A proteome-wide strategy reveals a novel mechanism of control of cell cycle progression through modulation of cyclin mRNA stability

La quantité de données générée dans le cadre d'étude à grande échelle du réseau d'interaction protéine-protéine dépasse notre capacité à les analyser et à comprendre leur sens; d'une part, par leur complexité et leur volume, et d'un autre part, par la qualité du jeu de donnée produit qui semble bondé de faux positifs et de faux négatifs. Cette dissertation décrit une nouvelle méthode de criblage des interactions physique entre protéines à haut débit chez Saccharomyces cerevisiae, la complémentation de fragments protéiques (PCA). Cette approche est accomplie dans des cellules intactes dans les conditions natives des protéines; sous leur promoteur endogène et dans le respect des contextes de modifications post-traductionnelles et de localisations subcellulaires. Une application biologique de cette méthode a permis de démontrer la capacité de ce système rapporteur à répondre aux questions d'adaptation cellulaire à des stress, comme la famine en nutriments et un traitement à une drogue. Dans le premier chapitre de cette dissertation, nous avons présenté un criblage des paires d'interactions entre les protéines résultant des quelques 6000 cadres de lecture de Saccharomyces cerevisiae. Nous avons identifié 2770 interactions entre 1124 protéines. Nous avons estimé la qualité de notre criblage en le comparant à d'autres banques d'interaction. Nous avons réalisé que la majorité de nos interactions sont nouvelles, alors que le chevauchement avec les données des autres méthodes est large. Nous avons pris cette opportunité pour caractériser les facteurs déterminants dans la détection d'une interaction par PCA. Nous avons remarqué que notre approche est sous une contrainte stérique provenant de la nécessité des fragments rapporteurs à pouvoir se rejoindre dans l'espace cellulaire afin de récupérer l'activité observable de la sonde d'interaction. L'intégration de nos résultats aux connaissances des dynamiques de régulations génétiques et des modifications protéiques nous dirigera vers une meilleure compréhension des processus cellulaires complexes orchestrés aux niveaux moléculaires et structuraux dans les cellules vivantes. Nous avons appliqué notre méthode aux réarrangements dynamiques opérant durant l'adaptation de la cellule à des stress, comme la famine en nutriments et le traitement à une drogue. Cette investigation fait le détail de notre second chapitre. Nous avons déterminé de cette manière que l'équilibre entre les formes phosphorylées et déphosphorylées de l'arginine méthyltransférase de Saccharomyces cerevisiae, Hmt1, régulait du même coup sont assemblage en hexamère et son activité enzymatique. L'activité d'Hmt1 a directement un impact dans la progression du cycle cellulaire durant un stress, stabilisant les transcrits de CLB2 et permettant la synthèse de Cln3p. Nous avons utilisé notre criblage afin de déterminer les régulateurs de la phosphorylation d'Hmt1 dans un contexte de traitement à la rapamycin, un inhibiteur de la kinase cible de la rapamycin (TOR). Nous avons identifié la sous-unité catalytique de la phosphatase PP2a, Pph22, activé par l'inhibition de la kinase TOR et la kinase Dbf2, activé durant l'entrée en mitose de la cellule, comme la phosphatase et la kinase responsable de la modification d'Hmt1 et de ses fonctions de régulations dans le cycle cellulaire. Cette approche peut être généralisée afin d'identifier et de lier mécanistiquement les gènes, incluant ceux n'ayant aucune fonction connue, à tout processus cellulaire, comme les mécanismes régulant l'ARNm.

Synthesis of 2-Substituted-Pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-Iminopyridinium Ylides

