Identification de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, un facteur de transcription fréquemment altéré dans la leucémie aiguë lymphoblastique

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Plusieurs réarrangements chromosomiques ont été associés à cette maladie, dont la translocation t(12;21), qui est observée dans 25% des cas de LAL de type pré-B. Cette translocation engendre l’expression de la protéine de fusion ETV6-AML1. Toutefois, celle-ci n’est pas suffisante pour initier seule une leucémie, ce qui suggère que des mutations additionnelles sont nécessaires à la transformation oncogénique. Or, on observe que l’allèle non-réarrangé d’ETV6 est perdu dans 75% des cas de t(12;21). Cette délétion entraîne l’inactivation complète du facteur de transcription ETV6 et l’abolition de sa fonction biologique. Puisqu’ETV6 semble jouer un rôle de suppresseur de tumeurs, nous croyons que son inactivation favoriserait le développement de la leucémie via la dérégulation de ses gènes cibles. Ce projet visait donc à identifier de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, afin d’élucider son implication dans la leucémie. Une expérience de RNA-Seq a permis d’identifier plus de 200 gènes dont l’expression est corrélée avec celle d’ETV6 dans des cellules souches hématopoïétiques CD34+. Parmi ceux-ci, plusieurs gènes sont impliqués dans la réponse immunitaire et inflammatoire, la migration cellulaire, l’homéostasie ionique et la signalisation intracellulaire. Nous avons également mis en place une approche d’immunoprécipitation de la chromatine afin d’identifier les régions auxquelles le facteur de transcription ETV6 peut se lier. À l’aide de cette méthode, nous avons démontré une interaction entre ETV6 et SLCO2B1, un gène dont l’expression est également co-régulée avec ETV6. Finalement, notre étude suggère qu’ETV6 contribuerait à la leucémogenèse en dérégulant l’expression de certains gènes ayant des propriétés oncogéniques.

Identification de composé sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH à l'irradiation

Le cancer du col utérin (CCU) est dans plus de 99% des cas provoqué par une infection avec le virus du papillome humain (VPH), dont le potentiel oncogénique réside dans l'expression des proto-oncogènes viraux E6/E7. Le potentiel carcinogénique de ces protéines virales réside essentiellement dans leurs actions sur les produits des gènes suppresseurs de tumeur p53 et RB. Les produits de ces gènes, p53 et Rb, font parti des voies de signalisation de réponse aux dommages de l'ADN cellulaire (RDA) et leur perte entraine une perte de fonctionnalité qui mène à une instabilité génomique. À long terme et en présence de d'autres facteurs ceux-ci mèneront au développement d'un cancer. Les protéines E6 et E7 sont constitutivement exprimées dans les cellules du CCU ainsi que dans les cellules de tout autre cancer induit par le VPH et seulement dans ces dernières. La prise en charge des cas avancés de ces cancers se fait principalement par radiothérapie et chimiothérapie concomitante. La chimio-radiothérapie utilisée en traitement est efficace mais résulte en un taux élevé de morbidité et un nombre important de patientes récidiveront. Nous proposons que l'exploitation de l'expression spécifique d’E6 et d’E7 dans les cellules du CCU permette d’envisager une stratégie de létalité synthétique afin d'amplifier l'effet létal de l'irradiation sur les cellules CCU. Ceci permettrait potentiellement d'augmenter l'efficacité du traitement et de diminuer les récidives, ainsi que la morbidité liée au traitement. En s'appuyant sur cette hypothèse, notre objectif est d’identifier des composés dont l'action seule ou couplée à l'irradiation provoquerait préférentiellement la mort des cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH. Les cellules testées comprennent des cellules isogéniques humaines issues de kératinocytes normaux que nous avons modifiées séquentiellement pour obtenir les modifications associées aux cellules CCU (hTERT, E6 et E7), ainsi que les lignées de cellules de CCU HeLa et CaSki .Nous avons procédé à la mise au point et à la validation du protocole de criblage et des méthodes d’évaluation de la sensibilisation, qui se définit comme une perte de viabilité, un arrêt ou ralentissement de la croissance, par détection d’ATP ainsi que par coloration d’ADN génomique au DRAQ5. Suite à un criblage ciblé impliquant des inhibiteurs connus de la voie de réparation des dommages à l’ADN, nous avons identifié l’inhibiteur de mdm2, Nutlin-3, comme étant un composé sensibilisant et radio-sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant E6 et E7 du VPH. La Nutlin-3 a été testée sur des cellules HEKn-hTERT-E6-E7, des cellules CaSki et HeLa. L’effet de sensibilisation et de radio-sensibilisation a été confirmé dans ces trois lignées. Tel que suggéré par son action sur mdmd2, la Nutlin-3 permet la stabilisation de p53 dans les cellules HEKn-hTERT-E6-E7 et CaSki et sa réactivation dans les lignées cellulaires HeLa et CaSki. Malgré cette stabilisation de p53, de façon surprenante, l’effet de la Nutlin-3 sur la sensibilisation et la radio-sensibilisation des cellules HeLa et CaSki semble indépendant de p53, tel qu’observé en utilisant des cellules HeLa-GSE et CaSki-GSE dont le p53 est déficient. In vivo la Nutlin-3a montre dans un essai préliminaire l’inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes HeLa chez des souris RAG2γc. Ce résultat reste à confirmer avec un essai impliquant un nombre d’échantillons plus grand. À plus long terme, nous comptons étudier l’implication de mdm2 dans l’effet de sensibilisant de la Nutlin-3 dans les cellules CCUs, ainsi que les autres cibles pouvant être impliquées dans la création de cet effet sensibilisant observé.

