A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

El papel de la migración rumana en la transformación de las relaciones internacionales entre España y Rumania. Periodo 2004-2012

El presente trabajo de grado estudia las relaciones internacionales entre España y Rumania en virtud de la migración de rumanos a España en el periodo 2004-2012. El estudio analiza los antecedentes y vínculos migratorios entre España y Rumania y el perfil migratorio rumano. Así mismo, describe el proceso de adhesión de Rumania a la Unión Europea y analiza la compleja integración de los rumanos al espacio comunitario y las discutidas acciones estatales por parte de España en este contexto. La evolución en las relaciones entre España y Rumania, es pieza clave para comprender los diferentes momentos de su relación migratoria, dicha evolución afectó, el proceso de “integración” de los inmigrantes rumanos, situación que alcanzó su punto más crítico durante la reciente crisis económica española. Teniendo en cuenta, datos de fuentes estadísticas y académicas, se evaluaron las redes migratorias como mecanismo para el asentamiento y crecimiento de los rumanos en España.

Prevalencia de enfermedad celiaca en Latinoamérica: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis

Introducción: La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad autoinmune (EA) intestinal desencadenada por la ingesta de gluten. Por la falta de información de la presencia de EC en Latinoamérica (LA), nosotros investigamos la prevalencia de la enfermedad en esta región utilizando una revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis. Métodos y resultados: Este trabajo fue realizado en dos fases: La primera, fue un estudio de corte transversal de 300 individuos Colombianos. La segunda, fue una revisión sistemática y una meta-regresión siguiendo las guías PRSIMA. Nuestros resultados ponen de manifiesto una falta de anti-transglutaminasa tisular (tTG) e IgA anti-endomisio (EMA) en la población Colombiana. En la revisión sistemática, 72 artículos cumplían con los criterios de selección, la prevalencia estimada de EC en LA fue de 0,46% a 0,64%, mientras que la prevalencia en familiares de primer grado fue de 5,5 a 5,6%, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 fue de 4,6% a 8,7% Conclusión: Nuestro estudio muestra que la prevalencia de EC en pacientes sanos de LA es similar a la notificada en la población europea.

Estudio de caso. “el papel de los refugiados en la implementación de la política de libre circulación de la cedeao: visto desde el flujo de Liberia a Ghana”

Este estudio de caso tiene como objetivo determinar las implicaciones del flujo de población refugiada en la implementación de la política de libre circulación de la CEDEAO; tomando como referente el flujo desde Liberia hacia Ghana generado por la Guerra Civil. Esta investigación defiende que las implicaciones pueden estar relacionadas a las dinámicas que se asocian al movimiento de personas, las cuales pueden ser negativas o positivas, razón por la cual los Estados pueden reaccionar endureciendo las políticas migratorias, la obtención de permisos laborales y de residencia, y el cierre de fronteras o la expulsión de refugiados; con el fin de evitar consecuencias a nivel político, económico o en materia de seguridad. Para comprobar lo anterior se va a realizará un análisis de texto, sobre posiciones nacionales y políticas comunitarias, así como una revisión de estudios y estadísticas relacionados con el tema.

La experiencia de los receptores en el trasplante de órganos y tejidos

El trasplante de órganos y/o tejidos es considerado como una opción terapéutica viable para el tratamiento tanto de enfermedades crónicas o en estadios terminales, como de afectaciones no vitales, pero que generen una disminución en la calidad de vida percibida por el paciente. Este procedimiento, de carácter multidimensional, está compuesto por 3 actores principales: el donante, el órgano/tejido, y el receptor. Si bien un porcentaje significativo de investigaciones y planes de intervención han girado en torno a la dimensión biológica del trasplante, y a la promoción de la donación; el interés por la experiencia psicosocial y la calidad de vida de los receptores en este proceso ha aumentado durante la última década. En relación con esto, la presente monografía se plantea como objetivo general la exploración de la experiencia y los significados construidos por los pacientes trasplantados, a través de una revisión sistemática de la literatura sobre esta temática. Para ello, se plantearon unos objetivos específicos derivados del general, se seleccionaron términos o palabras claves por cada uno de estos, y se realizó una búsqueda en 5 bases de datos para revistas indexadas: Ebsco Host (Academic Search; y Psychology and Behavioral Sciences Collection); Proquest; Pubmed; y Science Direct. A partir de los resultados, se establece que si bien la vivencia de los receptores ha comenzado a ser investigada, aún es necesaria una mayor exploración sobre la experiencia de estos pacientes; exploración que carecería de objetivo si no se hiciera a través de las narrativas o testimonios de los mismos receptores

