The PPARbeta/delta agonist GW0742 relaxes pulmonary vessels and limits right heart hypertrophy in rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension.

BACKGROUND: Pulmonary vascular diseases are increasingly recognised as important clinical conditions. Pulmonary hypertension associated with a range of aetiologies is difficult to treat and associated with progressive morbidity and mortality. Current therapies for pulmonary hypertension include phosphodiesterase type 5 inhibitors, endothelin receptor antagonists, or prostacyclin mimetics. However, none of these provide a cure and the clinical benefits of these drugs individually decline over time. There is, therefore, an urgent need to identify new treatment strategies for pulmonary hypertension. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Here we show that the PPARbeta/delta agonist GW0742 induces vasorelaxation in systemic and pulmonary vessels. Using tissue from genetically modified mice, we show that the dilator effects of GW0742 are independent of the target receptor PPARbeta/delta or cell surface prostacyclin (IP) receptors. In aortic tissue, vascular relaxant effects of GW0742 were not associated with increases in cGMP, cAMP or hyperpolarisation, but were attributed to inhibition of RhoA activity. In a rat model of hypoxia-induced pulmonary hypertension, daily oral dosing of animals with GW0742 (30 mg/kg) for 3 weeks significantly reduced the associated right heart hypertrophy and right ventricular systolic pressure. GW0742 had no effect on vascular remodelling induced by hypoxia in this model. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: These observations are the first to show a therapeutic benefit of 'PPARbeta/delta' agonists in experimental pulmonary arterial hypertension and provide pre-clinical evidence to favour clinical trials in man.

New reference tables and user-friendly Internet application for predicted heart weights.

BACKGROUND: Knowledge of normal heart weight ranges is important information for pathologists. Comparing the measured heart weight to reference values is one of the key elements used to determine if the heart is pathological, as heart weight increases in many cardiac pathologies. The current reference tables are old and in need of an update. AIMS: The purposes of this study are to establish new reference tables for normal heart weights in the local population and to determine the best predictive factor for normal heart weight. We also aim to provide technical support to calculate the predictive normal heart weight. METHODS: The reference values are based on retrospective analysis of adult Caucasian autopsy cases without any obvious pathology that were collected at the University Centre of Legal Medicine in Lausanne from 2007 to 2011. We selected 288 cases. The mean age was 39.2 years. There were 118 men and 170 women. Regression analyses were performed to assess the relationship of heart weight to body weight, body height, body mass index (BMI) and body surface area (BSA). RESULTS: The heart weight increased along with an increase in all the parameters studied. The mean heart weight was greater in men than in women at a similar body weight. BSA was determined to be the best predictor for normal heart weight. New reference tables for predicted heart weights are presented as a web application that enable the comparison of heart weights observed at autopsy with the reference values. CONCLUSIONS: The reference tables for heart weight and other organs should be systematically updated and adapted for the local population. Web access and smartphone applications for the predicted heart weight represent important investigational tools.

Evaluation des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail (OProma) chez les femmes enceintes et chez les gynécologues

Pour permettre à une femme enceinte de continuer à travailler en toute sécurité, l'OProma (ordonnance du Département fédéral de l'économie sur les activités dan- gereuses ou pénibles en cas de grossesse et de maternité) est entrée en vigueur en 2001. Cette loi concerne les employeurs, les médecins traitants, les gynécologues et les travailleuses enceintes et précise comment certains travaux, substances, ou micro- organismes peuvent faire courir un risque potentiel à la mère et à son enfant et comment ces risques doivent être évalués et traités. Le but de l'étude est d'évaluer, par le biais de questionnaires, l'état des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail en général et plus spécifi- quement de l'OProma, chez 76 femmes enceintes suivies à la consultation d'obstétrique du CHUV (questionnaires administrés en face à face) et chez 87 gynécologues du CHUV et installés en Suisse romande (questionnaire on line). Les objectifs sont : déterminer la prévalence de la connaissance de ces dispositions légales, évaluer les facteurs person- nels pouvant influencer la connaissance de ces dernières, les raisons possibles du manque d'information et les mesures pouvant être prises pour améliorer cet état de fait. Concernant les femmes enceintes, 68% savent qu'il existe des mesures légales et 32% connaissent l'OProma, surtout par le biais de l'employeur et de l'entourage. L'unique facteur personnel significatif influençant la connaissance des mesures légales est le niveau de formation. Concernant les gynécologues, 95% savent qu'il existe des mesures légales et 47% connaissent l'existence de l'ordonnance, surtout dans le cadre de la formation continue. Les facteurs personnels significatifs sont l'âge et leurs années d'expérience pro- fessionnelle. Les deux populations trouvent que le manque d'information provient d'une méconnaissance de ces dispositions légales chez les employeurs. Les gynécologues re- connaissent aussi leurs lacunes et se sentent mal informés. Pour améliorer le manque d'information, les femmes demandent à en être informées par leur gynécologue. Les gy- nécologues désirent plus d'information et de formation sur la thématique. Il en ressort que les deux populations ont une bonne connaissance de l'existence de me- sures légales en général mais l'OProma spécifiquement est peu connue. Les gynécologues la connaissent mieux que les femmes enceintes, ce qui est loin d'être suffisant. Chez les femmes enceintes, le niveau de formation a été choisi dans cette étude comme indica- teur pour la classe sociale. L'appartenance à une classe sociale plus élevée induit une meilleure connaissance des mesures légales et de l'OProma. Chez les gynécologues, les médecins plus âgés et donc plus expérimentés connaissent mieux les mesures légales et l'OProma. Probablement, un médecin avec plus de pratique, la globalité de la patiente avec sa problématique sociale sera mieux prise en considération, en comparaison à un jeune médecin plus focalisé sur les problèmes somatiques. Il y a encore des efforts à faire concernant la formation des gynécologues et des em- ployeurs à propos de ce sujet. En effet, ces derniers se doivent d'assurer à la travailleuse enceinte une grossesse sans danger.

