Helical tomotherapy for the treatment of anal canal cancer: a dosimetric comparison with 3D conformal radiotherapy.

AIMS AND BACKGROUND: The standard treatment of anal canal cancer (ACC) is combined chemotherapy and radiation therapy (RT), which is complex because of the shape of the target volumes and the need to minimize the irradiation of normal pelvic structures. In this study we compared the dosimetric results of helical tomotherapy (HT) plans with traditional 3D conformal RT (3DRT) plans for the treatment of ACC. METHODS AND STUDY DESIGN: Twelve patients (median age 57 years, range 38-83; F/M 8/4) treated with HT and concurrent chemotherapy for locally advanced ACC were selected. All had histologically confirmed squamous-cell carcinoma. A clinical target volume including the tumor and pelvic and inguinal lymph nodes was treated with HT to a total dose of 36 Gy in 1.8-Gy daily fractions. Then a sequential boost of 23.4 Gy in 1.8-Gy daily fractions (total dose 59.4 Gy) was delivered to the tumor and involved nodes. For all 12 patients, 3DRT plans were generated for comparison. Treatment plans were evaluated by means of standard dose-volume histograms. Dose coverage of the planning target volumes (PTVs), homogeneity index (HI), and mean doses to organs at risk (OARs) were compared. RESULTS: The coverage of PTV was comparable between the two treatment plans. HI was better in the HT vs. 3DRT plans (1.25 and 3.57, respectively; p<0.0001). HT plans resulted in better sparing of OARs (p<0.0001). CONCLUSIONS: HT showed superior target dose conformality and significant sparing of pelvic structures compared with 3DRT. Further investigation should determine if these dosimetric improvements will improve clinical outcomes regarding locoregional control, survival, and treatment-related acute and late morbidity.

Role of brachytherapy in the treatment of cancers of the anal canal. Long-term follow-up and multivariate analysis of a large monocentric retrospective series.

BACKGROUND AND PURPOSE: There are few data on long-term clinical results and tolerance of brachytherapy in anal canal cancer. We present one of the largest retrospective analyses of anal canal cancers treated with external beam radiotherapy with/without (±) chemotherapy followed by a brachytherapy boost. MATERIALS AND METHODS: We performed a retrospective analysis of clinical results in terms of efficacy and toxicity. The impact of different clinical and therapeutic variables on these outcomes was studied. RESULTS: From May 1992 to December 2009, 209 patients received brachytherapy after external beam radiotherapy ± chemotherapy. Of these patients, 163 were stage II or stage IIIA (UICC 2002) and 58 were N1-3. According to age, ECOG performance status (PS), and comorbidities, patients received either radiotherapy alone (58/209) or radiochemotherapy (151/209). The median follow-up was 72.8 months. The 5- and 10-year local control rates were 78.6 and 73.9 %, respectively. Globally, severe acute and late G3-4 reactions (NCI-CTC scale v. 4.0) occurred in 11.2 and 6.3 % of patients, respectively. Univariate analysis showed the statistical impact of the pelvic treatment volume (p = 0.046) and of the total dose (p = 0.02) on the risk of severe acute and late toxicities, respectively. Only six patients required permanent colostomy because of severe late anorectal toxicities. CONCLUSION: After a long follow-up time, brachytherapy showed an acceptable toxicity profile and high local control rates in patients with anal canal cancer.

Determinants of school efficiency : The case of primary schools in the State of Geneva, Switzerland

Purpose The purpose of this paper is (1) to measure school technical efficiency and (2) to identify the determinants of primary school performance. Design/methodology/approach A two-stage Data Envelopment Analysis (DEA) of school efficiency is conducted. At the first stage, DEA is employed to calculate an individual efficiency score for each school. At the second stage, efficiency is regressed on school characteristics and environmental variables. Findings The mean technical efficiency of schools in the State of Geneva is equal to 93%. By improving the operation of schools, 7% (100 - 93) of inputs could be saved, representing 17'744'656.2 Swiss francs in 2010. School efficiency is negatively influenced by (1) operations being held on multiple sites, (2) the proportion of disadvantaged pupils enrolled at the school and (3) the provision of special education, but positively influenced by school size (captured by the number of pupils). Practical implications Technically, the determinants of school efficiency are outside of the control of the headteachers. However, it is still possible to either boost the positive impact or curb the negative impact. Potential actions are discussed. Originality/value Unlike most similar studies, the model in this study is tested for multicollinearity, heteroskedasticity and endogeneity. It is therefore robust. Moreover, one explanatory variable of school efficiency (operations being held on multiple sites) is a truly original variable as it has never been tested so far.