Territorialización de la inseguridad ciudadana en Bogotá: La Calle del Bronx

La tesis devela la connotación sistemática y multicausal de lo que a través de la investigación se denomina como "Procesos de Territorialización de la Inseguridad Ciudadana". Mediante un estudio de caso, se pone en evidencia la apropiación y captura sostenida en el tiempo de fenómenos como la inseguridad y la criminalidad, sobre determinadas zonas o barrios urbanos que por sus características socioeconómicas, políticas, geográficas, culturales, laborales y de mercado de quienes los habitan o frecuentan, se consideran como sectores "críticos y/o vulnerables".

SAP: Ensamblado a la medida de GM Colmotores

Los sistemas y las tecnologías de información son un elemento vital de las organizaciones exitosas. Por eso constituyen un área esencial de estudio en la administración y dirección de un negocio. Actualmente, la investigación sobre la TI y el desempeño de negocios ha descubierto que cuanto más tenga éxito una empresa para alinear la tecnología de la información con sus objetivos de negocios, mayor será su rentabilidad, y solo una cuarta parte de las empresas logran una alineación entre la TI y los negocios (Luffman, 2003) Esta fuerte tendencia ha tenido un auge interesante en compañías colombianas de todos los tamaños y sectores de la economía; por esta razón hemos buscado abordar una compañía colombiana de talla internacional para describir el proceso de implementación de su sistema de gestión de recursos empresariales (ERP) SAP ECC y su integración dentro de General Motors Colmotores; principalmente con el fin de realizar un análisis del uso que la compañía le está dando a los principales módulos y sub-módulos de contabilidad, ventas y compras de SAP. Este proyecto es muy pertinente especialmente para todos aquellos estudiantes e interesados en el uso y aprovechamiento de los sistemas de información de una compañía, por lo cual se sintetizara la experiencia durante su preparación para la implementación, el desarrollo de la misma y los principales resultados, percibidos por los empleados directamente involucrados, los cuales serán abordados por medio de visitas programadas y entrevistas a profundidad; esto facilitara y permitirá evidenciar de cerca la realidad de la compañía General Motors Colmotores con SAP.

Implicaciones comerciales de la Diplomacia Petrolera China en el Amazonas ecuatoriano. 2007 - 2013

El presente Estudio de Caso tiene como objetivo analizar en qué medida las dinámicas comerciales de la Diplomacia Petrolera China han convertido a Ecuador en un socio estratégico para la RPCh. El petróleo como fuente de energía es primordial para llevar a cabo los procesos de industrialización y mantener el crecimiento económico del león Asiático. Por eso su búsqueda se ha convertido en un tema principal dentro de la agenda de política exterior. Ecuador, el tercer país de Suramérica con más reservas de petróleo, después de Venezuela y Brasil, se ha convertido en zona de influencia de la RPCh y a través de las empresas petroleras estatales se han firmado contratos por la venta de petróleo. A pesar de que las relaciones bilaterales son asimétricas, se buscar establecer si Ecuador es un socio estratégico en la región.

La reparación integral a las víctimas en Colombia, análisis crítico a la “ley de víctimas”; caso del departamento de Nariño

La ley de víctimas es la norma creada para la protección de los derechos de las víctimas en Colombia; empero cuenta con falencias respecto del concepto de víctima y su reparación integral. El Derecho Administrativo es la herramienta jurídica para superar dichas limitaciones legislativas.