Le trafic de drogue dans les écoles secondaires vu par les jeunes vendeurs

La réalité des marchés de la drogue, opérés par des adolescents sur les lieux mêmes de leur école secondaire, demeure méconnue. L’actuelle recherche fut entreprise avec l’objectif d’explorer cet univers particulier. Pour y parvenir, cette étude a donné la parole à douze jeunes vendeurs adolescents, ayant transigé sur leur lieu d’enseignement. Les quatre objectifs spécifiques, définis au préalable, ont été atteints. Premièrement, selon les propos recueillis de la part des jeunes vendeurs, un phénomène de normalisation de la consommation de cannabis et certaines autres drogues serait bien présent au sein de cette population. Toutefois, les jeunes expliquent que leur définition de « normal » fluctuerait selon leur étape de vie du moment. Deuxièmement, toujours selon la compréhension des adolescents rencontrés, leur implication au sein du trafic de drogue s’expliquerait par trois facteurs: financier, réseautage, prestige et pouvoir. Troisièmement, les jeunes trafiquants rencontrés ont émis leur opinion sur l’efficacité des moyens de répression et de prévention situationnelle instaurés dans les écoles, ainsi que sur leurs astuces pour les déjouer. Ils ont aussi relaté une réalité de violence qui serait présente au sein de ces réseaux. Finalement, les jeunes interviewés ont explicité leur compréhension de l’impact des interventions tentées par l’école secondaire, pour les détourner de leur trajectoire criminelle. La conclusion essentielle de ce mémoire demeure le besoin, exprimé par ces adolescents, d’être encadrés et limités par leur environnement scolaire, parental et autres adultes de leur entourage. Comme il leur serait difficile de se discipliner; ils demandent qu’on les protège d’eux-mêmes.

Les Journées mondiales de la jeunesse : diversité des attentes et des retombées chez les participants et les organisateurs de groupes locaux.

Ce mémoire vise à documenter la variété des attentes et des retombées face à la participation aux Journées Mondiales de la Jeunesse chez des participants et des responsables de groupes du diocèse de Saint-Jean-Longueuil, de 1997 à 2013. Notre hypothèse de départ est que l’écart entre la vision des participants et celle des organisateurs contribue à dévaluer l’expérience vécue. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons interrogé 19 participants et organisateurs, et nous présentons ici les résultats des entrevues. Par la suite, l’interprétation des résultats se fait à l’aide de textes scientifiques reliés au sujet. Notre recherche nous permet de constater que les attentes et les retombées sont diverses, mais que des thèmes centraux concordent dans les deux groupes interrogés. La dévaluation de l’expérience ne vient pas des participants et des organisateurs, mais plutôt des autres diocésains qui souhaiteraient une implication plus grande des participants dans les communautés paroissiales.