Cette thèse décrit le développement et la méthodologie pour la synthèse de 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle. Des dérivés de chaque ylure de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle ont été utilisés pour la synthèse de plusieurs composés avec un intérêt pharmaceutique. Le premier chapitre présente les précédents littéraires pour la synthèse de pyrazolopyridines. Spécifiquement trois types différents de synthèse seront présentés en détail. L’importance biologique de ces composés sera discutée. La vue d’ensemble des travaux développés dans notre groupe de recherche pour la synthèse des produits de départ sera présentée brièvement. Finalement, la science intéressante qui a apporté cette idée de recherche sera révélée. Le deuxième chapitre décrit les résultats des optimisations étudiées pour la synthèse des 2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-benzoyl-iminopyridinium et d’iodure de styryle. Chaque substrat de la réaction a été étudié individuellement afin d’être optimisé; les ratios, les solvants, la température du milieu réactionnel et le temps optimal de la réaction ont aussi été explorés. Le troisième chapitre présente l’étendue de la synthèse des pyrazolopyridines. L’étendue de la réaction inclut les dérivés des halogénures de styryle. L’étendue de la réaction a été élargie aux dérivés d’ylures de N-iminopyridinium et ils incluent des groupements donneurs d’électrons ainsi que des groupements pauvres en électrons. Des groupements exotiques d’iodure et de bromure de vinyle ont aussi été explorés. Le quatrième chapitre démontre les études mécanistiques que l’on a faites pour mieux comprendre les cycles catalytiques qui ont lieu durant la réaction. Des études de cyclisation avec les ylures de N-iminopyridinium ont été explorées pour les produits de départ suivants : iodure de styryle et phényl acetylène.

Estimation des corrélations phylogénétiques entre paramètres d'évolution moléculaire et Traits d'histoire de vie

Depuis quelques années, l'évolution moléculaire cherche à caractériser les variations et l'intensité de la sélection grâce au rapport entre taux de substitution synonyme et taux de substitution non-synonyme (dN/dS). Cette mesure, dN/dS, a permis d'étudier l'histoire de la variation de l'intensité de la sélection au cours du temps ou de détecter des épisodes de la sélection positive. Les liens entre sélection et variation de taille efficace interfèrent cependant dans ces mesures. Les méthodes comparatives, quant a elle, permettent de mesurer les corrélations entre caractères quantitatifs le long d'une phylogénie. Elles sont également utilisées pour tester des hypothèses sur l'évolution corrélée des traits d'histoire de vie, mais pour être employées pour étudier les corrélations entre traits d'histoire de vie, masse, taux de substitution ou dN/dS. Nous proposons ici une approche combinant une méthode comparative basée sur le principe des contrastes indépendants et un modèle d'évolution moléculaire, dans un cadre probabiliste Bayésien. Intégrant, le long d'une phylogénie, sur les reconstructions ancestrales des traits et et de dN/dS nous estimons les covariances entre traits ainsi qu'entre traits et paramètres du modèle d'évolution moléculaire. Un modèle hiérarchique, a été implémenté dans le cadre du logiciel coevol, publié au cours de cette maitrise. Ce modèle permet l'analyse simultané de plusieurs gènes sans perdre la puissance donnée par l'ensemble de séquences. Un travail deparallélisation des calculs donne la liberté d'augmenter la taille du modèle jusqu'à l'échelle du génome. Nous étudions ici les placentaires, pour lesquels beaucoup de génomes complets et de mesures phénotypiques sont disponibles. À la lumière des théories sur les traits d'histoire de vie, notre méthode devrait permettre de caractériser l'implication de groupes de gènes dans les processus biologique liés aux phénotypes étudiés.

Les neurosciences cognitives du langage, de l'autisme et des styles cognitifs

VERSION ANGLAISE DISPONIBLE AU DÉPARTEMENT; THÈSE RÉALISÉE CONJOINTEMENT AVEC L'ÉCOLE DES SCIENCES DE LA COMMUNICATION DE L'UNIVERSITÉ MCGILL (DRS. K. STEINHAUER ET J.E. DRURY).

Épistémologie du mécanisme et sélection naturelle

Le présent mémoire a pour objet de vérifier si (et comment) la sélection naturelle peut être comprise comme mécanisme de l’évolution. En effet, la notion de mécanisme en philosophie des sciences doit encore beaucoup aux développements de l’épistémologie de la physique au cours du 20ième siècle. Or, il n’est pas évident que ces développements soient adéquats au domaine biologique. De plus, même si un intérêt renouvelé pour la notion de mécanisme en biologie a entrainé une abondante littérature épistémologique portant sur la notion de mécanisme, il n’est pas clair que les conceptions offertes sont en mesure de rendre compte de la sélection naturelle. Peter Machamer, Lindley Darden, Carl Craver, Stuart Glennan, James Woodward et William Bechtel -entre autres- ont tous contribué à une analyse des mécanismes en tant qu’alternative à une approche nomologique qui a dominé le 20ième siècle. Il reste à déterminer quelle caractérisation du mécanisme réussit à s’accommoder de la sélection naturelle à la lumière de sa nature probabiliste.