The Impact of EU Membership on the Economic Governance of Spain

[spa] España no fue admitida en la Comunidad Económica Europea durante el régimen de Franco por razones políticas. Integrarse a la Comunidad Europea en enero de 1986 fue el último peldaño hacia la consolidación definitiva de la democracia en España y de la apertura de su economía.. Los resultados de los veinticinco años como miembro de la UE se han traducido en un impulso sin precedentes de modernización y progreso. España adoptó el “Acervo Comunitario” y recibió considerables beneficios de su integración a la Comunidad, eliminando barreras, siguiendo las políticas comunes, recibiendo fondos europeos y adoptando la moneda europea común. A partir de un nivel del 60% del promedio europeo de renta per capita en 1986, el nivel actual –incluso con la crisis que estalló en 2008- se sitúa en torno al 105 por ciento. Los últimos tres años han sido diferentes y difíciles como consecuencia de la severa crisis económica y financiera.En este contexto este trabajo analiza como los sucesivos gobiernos de España han organizado la gobernanza económica para adaptarla a los cambios cuantitativos y cualitativos que se han ido produciendo en la integración europea.

The Impact of EU Membership on the Economic Governance of Spain

[spa] España no fue admitida en la Comunidad Económica Europea durante el régimen de Franco por razones políticas. Integrarse a la Comunidad Europea en enero de 1986 fue el último peldaño hacia la consolidación definitiva de la democracia en España y de la apertura de su economía.. Los resultados de los veinticinco años como miembro de la UE se han traducido en un impulso sin precedentes de modernización y progreso. España adoptó el “Acervo Comunitario” y recibió considerables beneficios de su integración a la Comunidad, eliminando barreras, siguiendo las políticas comunes, recibiendo fondos europeos y adoptando la moneda europea común. A partir de un nivel del 60% del promedio europeo de renta per capita en 1986, el nivel actual –incluso con la crisis que estalló en 2008- se sitúa en torno al 105 por ciento. Los últimos tres años han sido diferentes y difíciles como consecuencia de la severa crisis económica y financiera.En este contexto este trabajo analiza como los sucesivos gobiernos de España han organizado la gobernanza económica para adaptarla a los cambios cuantitativos y cualitativos que se han ido produciendo en la integración europea.