La brecha entre el reconocimiento y la implementación de los derechos territoriales de los pueblos indígenas: análisis sobre su configuración en las normas, las políticas y los jueces, tras la aprobación de la Constitución Política de 1991

La del acceso a la tierra y su distribución, ha sido una problemática transversal a la historia de los conflictos sociales en el país. En el caso de los pueblos indígenas, la existencia de todo un marco jurídico nacional e internacional que reconoce sus derechos territoriales, así como de importantes avances que a este punto se han producido en cuanto a titulación de tierras de resguardo en nuestro país, fueron dos factores que invitaron a preguntarnos en este trabajo por las dinámicas que, a pesar de ello, subyacen a un permanente desconocimiento de tales derechos. Con este objeto, en él se caracterizan las disputas que, desarrolladas en el marco del ordenamiento jurídico e institucional de la Constitución Política de 1991, han llevado a la existencia de una contraposición entre el reconocimiento y la eficacia de los derechos territoriales de los pueblos indígenas en Colombia. Desde una perspectiva crítica, la mirada propuesta presenta un abordaje a tales disputas que abarca una aproximación a sus antecedentes históricos y posterior configuración a instancias de la expedición de las normas, la formulación de las políticas y el ejercicio del control judicial constitucional, en los años posteriores a 1991. Resultado de tal caracterización, se demuestra de qué manera dichas pugnas, que tienen expresiones normativas, administrativas y judiciales, y a su vez son determinadas por factores sociales, políticos, económicos y culturales, han llevado a la existencia en nuestro país, de una brecha de implementación de tales derechos.

Incidencia de fibrilación auricular en las primeras 72 horas del post operatorio de revascularización miocárdica

Determinar la incidencia de fibrilación auricular en las primeras 72 horas del post operatorio en pacientes llevados a revascularización miocárdica utilizando dos técnicas de anestésia una convencional (AC) con anestésicos inhalados y opioides y otra con dexmedetomidina (AD.). cohorte retrospectivo, en donde se seleccionarán dos grupos de estudio, un grupo de expuestos, pacientes llevados a revascularización miocárdica con utilización técnica anestésica convencional y un grupo de no expuestos pacientes llevados a revascularización miocárdica con uso de dexmedetomidina como técnica de anestesia; A estos grupos se les hizo seguimiento por 72 horas para determinar la presencia de fibrilación auricular y la terapéutica instaurada.

Observatorio del acuerdo comercial alianza pacífico en Colombia: oportunidades de exportación para Colombia a Chile, México y Perú

El desarrollo del presente proyecto de investigación, identifica, consolida, analiza datos económicos y el comportamiento del comercio exterior de Colombia, Chile, Perú y México dentro de la evolución del Acuerdo Alianza Pacífico durante los años 2011 - 2013. El estudio permitirá tener una visión más concreta, sobre la viabilidad que este bloque comercial representa para Colombia y mostrará cual ha sido el desempeño del país dentro del acuerdo con base a las exportaciones e importaciones efectuadas con los demás países miembros de la alianza. A lo largo del estudio, se analizará la balanza comercial de los treinta y dos (32) departamentos colombianos con los países miembros del acuerdo Alianza del Pacifico (Chile, México y Perú) entre 2011 – 2013. A partir de la obtención y análisis de resultados de tipo cuantitativo y cualitativo como el valor las exportaciones e importaciones, se hace un diagnóstico del comportamiento de la comercialización de productos por parte de los departamentos con destino y desde de Chile, México y Perú. Este análisis nos permitirá identificar cuáles son los bienes de mayor exportación y su participación dentro de las transacciones comerciales del acuerdo Alianza Pacifico. Con base a los datos que se recopilen, será posible analizar la situación y el papel que juega Colombia actualmente dentro del acuerdo y así identificar así las oportunidades, debilidades y posibles consecuencias, producto de la firma de este tratado. Finalmente, con la presente investigación se buscará iniciar el Observatorio del Acuerdo Alianza Pacifico, el cual se creará con fines investigativos, facilitando el seguimiento a la evolución de dicho acuerdo. A través del observatorio se lograra saber cuáles son los comportamientos en materia económica, tales como balanza comercial, inversión extranjera, movilidad, entre otros de este bloque de integración. Adicionalmente, será posible y analizar el comportamiento de los principales sectores económicos y los departamentos involucrados en este proceso, en términos comerciales.