Les impacts de la dispersion historique sur la variabilité génétique à différentes échelles spatiales : connaître l'histoire pour mieux comprendre le présent.

La variabilité génétique actuelle est influencée par une combinaison complexe de variables historiques et contemporaines. Dès lors, une interprétation juste de l’impact des processus actuels nécessite une compréhension profonde des processus historiques ayant influencé la variabilité génétique. En se basant sur la prémisse que des populations proches devraient partager une histoire commune récente, nombreuses études, effectuées à petite échelle spatiale, ne prennent pas en considération l’effet potentiel des processus historiques. Cette thèse avait pour but de vérifier la validité de cette prémisse en estimant l’effet de la dispersion historique à grande et à petite échelle spatiale. Le premier volet de cette thèse avait pour but d’évaluer l’impact de la dispersion historique sur la répartition des organismes à grande échelle spatiale. Pour ce faire, les moules d’eau douce du genre flotteurs (Pyganodon spp.) ont servies de modèle biologique. Les moules d'eau douce se dispersent principalement au stade larvaire en tant que parasites des poissons. Une série de modèles nuls ont été développés pour évaluer la co-occurrence entre des parasites et leurs hôtes potenitels. Les associations distinctes du flotteur de Terre-Neuve (P. fragilis) avec des espèces de poissons euryhalins permettent d’expliquer sa répartition. Ces associations distinctes ont également pu favoriser la différenciation entre le flotteur de Terre-Neuve et son taxon soeur : le flotteur de l’Est (P. cataracta). Cette étude a démontré les effets des associations biologiques historiques sur les répartitions à grande échelle spatiale. Le second volet de cette thèse avait pour but d’évaluer l’impact de la dispersion historique sur la variabilité génétique, à petite échelle spatiale. Cette fois, différentes populations de crapet de roche (Ambloplites rupestris) et de crapet soleil (Lepomis gibbosus), dans des drainages adjacents ont servies de modèle biologique. Les différences frappantes observées entre les deux espèces suggèrent des patrons de colonisation opposés. La faible diversité génétique observée en amont des drainages et la forte différenciation observée entre les drainages pour les populations de crapet de roche suggèrent que cette espèce aurait colonisé les drainages à partir d'une source en aval. Au contraire, la faible différenciation et la forte diversité génétique observées en amont des drainages pour les populations de crapet soleil suggèrent une colonisation depuis l’amont, induisant du même coup un faux signal de flux génique entre les drainages. La présente étude a démontré que la dispersion historique peut entraver la capacité d'estimer la connectivité actuelle, à petite échelle spatiale, invalidant ainsi la prémisse testée dans cette thèse. Les impacts des processus historiques sur la variabilité génétique ne sont pas faciles à démontrer. Le troisième volet de cette thèse avait pour but de développer une méthode permettant de les détecter. La méthode proposée est très souple et favorise la comparaison entre la variabilité génétique et plusieurs hypothèses de dispersion. La méthode pourrait donc être utilisée pour comparer des hypothèses de dispersion basées sur le paysage historique et sur le paysage actuel et ainsi permettre l’évaluation des impacts historiques et contemporains sur la variabilité génétique. Les performances de la méthode sont présentées pour plusieurs scénarios de simulations, d’une complexité croissante. Malgré un impact de la différentiation globale, du nombre d’individus ou du nombre de loci échantillonné, la méthode apparaît hautement efficace. Afin d’illustrer le potentiel de la méthode, deux jeux de données empiriques très contrastés, publiés précédemment, ont été ré analysés. Cette thèse a démontré les impacts de la dispersion historique sur la variabilité génétique à différentes échelles spatiales. Les effets historiques potentiels doivent être pris en considération avant d’évaluer les impacts des processus écologiques sur la variabilité génétique. Bref, il faut intégrer l’évolution à l’écologie.