The role of Notch receptor signaling in T helper 17 cell differentiation

Antigenic recognition by naive CD4+ T cells induces their proliferation and differentiation into functionally distinct T helper (Th) cell. Each CD4+ Th cell subset expresses specific transcription factors and produces signature cytokines that coordinate immune responses against encountered pathogens. Among the factors influencing CD4+ Th cell differentiation, Notch signaling pathway has been reported to play a role in the differentiation and function of multiple CD4+Thcell subsets. Notch signaling is an evolutionarily conserved cell-to-cell signaling cascade involved in many cell fate decision processes. How Notch signaling modulates the differentiation of CD4+ Th cell subsets and whether Notch signaling alone is sufficient or not for the differentiation of CD4+ Th cells is still a matter of debate. Th17 cells are a distinct subset of CD4+ Th cells. They play a role in the control of extracellular bacterial and fungal infections and may lead to inflammatory and autoimmune diseases if not properly regulated. Th17 cells are defined by the expression of RAR-related orphan receptor (ROR)a and RORyT transcription factors and their secretion of IL-17A, IL-17F cytokines. The involvement of Notch signaling in Th17 cell differentiation has mostly been studied in vitro. However, neither the experimental conditions when Notch signaling might be involved in Th17 cell differentiation in vitro and in vivo nor the precise role of Notch in this process remain clear. To better define how Notch signaling impacts Th17 differentiation, we used mice with T cell specific ablation of Notchl and Notch2 (N1 N2ACD4Cre) or of Notch transcriptional repressor RBP- JK (RBP-J ACD4Cre). We show that impaired Notch signaling in T cells, when TCR activating signal were reduced, increased RORyT and IL-17 mRNA levels during in vitro Th17 cell differentiation. Following immunization with OVA in CFA, an adjuvant that induces mostly Th17 cell response, increased IL-17A mRNA and intracellular IL-17A levels were observed in draining lymph nodes of Notch-deficient CD4+T cells. Our data suggest that Notch limited Th17 cell differentiation. Despite high levels of IL-17 mRNA and intracellular IL-17 proteins observed in Notch-deficient T cells, their release of Th17 cytokines ex vivo was markedly decreased, indicating a role for Notch signaling. During the second part of this thesis, we observed that the impact of Notch on Th17 cell differentiation and effector functions was context-dependent using different in vivo experimental models, in which Th17 cells and IL-17A were reported to contribute in the disease development. Collectively, our data reveal that Notch signaling controls the fine-tuning of Th17 cell differentiation and effector functions by limiting their differentiation but promoting selectively cytokine release through Notch-dependent mechanisms that still need to be defined. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes CD4+ T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent la réponse immunitaire contre les pathogènes rencontrés. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules et dans de nombreux processus de décisions cellulaires. La manière dont la voie de signalisation Notch régule la différenciation des lymphocytes CD4+ T en sous-types de cellules CD4+ auxiliaires, mais également la question de savoir si la voie de signalisation Notch est capable ou non d'induire la différenciation des cellules CD4+T auxiliaires, restent à débattre. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont un sous-type distinct de cellules CD4+T. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre des pathogènes tels que les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 peut conduire à des inflammations mais également à des maladies auto-immunes. Les cellules Th17 sont définies par l'expression de leurs facteurs de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)a, RORyT et par la sécrétion de cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a principalement été démontré in vitro. Malgré tout, ni les conditions expérimentales dans lesquelles cette voie pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17 in vitro et in vivo, mais également ni la fonction exacte de Notch dans ces processus, ne sont des questions résolues. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-J ACD4Cre). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17A sont augmentés dans les cellules Th17 pendant la différenciation in vitro, en présence de niveaux réduits des signaux activant les cellules T CD4+. Une augmentation dans les niveaux d'ARNm de IL-17A et de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique a été observée dans les cellules T CD4+ Notch déficientes, au niveau des ganglions drainants après immunisation avec l'OVA dans le CFA, un adjuvant induisant une réponse des cellules Th17. Nos résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL-17A au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré une augmentation de IL-17A au niveau de l'ARNm et protéinique dans les cellules CD4+ T Notch déficientes, paradoxalement la sécrétion de IL-17A mais également de cytokines associées aux fonctions effectrices des cellules Th17 sont profondément diminuées 6X vivo, suggérant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons observé que l'impact de Notch dans la différenciation des cellules Th17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux in vivo, où les cellules Th17 et l'IL-17A ont été identifiées comme ar-.riCociêSM dans le développement ds la pathologie. En résumé, nous avons montré que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation, mais en promouvant sélectivement leur relâchement en cytokines associés aux cellules Th17 par l'intermédiaire de mécanismes dépendant de Notch, qui restent toujours à déterminer. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent une réponse immunitaire contre différents pathogènes. Les mécanismes liés à la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires sont complexes et régulés. Une mauvaise régulation de la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires peut conduire à des maladies auto-immunes, mais également à des processus inflammatoires. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules, mais également dans de nombreux processus de décisions cellulaires. Quelle est l'implication de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des lymphocytes CD4+ en sous-types de cellules CD4+T auxiliaires et comment cette voie agit dans ce processus, sont des questions débattues. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont une sous-population distincte de lymphocytes CD4+. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 a été associée à des maladies auto-immunes et à l'inflammation. Les cellules Th17 sont définies par l'expression du facteur de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)yT et des cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a été principalement démontré dans des études expérimentales in vitro. Malgré tout, les conditions expérimentales exactes dans lesquelles la voie de signalisation de Notch pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17, mais également le rôle de Notch dans ce processus ne sont pas encore clairement élucidés. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1 N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-JACD4CRE). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17 sont augmentés dans les cellules Th17 pendant leur différenciation in vitro. Cet effet de Notch sur la transcription apparaît être facultatif lorsque les conditions environnementales sont en excès in vitro. Après immunisation avec un adjuvant qui induit principalement une réponse des cellules Th17, nous avons observé que les niveaux de ARNm de IL-17A et aussi de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique étaient augmentés dans les ganglions drainants dans les cellules CD4+ Notch déficientes. Ces résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL- 17 au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré des niveaux plus élevés de IL- 17 ARNm et aussi IL-17A intracellulaire dans les cellules T Notch déficientes, le relâchement en cytokines Th17 est profondément diminué indiquant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ces processus de sécrétion. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons observé que le rôle de Notch dans ia différenciation dss cellules Ti,17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux, qui ont été rapportés comme une réponse induisant des cellules Th17. En résumé, nos données montrent que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation mais en promouvant sélectivement le relâchement en cytokines associées aux cellules Th17 par des mécanismes dépendant de Notch qui restent toujours à déterminer. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation Notch pourrait être utilisée dans des situations inflammatoires ou d'auto-immunité où la réponse des cellules Th17 est exacerbée.