Intervention éducative pour soutenir le développement d’un sentiment de maîtrise du rôle paternel chez des futurs pères

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.), sciences infirmières option expertise-conseil en soins infirmiers

L’implication du réseau fronto-pariétal dans le raisonnement est-elle atypique chez les autistes?

Les individus autistes présentent un profil cognitif particulier. Par exemple, contrairement aux non-autistes, ils tendent à obtenir des scores plus élevés au test des Matrices progressives de Raven (RSPM) qu’aux tests de QI de Wechsler. Ils peuvent aussi résoudre les items du RSPM plus rapidement. Les mécanismes cérébraux sous-tendant cette différence sont toutefois encore peu connus. Cette étude vise à caractériser comment l’activité du réseau fronto-pariétal de raisonnement est modulée par la complexité de la tâche chez les individus autistes (AUT) en comparaison à un groupe contrôle (Non-AUT) lors d’une tâche de raisonnement fluide. Pour ce faire, nous avons ré-analysé les données d’une étude précédente, dans laquelle 15 AUT et 18 Non-AUT ont résolu les 60 problèmes du RSPM alors qu’ils se trouvaient dans un scanner IRM. Lorsque la complexité du raisonnement augmentait, nous avons observé une augmentation de l’activité dans des aires occipitales chez le groupe AUT, et dans les régions frontales et pariétales chez le groupe Non-AUT. De plus, alors que la complexité du raisonnement augmentait, la modulation de la connectivité entre les régions impliquées dans le raisonnement était moins grande chez les AUT et ces derniers montraient une implication plus ciblée des aires occipitales lors de cette modulation que les Non-AUT. La moins grande modulation du réseau impliqué dans le raisonnement pour une performance semblable suggère que les individus autistes sont moins affectés par la complexité des tâches de raisonnement non verbal. Aussi, ils dépendent plus de processus visuospatiaux pour résoudre les matrices plus complexes que les participants non-autistes. Ces résultats nous apportent une meilleure compréhension des processus cognitifs impliqués dans l’intelligence autistique et de l’influence positive du sur-fonctionnement perceptif autistique sur celle-ci.

Une méthode dangereuse : comprendre le processus créateur en musique de film, le cas de Norman McLaren et Maurice Blackburn, David Cronenberg et Howard Shore

Cette version de la thèse a été tronquée des certains éléments protégés par le droit d’auteur. Une version plus complète est disponible en ligne pour les membres de la communauté de l’Université de Montréal et peut aussi être consultée dans une des bibliothèques UdeM.

Collaborer : un jeu d’enfant? : regards des parents de familles vulnérables sur les relations famille-école.

Les parents de familles vulnérables cumulent des problèmes personnels et sociaux qui complexifient l’exercice de leur rôle parental et qui ont une incidence sur le développement de leur enfant (Léveillé, Chamberland et Tremblay-Renaud, 2007). Ainsi, les interventions scolaires et sociales se multiplient auprès de ces familles. La promotion d’une participation active des parents dans l’organisation des services et dans la recherche de stratégies d’interventions scolaires et sociales est encouragée (MSSS, 2003). Pour des parents vulnérables, cette participation peut constituer un défi de taille. L’objectif de cette recherche vise à connaître le point de vue des parents de familles vulnérables sur leurs relations avec les intervenants qui participent au cheminement scolaire de leur enfant ainsi que la place qu'ils occupent dans les prises de décisions qui y sont associées. Afin de répondre à cet objectif, un sous-échantillon de 19 parents participant à la recherche évaluative de l’initiative AIDES a été créé. Des entrevues téléphoniques semi-directives ont été réalisées avec les participants. L’analyse des résultats a permis de dégager trois dimensions qui influencent la satisfaction de ces parents à l’égard de leurs relations: la place qu’ils occupent dans les prises de décisions, la qualité de leur relation et la réponse aux besoins de leur enfant. Des pistes de réflexions sont présentées afin de favoriser des pratiques qui encouragent la participation des parents dans le processus décisionnel scolaire et l’amélioration de la réponse aux besoins des enfants vivant en contexte de vulnérabilité.