Mieux comprendre le sentiment de filiation chez les parents qui accueillent un enfant en vue de l'adopter par le biais du programme québécois Banque-mixte

Devenir parent en accueillant un enfant en vue de l’adopter en contexte de protection de la jeunesse, dans le cadre du programme Banque-mixte, est une expérience particulière, puisque l’enfant arrive dans la famille sans aucune garantie qu’il pourra être adopté. Également, les parents Banque-mixte, en tant que famille d’accueil, ont l’obligation d’amener l’enfant à des visites avec ses parents d’origine et doivent composer avec la présence d’intervenants dans leur vie privée. À l’aide d’une démarche de théorisation enracinée, la présente étude vise à comprendre comment le parent Banque-mixte développe son sentiment de filiation, c’est-à-dire le sentiment d’être le parent de l’enfant qu’il accueille, alors qu’il n’est ni le parent légal, ni le parent biologique. Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées avec 25 parents afin d’aborder des thèmes tels que les motivations sous-jacentes à leur projet parental, l’expérience du processus pour devenir une famille Banque-mixte et la relation avec l’enfant. Les résultats permettent de jeter les bases d’une nouvelle théorie, selon laquelle le sentiment de filiation précède la filiation légale dans ces circonstances. Ainsi, le parent Banque-mixte ne devient pas un parent au moment du jugement d’adoption; il le devient bien avant, à partir du moment où il atteint un point de non-retour, c’est-à-dire où il constate de manière rationnelle ou émotionnelle que cet enfant est le sien. En l’absence d’un lien de sang et d’un lien légal, le parent Banque-mixte construit son sentiment de filiation sur la base de son profond désir d’enfant et de trois piliers qui lui permettent de justifier son sentiment d’être le parent, soit l’exercice du rôle parental, la construction d’une relation significative avec l’enfant, ainsi que la reconnaissance par autrui de son rôle de parent. Lorsque le parent Banque-mixte n’est pas confronté à l’incertitude de voir l’enfant retourner dans son milieu d’origine, il doit patienter en attendant la concrétisation de l’adoption, mais l’absence de filiation légale ne remet pas en question son sentiment d’être le parent. Par contre, le fait de se sentir le parent avant de le devenir légalement peut générer des tensions dans l’expérience du parent Banque-mixte, puisque le statut de famille d’accueil est en dissonance avec le sentiment de filiation. Afin de minimiser les effets indésirables de l’incertitude, les intervenants de l’adoption et de l’enfant développent différentes stratégies pour rassurer et protéger les parents Banque-mixte, en plus de minimiser l’inquiétude quant à la probabilité du retour de l’enfant dans son milieu familial d’origine. Finalement, guidés par leur besoin de vivre leur filiation de manière exclusive, les parents Banque-mixte font l’effort de mettre à distance les parents d’origine, tout en conservant une certaine ouverture uniquement dans le but de permettre à l’enfant d’intégrer sainement ses origines. En conclusion, les retombées pour l’avancement des connaissances, l’amélioration des pratiques et l’élaboration de nouvelles législations sont discutées.

The role of interleukin-1beta on the expression of nestin in cardiac neural stem cells following myocardial infarction

Le mécanisme biologique responsable pour l’augmentation de l’expression de la protéine nestin dans les cellules souches neurales (CSN) du cœur après un infarctus du myocarde (IM) demeure inconnu. Des études antérieures ont démontré que le traitement au dexamethasone, un glucocorticoïde aux propriétés anti-inflammatoires, abolit la régulation positive de nestin après un IM. Ceci suggère un lien avec la réponse inflammatoire. Nous avons vérifié dans cette étude l’hypothèse que la cytokine inflammatoire interleukin-1beta (IL-1beta) peut modifier le phénotype de cellules souches neurales. Le deuxième objectif de l’étude fut d’établir l’impact, suivant un IM, de l’inhibition de la signalisation de IL-1beta sur la fonction et la guérison cardiaque. Suite à une ligature complète de l’artère coronaire du rat mâle, le dysfonctionnement contractile du ventricule gauche fut associé à une régulation positive de la protéine nestin dans le myocarde non-infarci. Le traitement avec Xoma 052 (1 mg/kg), un anticorps anti-IL-1beta, 24h, 7 et 14 jours après un évènement ischémique, eu aucun effet sur la taille de l’infarctus ou la contractilité du ventricule gauche. De plus, le traitement avec Xoma 052 après un IM n’a pu supprimer l’augmentation de l’expression de nestin et Bcl-2 malgré une réduction modeste du niveau de la protéine Bax. Pour déterminer directement le rôle de la réponse inflammatoire en l’absence d’ischémie, nous avons injecté des rats mâles avec du LPS (10mg/kg, 18hrs). Dans le coeur du rat-LPS, nous avons noté une augmentation significative du niveau d’ARNm de IL-1beta et de l’expression de la protéine nestin. Le prétraitement avec 10mg/kg de Xoma 052 a aboli l’augmentation de l’expression de nestin dans le coeur des rats-LPS. Ces observations indiquent que les cellules souches neurales pourraient représenter une cible potentielle de l’IL-1beta.