Kaakkois-Suomen metsäklusterin innovatiiviset kehittämisprosessit

Avoin globaali liiketoimintaympäristö tuo jatkuvasti uusia haasteita metsäteollisuudelle ja sitä kautta koko metsäklusterille, ja kilpailussa menestyminen edellyttää proaktiivista lähestymistapaa. Diplomityön tarkoituksena on kartoittaa metsäklusterin tulevaisuudennäkymiä sekä esittää näkemyksiä ja ajatuksia siitä, miten Kaakkois-Suomen osaamiskeskus (Koske) voisi jatkossa omalta osaltaan edesauttaa Kaakkois-Suomen metsäklusterin edellytyksiä menestyä globaalissa kilpailussa. Työssä on hyödynnetty skenaariomenetelmää, jonka tuloksena syntyi metsäklusterin skenaarionelikenttä. Tutkimus toi esille myös näkemyksiä siitä, mitä skenaarionelikentän skenaarioista Kaakkois-Suomessa tulisi lähteä aktiivisesti tavoittelemaan, ja millaisia toimenpiteitä tämä edellyttää. Kun perinteiset kilpailuedun lähteet murentuvat, ja tuotanto sekä kysyntä siirtyvät yhä enemmän nouseville talousalueille, on toimintatavoissa tapahduttava merkittäviä muutoksia. Tavoiteltava skenaario mahdollistaa pääsyn uusille kasvumarkkinoille innovatiivisuuden ja asiakaslähtöisyyden kautta sekä edellyttää tehokkaamman metsäklusteria tukevan innovaatioketjun rakentamista, eli panostusta alueelliseen innovaatioympäristöön. Mallissa tuetaan pienten, innovatiivisten, yritysten alkutaivalta tarjoamalla niille tukea, osaamista ja rahoitusta. Innovaatioympäristön kehittäminen voisi tapahtua laajan alueellisen ohjelman avulla. Kuitenkin myös pienemmillä kehityshankkeilla on tärkeä merkitys päämäärien saavuttamisessa.

Teholähdepiirilevyn suunnittelu akkukäyttöiseen laitteeseen

Teholähdepiirilevyn suunnittelu etenkin kooltaan pieneen akkukäyttöiseen laitteeseen on monivaiheinen suunnitteluprosessi. Teholähdetopologioiden valinta levylle määrää heti alkuunsa kuinka vakaata jännitettä levyllä voidaan tuottaa, kuinka suuria tehoja siitä voidaan ottaa, miten paljon häiriöitä levy tuottaa ympäristöönsä ja ennen kaikkea, kun akkukäyttöisestä laitteesta on kysymys, kuinka hyvään hyötysuhteeseen sillä voidaan päästä. Suunnittelun kannalta hakkuriteholähde on teholähdetopologioista vaativin. Tässä työssä paneudutaankin tarkemmin boost-hakkuriteholähteen suunnitteluun. Pelkkä hakkurin komponenttien mitoitus ei takaa teholähteelle parasta mahdollista toimintaa, vaan myös piirilevysuunnittelulla on suuri merkitys. Akkukäyttöisen laitteen teholähdepiirilevyn suunnittelu ei rajoitu yksinomaan teholähteiden suunnitteluun vaan levy sisältää usein myös muuta oheiselektroniikkaa, yleensä ainakin laitteen käynnistyselektroniikan sekä akun latausjärjestelmän. Etenkin akun latausjärjestelmän suunnittelu saattaa muodostua hyvinkin monimutkaiseksi tehtäväksi. Tässä työssä onkin tutkittu muutaman yleisimmän akkutyypin latausmenetelmiä. Työssä suunnitellaan myös käytännössä teholähdepiirilevy akkukäyttöiseen mittalaitteeseen. Levyn toimintaa tutkitaan erinäisin mittauksin, joilla pyritään selvittämään levyn heikkoudet. Näiden heikkouksien pohjalta levystä suunnitellaan paranneltu versio. Tällekin levylle tehdään samat mittaukset kuin edelliselle versiolle, joista selviää parannusten onnistuminen.