Why human islets die? analysis of death signaling pathways during isolation and following cytokine treatments

RESUME Le diabète de type 1 se définit comme un désordre métabolique d'origine auto-immune qui aboutit à la destruction progressive et sélective de la cellule ß-pancréatique sécrétrice d'insuline. Cette maladie représente 10 % des cas de diabète enregistrés dans la population mondiale, et touche les jeunes de moins de 20 ans. Le traitement médical par insulinothérapie corrige le manque d'hormone mais ne prévient pas les nombreuses complications telles que les atteintes cardiaques, neurologiques, rénales, rétiniennes, et les amputations que la maladie provoque. Le remplacement de la cellule ß par transplantation d'îlots de Langerhans est une alternative prometteuse au traitement médical du diabète de type 1. Cependant la greffe d'îlots est encore un traitement expérimental et ne permet pas un contrôle efficace de la glycémie au long terme chez les patients transplantés, et les raisons de cet échec restent mal comprises. L'obstacle immédiat qui se pose est la purification d'un nombre suffisant d'îlots viables et la perte massive de ces îlots dans les premières heures suite à la greffe. Cette tendance presque systématique de la perte fonctionnelle du greffon immédiatement après la transplantation est connue sous le terme de « primary graft non-function » (PNF). En effet, la procédure d'isolement des îlots provoque la destruction des composantes cellulaires et non cellulaires du tissu pancréatique qui jouent un rôle déterminant dans le processus de survie de l'îlot. De plus, la transplantation elle-même expose les cellules à différents stress, notamment le stress par les cytokines inflammatoires qui encourage la mort cellulaire par apoptose et provoque par la suite le rejet de la greffe. L'ensemble de ces mécanismes aboutit a une perte de la masse d'îlot estimée a plus de 60%. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à définir les voies majeures de stress qui régissent cette perte massive d'îlot par apoptose lors du processus d'isolement et suite à l'exposition immédiate aux cytokines. L'ensemble des résultats obtenus indique que plusieurs voies de signalisation intracellulaire sont recrutées qui s'activent de manière maximale très tôt lors des premières phases de l'isolement. La mise en culture des îlots deux jours permet aux voies activées de revenir aux taux de base. De ce fait nous proposons une stratégie dite de protection qui doit être 1) initiée aussitôt que possible lors de l'isolement des îlots pancréatiques, 2) devrait probablement bloquer l'activation de ces différentes voies de stress mis en évidence lors de notre étude et 3) devrait inclure la mise en culture des îlots purifiés deux jours après l'isolement et avant la transplantation. RESUME LARGE PUBLIC Le diabète est une maladie qui entraîne un taux anormalement élevé de sucre (glucose) dans le sang du à une insuffisance du pancréas endocrine à produire de l'insuline, une hormone qui régule la glycémie (taux de glucose dans le sang). On distingue deux types majeurs de diabètes; le diabète de type 1 ou juvénile ou encore appelé diabète maigre qui se manifeste souvent pendant l'enfance et qui se traduit par une déficience absolue en insuline. Le diabète de type 2 ou diabète gras est le plus fréquent, et touche les sujets de plus de 40 ans qui souffrent d'obésité et qui se traduit par une dysfonction de la cellule ß avec une incapacité à réguler la glycémie malgré la production d'insuline. Dans le diabète de type 1, la destruction de la cellule ß est programmée (apoptose) et est majoritairement provoquée par des médiateurs inflammatoires appelés cytokines qui sont produites localement par des cellules inflammatoires du système immunitaire qui envahissent la cellule ß-pancréatiques. Les cytokines activent différentes voies de signalisation parmi lesquelles on distingue celles des Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPKs) composées