Étude de tour béta actif dans les modulateurs allostériques du récepteur de la prostaglandine F2alpha

La naissance avant terme constitue un important problème de santé périnatale partout dans le monde. Chaque année près de 15 millions de bébés naissent prématurément. Notre laboratoire s’intéresse depuis une décennie à la conception et le développement de nouvelles classes thérapeutiques (appelés agents tocolytiques) capables d’inhiber les contractions utérines et prolonger le temps de gestation. Due à son implication directe dans le déclanchement des contractions utérines, la prostaglandine F2α (FP) est devenue notre cible de choix. Le PDC 113.824 et aza-glycinyl-proline sont apparus comme des inhibiteurs allostériques puissants du récepteur de la prostaglandine F2α, capables de prolonger la durée de gestation chez les souris. Le travail réalisé au cours de ce mémoire a pour objectif d’étudier le tour β nécessaire pour la reconnaissance sur le récepteur de la prostaglandine F2α. Dans la conception de mime peptidique sélectif efficace et puissant, le repliement β est un élément structural essentiel pour le maintien ou l’amélioration de l’activité du mime peptidique. Les études conformationelles du PDC113.824 et l’aza-glycinyl-proline montrent que les squelettes centraux de ces mimes peptidiques pourraient adopter essentiellement un tour β de type I ou II`, ce qui suggère l’implication des deux types de tours dans l’activité biologique. La synthèse de mimes peptidiques adoptant le tour β de type I et II` est devenue une stratégie logique dans la recherche de nouveaux agents tocolytiques. Au cours de ces études quatre analogues du PDC113.824 ont été synthétisés, un azabicyclo[5.3.0]alkanone et un dipeptide macrocyclique (mimes du tours β de type I) pour étudier l’implication du tour β type I. Par la suite la synthèse de glycinyl-proline et le D-alaninyl-proline (des mimes du tour β du type II`) a été réalisée afin de valider l’implication du tour β type II` dans la reconnaissance sur le récepteur. Nous avons utilisé une stratégie de synthèse efficace pour obtenir les deux analogues (azabicyclo [5.3.0]alkanone et dipeptides macrocycles) à partir d’un intermédiaire commun, en procédant par une cyclisation transannulaire diastéréosélective du tétra-peptide.

La réussite éducative des élèves du primaire issus de l’immigration et l’implication parentale dans le suivi scolaire