Vaccination against Staphylococcus aureus experimental endocarditis using recombinant Lactococcus lactis expressing ClfA or FnbpA.

Staphylococcus aureus is a major cause of serious infections in humans and animals and a vaccine is becoming a necessity. Lactococcus lactis is a non-pathogenic bacterium that can be used as a vector for the delivery of antigens. We investigated the ability of non-living L. lactis heterologously expressing S. aureus clumping factor A (ClfA) and fibronectin-binding protein A (FnbpA), alone or together, to elicit an immune response in rats and protect them from S. aureus experimental infective endocarditis (IE). L. lactis ClfA was used for immunization against S. aureus Newman (expressing ClfA but not FnbpA), while L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, as well as L. lactis ClfA/FnbpA, were used against S. aureus P8 (expressing ClfA and FnbpA). Vaccination of rats with L. lactis ClfA elicited antibodies that inhibited binding of S. aureus Newman to fibrinogen, triggered the production of IL-17A and conferred protection to 13/19 (68%) of the animals from IE (P<0.05). Immunization with L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA or L. lactis ClfA/FnbpA also produced antibodies against the target proteins, but these did not prevent binding of S. aureus P8 to fibrinogen or fibronectin and did not protect animals against S. aureus P8 IE. Moreover, immunization with constructs containing FnbpA did not increase IL-17A production. These results indicate that L. lactis is a valuable antigen delivery system able to elicit efficient humoral and cellular responses. However, the most appropriate antigens affording protection against S. aureus IE are yet to be elucidated.

Anti-MPER antibodies with heterogeneous neutralization capacity are detectable in most untreated HIV-1 infected individuals

Background The MPER region of the HIV-1 envelope glycoprotein gp41 is targeted by broadly neutralizing antibodies. However, the localization of this epitope in a hydrophobic environment seems to hamper the elicitation of these antibodies in HIV infected individuals. We have quantified and characterized anti-MPER antibodies by ELISA and by flow cytometry using a collection of mini gp41-derived proteins expressed on the surface of 293T cells. Longitudinal plasma samples from 35 HIV-1 infected individuals were assayed for MPER recognition and MPER-dependent neutralizing capacity using HIV-2 viruses engrafted with HIV-1 MPER sequences. Results Miniproteins devoid of the cysteine loop of gp41 exposed the MPER on 293T cell membrane. Anti-MPER antibodies were identified in most individuals and were stable when analyzed in longitudinal samples. The magnitude of the responses was strongly correlated with the global response to the HIV-1 envelope glycoprotein, suggesting no specific limitation for anti-MPER antibodies. Peptide mapping showed poor recognition of the C-terminal MPER moiety and a wide presence of antibodies against the 2F5 epitope. However, antibody titers failed to correlate with 2F5-blocking activity and, more importantly, with the specific neutralization of HIV-2 chimeric viruses bearing the HIV-1 MPER sequence; suggesting a strong functional heterogeneity in anti-MPER humoral responses. Conclusions Anti-MPER antibodies can be detected in the vast majority of HIV-1 infected individuals and are generated in the context of the global anti-Env response. However, the neutralizing capacity is heterogeneous suggesting that eliciting neutralizing anti-MPER antibodies by immunization might require refinement of immunogens to skip nonneutralizing responses.