La protection du savoir traditionnel comme partie intégrante d’une nouvelle approche de la propriété intellectuelle

Cet article, à travers une analyse des caractéristiques du savoir traditionnel et du cadre juridique international de la propriété intellectuelle, montre que le savoir traditionnel des peuples autochtones ne peut pas être protégé par le système actuel de propriété intellectuelle, tel que défini notamment dans l'Accord sur les ADPIC, bien qu'il soit reconnu fondamental pour la conservation de la diversité biologique comme dans la Convention sur la Diversité Biologique. Dans ce contexte de normes antinomiques, cet article explore les perspectives d'avenir de la protection des droits des peuples autochtones en matière de propriété intellectuelle, et envisage la médiation pour aller au-delà de l'incompatibilité manifeste des deux sphères.

De l'«être» vers l'«avoir été» : muabilité du corps humain au moment du décès

"Le cadavre – cette dépouille mortelle, ce corps inanimé devant lequel la fatalité inéluctable s'est abattue – symbolise à la fois un produit de consommation, un objet de culte et une matière de la science. La première acception s'observe au regard du cannibalisme qui permet à ses pratiquants de s'approprier les qualités de la victime et d'effrayer les ennemis; cette vision occidentale d'un être « sauvage mangeur d'homme » inspire notamment Shakespeare à créer Caliban, personnage maléfique dans la comédie La tempête. La deuxième acception renvoie aux rituels funéraires, où le cadavre tend à une certaine sacralisation par le procédé de momification qui, dans l'ancienne Égypte, visait à préserver le corps du défunt afin d'assurer l'existence de son âme dans l'au-delà. La troisième acception transpose le cadavre dans le domaine scientifique; il revêt alors une finalité de « serviabilité » et constitue un « patrimoine biologique » par la possibilité de dons d'organes à titre gratuit, car justifiés par un intérêt altruiste. Une considération contemporaine sur le caractère lucratif du don se pose néanmoins à la lumière des expositions « Bodies » – technique de plastination de l'inventeur Gunther Von Hagen – et de celle projetée par Andreï Molodkin, cet alchimiste de la chair humaine – procédé qui consiste à faire cuire des corps humains pour qu'ils deviennent une huile brute. Outre le questionnement relatif à la provenance des corps ou des organes exposés, il est permis de s'interroger sur le véritable dessein – mercantile ou scientifique? – poursuivi par ces concepteurs."

Le droit d'auteur sur la mise en scène

À la lecture de la Loi sur le droit d’auteur, il n’est pas clair que la mise en scène y soit protégée. C’est pourquoi l'auteure s'interroge sur la qualification juridique la plus adéquate pour la mise en scène. Le metteur en scène est-il un artiste-interprète ou un auteur ? Après avoir étudié les caractéristiques artistiques des mises en scène, par types de productions et à la lumière de facteurs faisant varier la latitude du metteur en scène, l'auteure étudie les différentes possibilités de qualification juridique de la mise en scène. Les possibilités sont vastes, car le metteur en scène évolue dans un cadre comprenant plusieurs intervenants. De plus, la mise en scène rencontre deux obstacles caractéristiques à sa qualification juridique en droit d’auteur : la fixation et l’originalité. L'auteure en vient à la conclusion que le metteur en scène est un auteur, car chacun des aspects de la mise en scène est protégeable sous différentes qualifications juridiques.

Culture d'OGM dans un marché unique : Système d'autorisation centralisée versus choix des États membres