Reconnus comme des acteurs de premier plan dans l’éducation et la socialisation de l’enfant, les parents jouent un rôle important en ce qui a trait à sa réussite éducative. Cette thèse a conséquemment pour but d’étudier la contribution de l’implication parentale dans le suivi scolaire à la réussite éducative de l’élève du primaire issu de l’immigration. En plus de proposer un modèle de l’implication parentale dans le suivi scolaire et d’élaborer un questionnaire visant à rendre compte de cette implication, cette thèse s’est attardée aux différences en fonction de la région de naissance du parent. Les données utilisées pour les fins de cette thèse sont issues du projet Culture et Engagement Scolaire. Ce projet a pris place dans cinq écoles primaires situées en milieu défavorisé sur l’Île de Montréal. Les données ont été recueillies auprès d’élèves de la première à la sixième année par le biais de questionnaires ainsi que d’entrevues individuelles. Les parents de ces élèves ainsi que leur enseignant ont également été sollicités pour compléter un questionnaire. D’abord, nous nous attardons à la définition de l’implication parentale dans le suivi scolaire et à la validation d’un instrument de mesure s’adressant aux parents d’élèves du primaire. Une synthèse des études proposant des définitions de l’implication parentale est présentée et une définition inspirée de ces études est retenue. Un questionnaire découlant de cette définition est par la suite validé. Les analyses ont permis de mettre en lumière l’existence de cinq dimensions pour rendre compte de l’implication parentale dans le suivi scolaire soit l’encadrement lors des devoirs, la communication parent-enfant au sujet de l’école, l’importance accordée à la réussite éducative ainsi que les dimensions comportementale et affective du lien école-parent. De plus, des liens prédictifs ont été établis entre certaines de ces dimensions et le rendement scolaire de l’élève. Ensuite, nous reprenons l’instrument validé et examinons dans quelle mesure les dimensions de l’implication parentale dans le suivi scolaire prédisent deux aspects de la réussite éducative de l’élève, soit le rendement et l’engagement scolaire. Puis les différences au plan de l’implication parentale en fonction de la région de naissance du parent sont observées. Trois régions de naissance sont prises en compte, soit le Canada, l’Afrique du Nord et les Antilles. Les résultats permettent de mettre en évidence l’existence de différences entre ces trois sous-groupes au plan de la réussite éducative de l’élève, des pratiques privilégiées par les parents et de l’association entre ces pratiques et la réussite éducative de l’élève. Somme toute, les études présentées dans la thèse mettent en évidence l’association entre l’implication parentale dans le suivi scolaire et la réussite éducative de l’élève issu de l’immigration et fréquentant une école en milieu défavorisé. Cette thèse met également en lumière que la prise en compte des différences attribuables à la région de naissance du parent représente une voie à privilégier pour la recherche à venir sur la réussite éducative des élèves issus de l’immigration.

Mécanismes cérébraux de la régulation de la douleur : perception de la douleur et hypoalgésie induite psychologiquement

Objectif : Cette thèse a pour but de préciser les mécanismes neuropsychologiques de la douleur, de la régulation endogène de la douleur et de l'hypoalgésie induite psychologiquement (HIP) par la synthèse de près de trente ans de recherche imagerie cérébrale fonctionnelle. Méthodologie : Étant donné l'abondance des études sur le sujet et le manque d'intégration de leurs résultats, la technique de métaanalyse quantitative basée sur les coordonnées d'activation cérébrale fut privilégiée dans cette thèse, telle qu’implémentée dans l'algorithme ALE (Activation Likelyhood Estimate). Une force supplémentaire de cette thèse repose sur la rigueur du processus de sélection des articles. En effet, les études incluses dans les métaanalyses devaient satisfaire des critères stricts d'inclusion, ceci dans le but de favoriser la précision et la validité des conclusions subséquentes. Étude 1 : Le premier article visait à identifier les aires cérébrales impliquées dans la réduction de la douleur par des méthodes psychologiques d'interventions. Les articles retenus portent sur une variété de méthodes d'intervention, telles que le placebo, l'hypnose, la méditation, la perception de contrôle sur la stimulation douloureuse et l'induction d'émotions. Les résultats indiquent que l'HIP implique un vaste réseau d'activation qui comprend le cortex cingulaire antérieur, l'insula antérieure, les zones orbitofrontale et préfrontale latérale, ainsi que les régions pariétale, temporale et souscorticales. Ces activations reflèteraient l'implication des mécanismes neuropsychologiques cognitifs et émotionnels sous-tendent les interventions psychologiques ciblées par ces études, incluant la conscience de soi et la motivation. De plus, les divergences de patron d'activation entre les approches ont été explorées, notamment pour le placebo et la distraction. Étude 2 : Le deuxième article a identifié des patrons d'activations préférentiellement associés à la perception de la douleur, à l'HIP, ainsi que des activations communément associées à la douleur et l'HIP. Les résultats indiquent que 1) la perception de la douleur est associée à l'activation d'aires somatosensorielles et motrices, ce qui pourrait être le reflet de la préparation d'une action adaptative, 2) l'HIP est liée à l'engagement de régions préfrontales antéromédianes et orbitales, possiblement en lien avec des processus motivationnels et émotionnels, et 3) la douleur et l'HIP sont associés à l'activation d'aires préfrontales dorsolatérales, de l'insula antérieure et du cortex cingulaire moyen, ce qui pourrait refléter l'engagement spontané pendant la douleur de mécanismes endogènes de régulation descendante. Conclusion : Par ces études, cette thèse fait le point sur les mécanismes cérébraux impliqués différentiellement dans la perception de la douleur, dans sa régulation endogène et dans l'hypoalgésie induite psychologiquement.