Toimitusketjun kehittäminen logistiikkaintegraattorin avulla

Globaalissa taloudessa yritysten rakenteet ovat kehittyneet yhteistyöverkostoiksi, joissa yritykset pyrkivät keskittymään ydinosaamiseensa ja tuottamaan muut toiminnot yhteistyökumppaneilla. Nykyisin yhä suurempi osa myös logistisista toiminnoista tuotetaan kolmansilla osapuolilla. Logistiikan piirissä saavutettavat synergiaedut ovat suuret ja monet yritykset niitä ovat myös jo saavuttaneet. Menestyksekkäät esimerkit ulkoistamisista ja toisaalta kehittyvän tietotekniikan tuomat uudet toimintamahdollisuudet johtavat ulkoistamisen, 3PL toiminnan, entistäkin suurempaan suosioon. Ongelmaksi on yrityksille muodostunut yhteistyökumppaneiden suuri määrä. Kun ydinosaamisalueen ulkopuolisia tehtäviä on jaettu useille eri yritykselle, tulee yhteistyöverkoston hallinnasta haasteellinen tehtävä, ja siihen vaaditaan kalliita tietojärjestelmiä. Kustannusten säästö saattoi kuitenkin olla ulkoistaneen yrityksen motiivi! Kaiken lisäksi toimitusketjun hallinnan periaatteiden mukaisesti tiukka toimitusketjun sisäinen koordinointi on välttämättömyys arvoprosessin tehokkuuudelle. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää 4PL toimintamallin logiikka, sekä kuinka sitä voidaan käyttää ratkaisemaan 3PL toiminnan ongelmakohtia. Case osuudessa esitellään kahden haastateluin selvitetyn logistiikkaintegraattorin toiminta ja tarkastellaan niiden toiminnan pohjalta teoreettista mallia. Tutkimuksen toisena päätavoitteena on selvittää toimitusketjun hallinnan periaatteet kehitettäessä toimitusketjua sekä tutkia 4PL toimintamallia näiden teorioiden valossa. Tutkielmassa esitetään toimitusketjun hallinnan integraatiofilosofian mukaiset periaatteet, jossa integroidaan toimitusketjun 8 avainprosessia. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että joint venture yrityksenä perustettavan logistiikkaintegraattorin käyttö toimitusketjussa voi parantaa ennenkaikkea koordinointiongelmia, pienentää logistisia kustannuksia, sekä tehokkaasti vähentää niitä ongelmia, joita kolmannen osapuolen palveluntarjoajien käyttö yritykselle aiheuttaa. Tutkimuksessa esitetään myös kuinka logistiikkaintegraattorin toimintaperiaatteita voidaan laajentaa arvoketjuintegraattoriksi ja kuinka se voi auttaa toimitusketjun avainprosessien integroinnissa, synergiaetujen hyödyntämisessä ja koko toimitusketjun tehokkaassa hallinnassa.

Pneumococcal polysaccharide vaccination in adults undergoing immunosuppressive treatment for inflammatory diseases - a longitudinal study.

INTRODUCTION: Patients undergoing immunosuppressive therapy are at increased risk of infection. Community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal disease account for substantial morbidity and mortality in this population and may be prevented by vaccination. Ideally, immunization to pneumococcal antigens should take place before the start of immunosuppressive treatment. Often, however, the treatment cannot be delayed. Little is known about the efficacy of pneumococcal vaccines during immunosuppressive treatment. The objectives of this study were to determine the percentage of vaccine-naïve, immunosuppressed adults with inflammatory diseases seroprotected against Streptococcus pneumoniae and to assess factors associated with the immunogenicity, clinical impact and safety of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV) in seronegative subjects. METHODS: This observational study included patients 18 years of age and older who were receiving prednisone ≥20 mg/day or other immunosuppressive drugs. Exclusion criteria were PPV administration in the previous 5 years, intravenous immunoglobulins and pregnancy. Serum immunoglobulin G (IgG) antibody levels against six pneumococcal serotypes were measured. Seropositivity was defined as IgG of 0.5 μg/ml or greater for at least four of six serotypes. Seronegative patients received PPV, and seropositive patients were included as a comparison group. Vaccine response and tolerance were assessed after 4-8 weeks. Disease activity was evaluated on the basis of the Physician Global Assessment scores. Serology was repeated after 1 year, and information on any kind of infection needing medical attention was collected. Outcomes were the proportion of seropositivity and infections between vaccinated and unvaccinated patients. RESULTS: Of 201 included patients, 35 received high-dose corticosteroids and 181 were given immunosuppressive drugs. Baseline seronegativity in 60 (30 %) patients was associated with corticotherapy and lower total IgG. After PPV, disease activity remained unchanged or decreased in 81 % of patients, and 87 % became seropositive. After 1 year, 67 % of vaccinated compared with 90 % of observed patients were seropositive (p < 0.001), whereas the rate of infections did not differ between groups. Those still taking prednisone ≥10 mg/day tended to have poorer serological responses and had significantly more infections. CONCLUSIONS: PPV was safe and moderately effective based on serological response. Seropositivity to pneumococcal antigens significantly reduced the risk of infections. Sustained high-dose corticosteroids were associated with poor vaccine response and more infections.

