strates sociales (pauvre - moyen - riche) - le tissu familial (couple uni - famille monoparentale - famille d'accueil). Les résultats de cette recherche indiquent qu'il n'y a aucune différence entre le jugement moral général et le jugement moral sexuel par rapport aux données énoncées ci-haut. Cependant, certaines différences ont été observées entre les secteurs et entre les 14 et 15-16 ans, ainsi qu'entre les riches et les moyens-pauvres. Des éléments intéressants sont ressortis de cette observation, tels que: - Les étudiants plus favorisés pécuniérement et socialement ont un niveau de jugement moral général et de jugement moral sexuel plus élevé que les autres. - Les étudiants de 14 ans présentent également un niveau de jugement moral général et de jugement moral sexuel plus élevé que ceux de 15 et 16 ans. Comme conclusion, nous croyons que la recherche ayant trait au jugement moral général par rapport au jugement moral sexuel est actuellement dépassée et qu'il y aurait lieu de s'intéresser à d'autres aspects comme, par exemple, les angles d'entrée et de sortie pour l'évolution d'un stade vers un autre.

Conception d'un modèle interactionniste de l'obsolescence professionnelle

Le travail occupe une place très importante dans la société industrialisée, ce concept est en constante évolution. Au cours des dernières décennies, le travail a connu deux révolutions importantes. La première fût celle de l'agriculture, la deuxième industrielle. Nous vivons présentement une troisième révolution, celle de la technologie. Le virage technologique amène des changements considérables sur le marché du travail aux plans économique, social et personnel. Depuis les trente dernières années, la technologie connaît des progrès immenses et ce, de façon soutenue et de plus en plus rapide. Plusieurs professions ont disparu, d'autres sont appelées à disparaître et la plupart subiront d'importantes modifications à cause de l'implantation de la nouvelle technologie. Par exemple, la secrétaire est passée de la machine à écrire manuelle conventionnelle à l'électrique, dorénavant, elle fait du traitement de texte sur ordinateur; presque tout son travail est informatisé. Elle aura à utiliser, dans les prochaines années, des appareils dont le plus haut degré de sophistication n'a pas été atteint. Les architectes et les ingénieurs ont troqué leur table à dessins pour l'ordinateur qui réalise leurs plans et croquis en deux fois moins de temps. Les tailleurs ne coupent plus les tissus avec des ciseaux mais avec des lasers ce qui apporte plus de précision et rapidité. Les exemples de ce type se comptent par milliers maintenant et l'avancement technologique progresse rapidement. Nous retrouvons ces traces partout même dans nos foyers (magnétoscopes, jeux vidéos, ordinateurs, fours à micro-ondes, etc.).