Debate sobre política de drogas a través de la opinión en cuatro medios colombianos (2009-2013)

Este trabajo de grado aborda la contribución del periodismo en la configuración del debate en Colombia sobre política de drogas, a través de un análisis de contenido a las columnas y editoriales publicadas entre 2009 y 2013 en cuatro medios de referencia del país. Se identificaron los perfiles de quienes participaron, los argumentos y las políticas defendidas que plantearon, y la manera como presentaron sus opiniones en El Espectador, El Tiempo, La Silla Vacía y Semana. El desarrollo de la discusión en los textos demuestra una evolución respecto al tema en la medida que hay una transformación del paradigma punitivo hacia un camino menos restrictivo frente a la producción, el tráfico y consumo de drogas ilícitas. Se sugiere que los hechos coyunturales motivaron en parte dicho cambio al ejercer influencia en los giros y la visibilidad que toma el debate dentro de la prensa.

Securitización en el desierto: Una respuesta al terrorismo en Malí y en Níger, 2009 - 2013.

Este es un estudio sobre las dinámicas de seguridad en Malí durante el periodo de 2009 a 2013. La investigación busca explicar de qué manera se ha dado un proceso de securitización de los grupos insurgentes frente a la amenaza generada por la proliferación de grupos armados no estatales en el territorio comprendido entre Malí y Níger. Se toma a Níger con el ánimo de ver la existencia de un subcomplejo regional de seguridad entre este país y Malí. De esta manera se afirma que el aumento de las actividades insurgentes y terroristas en la zona compuesta por Malí y Níger se da por la proliferación de actores armados no estatales, entre los cuales se encuentran los grupos seculares e insurgentes Tuareg, las agrupaciones islamistas fundamentalistas y los grupos que se componen entre rebeldes Tuareg, criminales e islamistas, éstos actores han afectado la percepción que tiene Malí sobre su seguridad.

Percepción de pacientes mayores de 65 años o cuidadores sobre el posoperatorio de fractura de cadera y su recuperación funcional

Introducción: La fractura de cadera se presenta predominantemente en población mayor; se espera que para el año 2050 se presenten alrededor de 6 millones de fracturas de cadera a nivel global. Parkkari et al (1). Dado que el sistema de salud colombiano dificulta el seguimiento adecuado de los pacientes y su manejo posoperatorio integral, desconocen las estadísticas reales de los desenlaces funcionales, mortalidad y complicaciones asociadas a la fractura de cadera. Método: Estudio observacional descriptivo de corte transversal. Mediante una encuesta telefónica cuyo objetivo fue determinar el manejo intra y extra hospitalario por los servicios de rehabilitación y ortopedia, describir la mortalidad y la recuperación funcional percibidos por los encuestados. Resultados: De 286 pacientes intervenidos, 116 aceptaron participar (24% hombres y 76% mujeres). Edades entre 65 y 99 años (media: 81.3 años). En el primer año después de la cirugía, el 29% de los pacientes presento al menos un reingreso hospitalario; la mortalidad en el grupo femenino fue de 23% frente a un 43% en el grupo masculino. El 98% de los pacientes deambulaba previo a la cirugía, frente a un 78% de los pacientes a un año del procedimiento, 83 pacientes refirieron complicaciones pos-operatorias. En el grupo entre 65 y 74 años la capacidad de deambular posterior al procedimiento fue de 84%, para las edades entre 75 a 84 años fue del 82% y en los mayores de 85 años del 75%. Conclusiones: La recuperación funcional de los pacientes intervenidos por fractura de cadera, difícilmente llegan a alcanzar el estado funcional previo a la fractura, lo cual se traduce en situaciones de dependencia, riesgo de caída y complicaciones médicas.