de trois familles de MAPKs: ERK1/2, p38, et JNK, et la voie NF-κB. Le traitement médical par injections quotidiennes d'insuline permet de contrôler la glycémie mais ne prévient pas les nombreuses complications secondaires liées à cette maladie. La greffe d'îlots de Langerhans est une alternative possible au traitement médical, considérée avantageuse comparée a la greffe du pancréas entier. En effet l'embolisation d'îlots dans le foie par injection intraportale constitue une intervention simple sans complications majeures. Néanmoins la technique de préparation d'îlots altère la fonction endocrine et cause la perte massive d'îlots pancréatiques. De plus, la transplantation elle-même expose la cellule ß à différents stress, notamment le stress par les cytokines inflammatoires qui provoque le rejet de greffon cellulaire. Dans la perspective d'augmenter les rendements des îlots purifiés, nous nous sommes intéressés à définir les voies majeures de stress qui régissent cette perte massive d'îlot lors du processus d'isolement et suite à l'exposition immédiate aux cytokines après transplantation. L'ensemble de ces résultats indique que le stress induit lors de l'isolement des îlots et celui des cytokines recrute différentes voies de signalisation intracellulaire (JNK, p38 et NF-κB) qui s'additionnent entre-elles pour altérer la fonction et la viabilité de l'îlot. De ce fait une stratégie doit être mise en place pour bloquer toute action synergique entre ces différentes voies activées pour améliorer la viabilité et la fonction de la cellule ß lors du greffon cellulaire. SUMMARY Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease characterized by the progressive and selective destruction of the pancreatic ß-cells that secrete insulin, leading to absolute insulin deficiency. T1DM accounts for about 10% of all diabetes cases, affecting persons younger than 20 years of age. Medical treatment using daily exogenous insulin injection corrects hormone deficiency but does not prevent devastating complications such as heart attack, neuropathy, kidney failure, blindness, and amputation caused by the disease. Pancreatic islet transplantation (PIT) is one strategy that holds promise to cure patients with T1DM, but purified pancreatic islet grafts have failed to maintain long-term glucose homeostasis in human recipients, the reasons for this failure being still poorly understood. There is however a more immediate problem with islet grafting that is dependent upon poor islet recovery from donors and early islet loss following the first hours of grafting. This tendency of islet grafts to fail to function within a short period after transplantation is termed primary graft non-function (PNF). Indeed, the islet isolation procedure itself destroys cellular and non-cellular components of the pancreas that may play a role in supporting islet survival. Further, islet transplantation exposes cells to a variety of stressful stimuli, notably pro-inflammatory cytokines that encourage ß-cell death by apoptosis and lead to early graft failure. Altogether these mechanisms lead to an estimated loss of 60% of the total islet mass. Here, we have mapped the major intracellular stress signaling pathways that may mediate human islet loss by apoptosis during isolation and following cytokine attack. We found that several stress pathways are maximally activated from the earliest stages of the isolation procedure. Culturing islet for two days allow for the activated pathways to return to basal levels. We propose that protective strategies should 1) be initiated as early as possible during isolation of the islets, 2) should probably target the activated stress pathways that we uncovered during our studies and 3) should include culturing islets for two days post-isolation and prior transplantation.

Ventricular but not atrial electro-mechanical delay of the embryonic heart is altered by anoxia-reoxygenation and improved by nitric oxide.

