Neue und selektive GSTP1-Inhibitoren mit 1,2,4-Trioxanstruktur als Grundlage für die Entwicklung einer effektiven Tumortherapie

Im Rahmen dieser Arbeit wurden selektive Inhibitoren der Glutathion-Transferase P1 (GSTP1) mit 1,2,4-Trioxanstruktur als potentielle Wirkstoffe gegen multiresistente Tumore synthetisiert. Die Darstellung dieser Substanzen erfolgte über Typ-II-Photooxygenierung allylischer Alkohole mit anschließender Säure-katalysierter Peroxyacetalisierung unter Verwendung von 4-Nitrobenzaldehyd. Über diesen Syntheseweg konnten unterschiedlich substituierte 1,2,4-Trioxane dargestellt werden. Die höchste biologische Aktivität zeigten Verbindungen mit aromatischen Estersubstituenten am 1,2,4-Trioxanring. Es wurde eine Leitstruktur entwickelt, die einen α,β-ungesättigten aromatischen Estersubstituenten in Position 6 des 1,2,4-Trioxangerüsts und in Position 3 einen 4-Nitrophenylsubstituenten aufweist. Die Verbindungen dieser Substanzklasse zeigen Inhibition der GSTP1 im niedrig mikromolaren Bereich. Durch Aktivitätsstudien an den GST-Klassen A und M konnte gezeigt werden, dass die Verbindungen selektiv GSTP1 inhibieren. Nachdem mittels quantitativer PCR 12 Krebszelllinien, die hohe GSTP1-Expressionsniveaus zeigen, identifiziert worden waren, wurde die Aktivität der 1,2,4-Trioxane gegenüber GST, die in Krebszelllysaten vorkommt, nachgewiesen. Die GST in der Brustkrebsepithelzelllinie HBL100 und der Lungenkarzinomzelllinie SK-MES-1 wird durch 1,2,4-Trioxane noch effektiver inhibiert als aufgereinigte GSTP1 (IC50 im nanomolaren Bereich).

Multicomponent biginelli's synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones promoted by SnCl2.2H2O

The ability of SnCl2.2H2O as catalyst to promote the Biginelli three-component condensation reaction from a diversity of aromatic aldehydes, ethyl acetoacetate and urea or thiourea is described. The reaction was carried out in acetonitrile or ethanol as solvents in neutral media and represents an improvement of the classical Biginelli protocol and an advantage in comparison with FeCl3.6H2O, NiCl2.6H2O and CoCl2.6H2O which were used with HCl as co-catalyst. The synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones was achieved in good to excelent yields.

Multicomponent Biginelli’s Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones Promoted by SnCl2.2H2O

The ability of SnCl2.2H2O as catalyst to promote the Biginelli three-component condensation reaction from a diversity of aromatic aldehydes, ethyl acetoacetate and urea or thiourea is described. The reaction was carried out in acetonitrile or ethanol as solvents in neutral media and represents an improvement of the classical Biginelli protocol and an advantage in comparison with FeCl3.6H2O, NiCl2.6H2O and CoCl2.6H2O which were used with HCl as co-catalyst. The synthesis of 3,4- dihydropyrimidinones was achieved in good to excelent yields.