Malgré l’incertitude quant à leur sécurité à l’égard des personnes et de l’environnement, les cultures génétiquement modifiées (GM) ont été largement diffusées à travers le monde. En outre, dans de nombreux pays la coexistence des cultures GM avec les systèmes conventionnels de production et les systèmes de production biologique est habituelle. Dans l’Union européenne (UE), cependant, l’utilisation de cette technologie a soulevé d’importantes questions. Ces réserves sont reflétées dans le développement d’un cadre réglementaire particulièrement restrictif articulé autour d’une procédure unique d’approbation de ces cultures. De la même manière, le débat sur la coexistence des cultures GM avec la production agricole conventionnelle et la production biologique a été particulièrement animé dans l’UE. La première section de ce travail est consacrée à examiner comment, du fait de la complexité des nouvelles technologies, il est nécessaire, du point de vue régulateur, de faire face à des situations dans lesquelles les scientifiques ne peuvent encore fournir aucune réponse précise. Dans ce contexte, le principe de précaution est invoqué afin de limiter les dangers potentiels, mais ceci est sans préjudice des questions qui restent encore ouvertes sur la portée et la nature de ce principe. En tant que manifestations précises de ce principe de précaution, deux aspects sont abordés dans les secondes et troisièmes parties de ce travail. Nous analysons, d’abord, la procédure d’autorisation des produits GM dans l’UE, procédure spécifique basée sur le principe de précaution dans laquelle soit les institutions communautaires soit les autorités des États membres jouent un rôle important. Par rapport à ce cadre très réglementé de l’UE, la troisième partie examine le degré d’intervention des États membres. Ceci se manifeste principalement dans la possibilité d’adopter certaines clauses de sauvegarde pour limiter l’expansion des cultures GM ainsi que dans la réglementation de la coexistence des cultures GM avec les cultures conventionnelles et la possibilité d’exclure de la culture des OGM certaines zones. Finalement, quelques conclusions sont données dans la quatrième partie.

Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la réponse immunitaire

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une activation chronique du système immunitaire et par une réduction graduelle du nombre de lymphocytes TCD4+, qui contribuent à une détérioration lente du système immunitaire menant à la phase SIDA. Paradoxalement, ce sont majoritairement des lymphocytes T CD4+ non infectés qui sont détruits et la cause de ce phénomène reste encore inconnue. Certaines protéines virales, dont la protéine accessoire Vpr, sont soupçonnées de jouer un rôle dans ce processus. Synthétisée tardivement, Vpr est incorporée à l’intérieur des virions, en plus d’être relâchée sous forme soluble dans le milieu extracellulaire. La principale fonction biologique de Vpr est l’induction d’un arrêt de cycle en phase G2/M, via le recrutement du complexe d’ubiquitine E3 ligase CUL4A-DDB1VprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN contrôlée par la kinase ATR. Une étude démontre que l’activation des voies de dommages à l’ADN conduit à l’expression de ligands du récepteur activateur NKG2D, exprimés par les cellules NK, déclenchant leurs fonctions cytolytiques. Chose intéressante, plusieurs études suggèrent que le VIH-1 régule positivement l’expression des ligands de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD4+ infectés. Cependant, le facteur viral impliqué dans ce processus reste encore indéfini. Le but de cette thèse était d’évaluer le rôle de Vpr dans la modulation des fonctions cytolytiques des cellules NK et son implication potentielle dans la destruction des lymphocytes T CD4+. Nos travaux ont permis de démontrer que l’expression de Vpr, seule ou dans le contexte de l’infection, est suffisante afin d’augmenter spécifiquement l’expression du ligand de NKG2D, ULBP2, au niveau de lymphocytes T CD4+ primaires. Conséquemment, Vpr augmente ainsi la susceptibilité de ces cellules à une lyse par des cellules NK autologues. Nous démontrons que cette régulation positive d’ULBP2 repose sur la capacité de Vpr de recruter le complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN ATR. Plus important encore, nous apportons des preuves que Vpr augmente également l’expression d’ULBP2 au niveau des cellules non infectées lors d’une infection de lymphocytes TCD4+ par le VIH-1. À cet effet, nous montrons que l’acheminement de Vpr au niveau de lymphocytes T CD4+ non infectés via des particules virales défectives est suffisant afin de réguler positivement ULBP2 et d’augmenter leur lyse par des cellules NK autologues. De plus, nous décrivons pour la première fois que Vpr, sous forme soluble, a la capacité d’induire des dommages à l’ADN et de réguler positivement ULBP2 suite à la transduction de différents types cellulaires, incluant des cellules T. Globalement, nos résultats démontrent que Vpr est un facteur viral clé impliqué dans la régulation positive des ligands de NKG2D induite par le VIH-1. Cette régulation positive d’ULBP2 pourrait alors contribuer à la destruction des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés via l’activation des fonctions cytolytiques des cellules NK. Une meilleure compréhension de la contribution de cette activité de Vpr dans la pathogenèse du VIH-1 a le potentiel de permettre le développement de nouvelles cibles ou stratégies thérapeutiques contre le VIH-1.