Évaluation de l’effet de faux souvenirs en vieillissement normal : validation de scores composites des fonctions temporale médiane et frontale et contribution aux hypothèses théoriques

L’avancement en âge est associé à plusieurs modifications cognitives, dont un déclin des capacités à mémoriser et/ou à rappeler les événements vécus personnellement. Il amène parallèlement une augmentation des faux souvenirs, c.-à-d. le rappel d’événements qui ne se sont pas réellement déroulés. Les faux souvenirs peuvent avoir d’importantes répercussions dans la vie quotidienne des personnes âgées et il importe donc de mieux comprendre ce phénomène en vieillissement normal. Des études ont démontré l’importance de la fonction des lobes temporaux médians (FTM)/mémoire et de la fonction des lobes frontaux (FF)/fonctions exécutives dans l’effet de faux souvenirs. Ainsi, la première étude de la thèse visait à valider en français une version adaptée d’une méthode proposée par Glisky, Polster, & Routhieaux (1995), permettant de mesurer ces fonctions cognitives (Chapitre 2). L’analyse factorielle de cette étude démontre que les scores neuropsychologiques associés à la mémoire se regroupent en un facteur, le facteur FTM/mémoire, alors que ceux associés aux fonctions exécutives se regroupent en un deuxième facteur, le facteur FF/fonctions exécutives. Des analyses « bootstrap » effectuées avec 1 000 ré-échantillons démontrent la stabilité des résultats pour la majorité des scores. La deuxième étude de cette thèse visait à éclairer les mécanismes cognitifs (FTM/mémoire et FF/fonctions exécutives) ainsi que théoriques de l’effet de faux souvenirs accru en vieillissement normal (Chapitre 3). La Théorie des Traces Floues (TTF; Brainerd & Reyna, 1990) propose des explications de l’effet de faux souvenirs pour lesquelles la FTM/mémoire semble davantage importante, alors que celles proposées par la Théorie de l’Activation et du Monitorage (TAM; Roediger, Balota, & Watson, 2001) sont davantage reliées à la FF/fonctions exécutives. Les tests neuropsychologiques mesurant la FTM/mémoire ainsi que ceux mesurant la FF/fonctions exécutives ont été administrés à 52 participants âgés (moyenne de 67,81 ans). Basé sur l’étude de validation précédente, un score composite de la FTM/mémoire et un score composite de la FF/fonctions exécutives ont été calculés pour chaque participant. Ces derniers ont d’abord été séparés en deux sous-groupes, un premier au score FTM/mémoire élevé (n = 29, âge moyen de 67,45 ans) et un deuxième au score FTM/mémoire faible (n = 23, âge moyen de 68,26 ans) en s’assurant de contrôler statistiquement plusieurs variables, dont le score de la FF/fonctions exécutives. Enfin, ces participants ont été séparés en deux sous-groupes, un premier au score FF/fonctions exécutives élevé (n = 26, âge moyen 68,08 ans) et un deuxième au score FF/fonctions exécutives faible (n = 25, âge moyen de 67,36 ans), en contrôlant les variables confondantes, dont le score de la FTM/mémoire. Les proportions de vraie et de fausse mémoire (cibles et leurres associatifs) ont été mesurées à l’aide d’un paradigme Deese-Roediger et McDermott (DRM; Deese, 1959; Roediger & McDermott, 1995), avec rappel et reconnaissance jumelée à une procédure « Je me souviens / Je sais » (Tulving, 1985) chez les 52 participants âgés ainsi que chez 22 jeunes (âge moyen de 24,59 ans), apparié pour les années de scolarité. D’abord, afin de tester l’hypothèse de la TTF (Brainerd & Reyna, 1990), ces proportions ont été comparées entre les jeunes adultes et les deux sous-groupes de personnes âgées catégorisées selon le score de la FTM/mémoire. Ensuite, afin de tester l’hypothèse de la TAM (Roediger et al., 2001), ces proportions ont été comparées entre les jeunes adultes et les deux sous-groupes de personnes âgées catégorisées selon le score de la FF/fonctions exécutives. Il s’agit de la première étude qui compare directement ces hypothèses à travers de nombreuses mesures de vraie et de fausse mémoire. Les résultats démontrent que seule la FTM/mémoire modulait l’effet d’âge en vraie mémoire, et de manière quelque peu indirecte, en fausse mémoire et dans la relation entre la vraie et la fausse remémoration. Ensuite, les résultats démontrent que seule la FF/fonctions exécutives jouerait un rôle dans la fausse reconnaissance des leurres associatifs. Par ailleurs, en des effets d’âge sont présents en faux rappel et fausse remémorations de leurres associatifs, entre les jeunes adultes et les personnes âgées au fonctionnement cognitif élevé, peu importe la fonction cognitive étudiée. Ces résultats suggèrent que des facteurs autres que la FTM/mémoire et la FF/fonctions exécutives doivent être identifiés afin d’expliquer la vulnérabilité des personnes âgées aux faux souvenirs. Les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des hypothèses théoriques et cognitives en faux souvenirs (Chapitre 4).