BACKGROUND/AIM: Excitation-contraction coupling is modulated by nitric oxide (NO) which otherwise has either beneficial or detrimental effects on myocardial function during hypoxia-reoxygenation. This work aimed at characterizing the variations of electromechanical delay (EMD) induced by anoxia-reoxygenation within the developing heart and determining whether atrial and ventricular EMD are modulated by NO to the same extent. METHODS: Hearts of 4 or 4.5-day-old chick embryos were excised and submitted in vitro to normoxia (45 min), anoxia (30 min) and reoxygenation (60 min). Electrocardiogram and atrial and ventricular contractions were simultaneously recorded throughout experiment. Anoxia-reoxygenation-induced chrono-, dromo-and inotropic disturbances and changes in EMD in atrium (EMDa) and ventricle (EMDv) were investigated in control hearts and in hearts exposed to 0.1, 1, 10, 50 and 100 microM of DETA-NONOate (a NO donating agent) or to 50 microM of L-NAME (a NOS inhibitor). RESULTS: Under normoxia, heart rate, PR interval, ventricular shortening velocity, EMDa and EMDv were similar in control, L-NAME-treated and DETA-NONOate-treated hearts. Under anoxia, cardiac activity became markedly erratic within less than 10 min in all groups. At the onset of reoxygenation, EMDv was increased by about 300% with respect to the preanoxic value while EMDa did not vary significatively. Compared to control conditions, L-NAME or DETA-NONOate had no influence on the negative chrono-, dromo- and inotropic effects induced by anoxia-reoxygenation. However, L-NAME prolonged EMDv during anoxia and delayed EMDv recovery during reoxygenation while 100 microM DETA-NONOate had the opposite effects. EMDa was neither affected by NOS inhibitor nor NO donor. At the end of reoxygenation, all the investigated parameters returned to their basal values. CONCLUSION: This work provides evidence that a NO-dependent pathway is involved in regulation of the ventricular excitation-contraction coupling in the anoxic-reoxygenated developing heart.

Existential values transformation in all organ transplantation : a qualitative prospective study

The aim of this qualitative study was to analyze psychological concerns in wait-listed patients T1 and six months after transplantation T2. Semi-structured interviews were conducted and qualitative analysis performed. T1 Kidney patients maintained apparent normality, building emotional protection, and a fatalist attitude. Liver patients set physical limits, reevaluation of life values was reported. Lung patients developed physical and psychological self-protection. Modified life values, fatalism and spirituality were mentioned. Heart patients husbanded ressources and self-protection. Modified life values, fatalist attitude were reported. T2 Kidney patients described new life perspectives and increase of empathy. Liver patients underlined positive identity and life values modifications. Lack of respect of life values generated anger. Heart and lung patients set their existential priorities and underlined increase in spirituality, greater openness and more closeness to significant ones. Lack of respect of human values induced negative feelings. TX comes with physical benefits, but also with positive existential values transformations and a humanistic, altruistic attitude.

Anemia and chronic kidney disease are associated with poor outcomes in heart failure patients.

BACKGROUND: Chronic kidney disease (CKD) has been linked to higher heart failure (HF) risk. Anemia is a common consequence of CKD, and recent evidence suggests that anemia is a risk factor for HF. The purpose of this study was to examine among patients with HF, the association between CKD, anemia and inhospital mortality and early readmission. METHODS: We performed a retrospective cohort study in two Swiss university hospitals. Subjects were selected based the presence of ICD-10 HF codes in 1999. We recorded demographic characteristics and risk factors for HF. CKD was defined as a serum creatinine > or = 124 956;mol/L for women and > or = 133 micromol/L for men. The main outcome measures were inhospital mortality and thirty-day readmissions. RESULTS: Among 955 eligible patients hospitalized with heart failure, 23.0% had CKD. Twenty percent and 6.1% of individuals with and without CKD, respectively, died at the hospital (p < 0.0001). Overall, after adjustment for other patient factors, creatinine and hemoglobin were associated with an increased risk of death at the hospital, and hemoglobin was related to early readmission. CONCLUSION: Both CKD and anemia are frequent among older patients with heart failure and are predictors of adverse outcomes, independent of other known risk factors for heart failure.

La protection des investissements suisses à l'étranger dans le cadre des accords de promotion et de protection des investissements

Dotée d'une économie traditionnellement ouverte vers l'extérieur, la Suisse dispose de l'un des plus vastes réseaux au monde d'accords bilatéraux de promotion et de protection des investissements (APPI). Instrument dont la faible notoriété est inversement proportionnelle au nombre élevé d'accords concernés et aux montants en jeu, les APPI visent à conférer aux entreprises suisses établies à l'étranger - et vice-versa - une large protection contre les risques non commerciaux. Le présent ouvrage s'attache à l'analyse du développement et du contenu des APPI conclus par la Suisse avec ses partenaires, essentiellement des pays en développement. S'appuyant sur la doctrine et la jurisprudence internationales, il traite de manière détaillée des droits matériels et procéduraux parfois contestés que ce type d'accords offrent aux investisseurs et met en évidence les particularités des APPI du réseau suisse.

Safeguard Iowa Partnership, August 2008

Safeguard Iowa Partnership launched a survey to the business community to capture the impact from the 2008 disasters. Five hundred eighty surveys were completed and compiled for the report submitted to the Rebuild Iowa Office Economic and Workforce Development Task Force on August 20, 2008.