«Tout perdre» : causes sociales des problèmes de santé mentale à travers le récit de vie de personnes en situation d’itinérance.

Alors que, dans les années soixante, l’étude des conditions sociales dans leurs conséquences sur la santé mentale semblait une voie d’avenir pour la recherche psychiatrique (Sicot, 2001), il semble que, dans le contexte actuel, elle soit redevenue « hors propos ». Dans ce contexte où la plupart reconnaissent l’hégémonie de l’approche biologique en psychiatrie, quelle place peut être réservée aux conditions sociales pour expliquer l’origine des problèmes de santé mentale? Plusieurs auteurs, issus de la psychiatrie et des sciences humaines, se sont attardés à cette question. De leur avis, certaines conditions sociales, comme celles vécues par les bonnes à tout faire, les assistés sociaux, les immigrants, seraient particulièrement propices au développement de problèmes de santé mentale. Il est proposé dans ce mémoire de se concentrer sur l’impact d’une condition sociale particulière, l’itinérance, sur la santé mentale des personnes qui la vivent. Au terme d’une recension des écrits, des auteurs comme Furtos (2007) ont conclu que l’itinérance, en tant que forme extrême d’exclusion sociale, est à même d’engendrer des problèmes de santé mentale. Toujours avec l’objectif de répondre à la question de l’impact des conditions sociales sur la santé mentale, ce mémoire s’intéresse au point de vue des premières concernées, c’est-à-dire celui des personnes en situation d’itinérance ayant des problèmes de santé mentale. Sur le plan méthodologique, il se fonde sur 10 récits de vie de participants au projet Chez soi, projet de recherche et démonstration sur la santé mentale et l’itinérance de Montréal. Ce mémoire met en lumière les facteurs explicatifs soulignés par les participants au fil de leurs récits de vie et les compare à ceux identifiés dans la littérature se situant dans le courant sociogénétique.

Analyse génétique de la fonction du gène Polycomb Bmi1 dans le développement et la survie des photorécepteurs chez la souris.

La rétine est constituée de plusieurs types de neurones incluant les cellules amacrines, ganglionnaires, bipolaires et les photorécepteurs. Les photorécepteurs, qui englobent les cônes et les bâtonnets, sont des neurones sensoriels hautement spécialisés qui permettent la conversion de la lumière en signaux électriques par le mécanisme de phototransduction. Les mécanismes moléculaires par lesquels les progéniteurs rétiniens (RPCs) se différencient en différents neurones spécialisés comme les photorécepteurs sont encore peu connus. Le gène Polycomb Bmi1 appartient à la famille des gènes Polycomb qui forment des complexes multimériques impliqués dans la répression de l’expression génique via le remodelage de la chromatine. Au niveau biologique, le gène Bmi1 régule, entre autre, le contrôle de la prolifération cellulaire, le métabolisme des radicaux libres, et la réparation de l’ADN. Récemment, il a été démontré que Bmi1 joue un rôle critique dans la prolifération et l’auto-renouvellement d’un groupe de RPCs immatures. De plus, Bmi1 est essentiel au développement post-natal de la rétine. L'objectif de cette étude est d'analyser le rôle de Bmi1 dans le développement et la survie des photorécepteurs chez la souris. Nos résultats révèlent un phénotype de dégénérescence des photorécepteurs de types cônes chez notre modèle de souris déficiente pour Bmi1. Les bâtonnets sont insensibles à la mutation. De plus, Bmi1 est exprimé de façon prédominante dans les cônes. Nos expériences de culture de cellules rétiniennes suggèrent que le phénotype est cellule-autonome. Par ailleurs, la co-délétion du gène Chk2, membre de la réponse aux dommages à l'ADN, permet de ralentir la progression du phénotype. Les rétines Bmi1-/- et Bmi1-/-Chk2-/- présentent une augmentation importante des dommages oxydatifs à l'ADN. Ces résultats suggèrent que le stress oxydatif pourrait jouer un rôle important dans la survie des cônes. L'étude du rôle du gène Polycomb Bmi1 dans les photorécepteurs est importante pour une meilleure compréhension des mécanismes contribuant à la survie des cônes et pourrait mener à la découverte de nouveaux traitements des maladies dégénératives des cônes.