L’implication des parents de jeunes contrevenants au sein du programme de suivi intensif différencié dans la communauté du Centre jeunesse de Montréal-Institut universitaire

Rapport de stage présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de Maîtrise ès science (M.Sc.) en criminologie option intervention clinique

Neurotensinergic modulation of glutamatergic neurotransmission in VTA neurons.

L’aire tegmentaire ventrale (VTA) contient une forte densité de terminaisons neurotensinergiques ainsi que des récepteurs à la surface des neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques. Le VTA a été impliqué dans des maladies comme la schizophrénie, les psychoses et l’abus de substance. Les drogues d’abus sont connues pour induire le phénomène de sensibilisation - un processus de facilitation par lequel l’exposition à un stimulus produit une réponse augmentée lors de l’exposition subséquente au même stimulus. La sensibilisation se développe dans le VTA et implique mécanismes dopaminergiques et glutamatergiques. Il a été montré que les antagonistes neurotensinergiques bloquaient le développement de la sensibilisation et certains mécanismes de récompense et ces effets pourraient être médiés indirectement par une modulation de la neurotransmission glutamatergique. Cependant, on connaît peu les mécanismes de modulation de la transmission glutamatergique par la neurotensine (NT) dans le VTA. Le but de la présente thèse était d’étudier la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA. Pour ce faire, nous avons utilisé la technique du patch clamp dans la cellule entière dans des tranches horizontales du VTA pour étudier les effets de différents agonistes et antagonistes neurotensinergiques. Les neurones ont été identifié comme Ih+ (présumés dopaminergiques) ou Ih- (présumés non-dopaminergiques) selon qu’ils exprimaient ou non un courant cationique activé par l’hyperpolarisation (Ih). Des techniques d’immunocytochimie ont été utilisées pour marquer les neurones et vérifier leur localisation dans le VTA. Dans une première étude nous avons trouvé que la neurotensine indigène (NT1-13) ou son fragment C-terminal, NT8-13, induisait une augmentation comparable des courants postsynaptiques excitateurs glutamatergiques (CPSEs) dans les neurones Ih+ ou Ih- du VTA. L'augmentation induite dans les neurones Ih+ par la NT8-13 a été bloquée par le SR48692, un antagoniste des récepteurs NTS1, et par le SR142948A, un antagoniste des récepteurs NTS1 et NTS2, suggérant que l'augmentation était médiée par l’activation des récepteurs NTS1. Dans les neurones Ih- l'augmentation n’a été bloquée que par le SR142948A indiquant une implication des récepteurs NTS2. Dans une deuxième étude, nous avons testé les effets de la D-Tyr[11]NT (un analogue neurotensinergique ayant différentes affinités de liaison pour les sous-types de récepteurs neurotensinergiques) sur les CPSEs glutamatergiques dans les neurones Ih+ et Ih- en parallèle avec une série d’expériences comportementales utilisant un paradigme de préférence de place conditionnée (PPC) menée dans le laboratoire de Pierre-Paul Rompré. Nous avons constaté que la D-Tyr[11]NT induisaient une inhibition dépendante de la dose dans les neurones Ih+ médiée par l'activation de récepteurs NTS2. En revanche, la D-Tyr[11]NT a produit une augmentation des CPSEs glutamatergiques médiée par des récepteurs NTS1 dans les neurones Ih-. Les résultats des expériences comportementales ont montré que des microinjections bilatérales de D-Tyr[11]NT dans le VTA induisait une PPC bloquée uniquement par la co-injection de SR142948A et SR48692, indiquant un rôle pour les deux types de récepteurs, NTS1 et NTS2. Cette étude nous a permis de conclure que i) la D-Tyr[11]NT agit dans le VTA via des récepteurs NTS1 et NTS2 pour induire un effet de récompense et