Role of Inflammatory Monocytes in Vaccine-Induced Reduction of Helicobacter felis Infection.

Despite the proven ability of immunization to reduce Helicobacter infection in mouse models, the precise mechanism of protection has remained elusive. In this study, we evaluated the role of inflammatory monocytes in the vaccine-induced reduction of Helicobacter felis infection. We first showed by using flow cytometric analysis that Ly6C(low) major histocompatibility complex class II-positive chemokine receptor type 2 (CCR2)-positive CD64(+) inflammatory monocytes accumulate in the stomach mucosa during the vaccine-induced reduction of H. felis infection. To determine whether inflammatory monocytes played a role in the protection, these cells were depleted with anti-CCR2 depleting antibodies. Indeed, depletion of inflammatory monocytes was associated with an impaired vaccine-induced reduction of H. felis infection on day 5 postinfection. To determine whether inflammatory monocytes had a direct or indirect role, we studied their antimicrobial activities. We observed that inflammatory monocytes produced tumor necrosis factor alpha and inducible nitric oxide synthase (iNOS), two major antimicrobial factors. Lastly, by using a Helicobacter in vitro killing assay, we showed that mouse inflammatory monocytes and activated human monocytes killed H. pylori in an iNOS-dependent manner. Collectively, these data show that inflammatory monocytes play a direct role in the immunization-induced reduction of H. felis infection from the gastric mucosa.

PGW-linjan käyttövarmuuden ja kunnossapidon tehokuuden parantaminen kiinteällä kunnonvalvonnalla

Tämän diplomityön lähtökohtana on tutkia kiinteän kunnonvalvonnan ja ehkäisevän kunnossapidon edellytyksiä ja mahdollisuuksia Anjalan Paperitehtaan painehiomossa. Työn tavoitteena on kunnossapidon kustannustehokkuuden parantaminen ja häiriöaikojen vähentäminen ja sitä kautta koko tuotantoprosessin tuottavuuden nostaminen. Työn alussa tarkastellaan tämänhetkisiä prosessilaitteiston häiriötekijöitä ja kunnossapidon vaikutusmahdollisuuksia häiriöiden korjaukseen ja kustannuksiin. Tarkastelun perusteella päädyttiin painehiomossa ehkäisevän kunnossapidon määrän nostamiseen ja kiinteän kunnonvalvontajärjestelmän käyttöönottoon H4-linjalla. Jatkuvatoimisen kunnonvalvonnan edut tutkimuksen ja teorian perusteella ovat laitteiden käyttövarmuuden olennainen paraneminen ja kunnossapitokustannusten aleneminen. Työn kokeellisen osan perusteella kunnossapitokustannukset alenivat noin 24 % ja käytettävyyden tehostumisen johdosta laitehäiriöt alenivat 50 %:lla. Tulokset saatiin aikaan toteuttamalla suunnitellut ehkäisevät huollot kriittisille laitteille. Kiinteä kunnonvalvonta antoi kunnossapidolle tiedon laitteiden oikea-aikaisesta huoltovälistä. Investoinnin hyödyt saatiin täysmääräisesti käyttöön jo laitteiston ensimmäisen käyttövuoden aikana. Henkilöstön osaamiskapasiteetin nosto tulee vielä lisäämään edellä mainittuja hyötyjä.

Instalaciones oleícolas y vinícolas estudiadas en el marco del Proyecto Ager Tarraconensis (PAT)

Dentro del Proyecto Ager Tarraconensis, se han estudiado en el Camp de Tarragona 19 yacimientos con indicios de instalaciones de producción de aceite o vino, que se centran especialmente entre los siglos I a.C. y II d.C. También se han estudiado 22 yacimientos con indicios de alfarería, en siete de los cuales se conoce la producción de ánforas vinarias. El hallazgo de diversas marcas de alfarero dónde identificamos el nombre de M. Clodius Martialis apunta hacia una rica familia de la elite de Tarraco, con la que se han relacionado cuatro yacimientos y quizás un quinto. Entre la época de Augusto y el siglo III, el vino se confirma como el producto principal de una agricultura desarrollada dentro del sistema de la villa, enfocada al mercado de ultramar. El aceite se debió producir para el consumo local. Esta región no volvió a potenciar la producción de vino a nivel de gran negocio de ámbito internacional hasta el siglo XVIII, con el cual se establece una comparación.