ii) que cet effet est dû, au moins en partie, à une augmentation de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones non-dopaminergiques (Ih-). Dans une troisième étude nous nous sommes intéressés aux effets de la D-Tyr[11]NT sur les réponses isolées médiées par les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et acide α-amino-3- hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) dans les neurones du VTA. Nous avons constaté que dans les neurones Ih+ l’amplitude des CPSEs NMDA et AMPA étaient atténuées de la même manière par la D-Tyr[11] NT. Cette modulation des réponses était médiée par les récepteurs NTS1 et NTS2. Au contraire, dans les neurones Ih-, l’amplitude des réponses NMDA et AMPA étaient augmentées en présence de D-Tyr[11]NT et ces effets dépendaient de l’activation des récepteurs NTS1 localisés sur les terminaisons glutamatergiques. Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que le NT exerce une modulation bidirectionnelle sur la neurotransmission glutamatergique dans les neurones du VTA et met en évidence un nouveau type de modulation peptidergique des neurones non-dopaminergiques qui pourrait être impliqué dans la sensibilisation. En conclusion, la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA se fait en sens opposé soit, respectivement, par une inhibition ou par une excitation. De plus, ces effets sont médiés par différents types de récepteurs neurotensinergiques. En outre, nos études mettent en évidence une modulation peptidergique de la neurotransmission glutamatergique dans le VTA qui pourrait jouer un rôle important dans les mécanismes de lutte contre la toxicomanie.

Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

La dérégulation du compartiment de cellules B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi qu’une variation des fréquences relatives des différentes populations de lymphocytes B chez les individus infectés par rapport aux contrôles sains. Notre laboratoire a précédemment démontré l’implication des cellules dendritiques dans la dérégulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors l’études menées chez la souris transgénique présentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgénique, l’infection au VIH-1 fut associée à une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De façon intéressante, nous observons chez les contrôleurs élites une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ. Il s’agit du seul changement important chez les contrôleurs élites et reflète possiblement un recrutement de ces cellules vers la périphérie ainsi qu’une implication dans des mécanismes de contrôle de l’infection. Pour tenter d’expliquer et de mieux comprendre ces variations dans les fréquences des populations B, nous avons analysé les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. L’étude longitudinale de cohortes de patients avec différents types de progression clinique ou de contrôle de l’infection démontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorité des chimiokines analysées chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrôleurs élites conservent des niveaux normaux de chimiokines, démontrant leur capacité à maintenir l’homéostasie. La migration des populations de cellules B semble être modulée selon la progression ou le contrôle de l’infection. Les contrôleurs élites présentent une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ et une augmentation de la fréquence d’expression du récepteur CXCR7 associé à la MZ chez la souris, suggérant un rôle important des cellules de la MZ dans le contrôle de l’infection au VIH-1. De façon générale, les résultats dans cette étude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de l’infection au VIH-1 et pourront contribuer à élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques contre ce virus.