Exploration génomique de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) définit un groupe de conditions génétiquement hétérogènes caractérisées par l’apparition de troubles cognitifs précoces chez l’enfant. Elle affecte 1-3% de la population dans les pays industrialisés. La prévalence de la DI est beaucoup plus élevée ailleurs dans le monde, en raison de facteurs sociodémographiques comme le manque de ressources dans le système de santé, la pauvreté et la consanguinité. Des facteurs non-génétiques sont mis en cause dans l’étiologie de la DI ; on estime qu’environ 25% des cas de DI sont d’origine génétique. Traditionnellement, les bases moléculaires de la DI ont été investiguées par des analyses cytogénétiques, les approches de cartographie génétique et le séquençage de gènes candidats ; ces techniques de génétiques classiques sont encore mises à rude épreuve dans l’analyse de maladies complexes comme la DI. La DI liée à l’X a été particulièrement étudiée, avec plus d’une centaine de gènes identifiés uniquement sur le chromosome X. Des mutations hétérozygotes composites sont mises en évidence dans la DI autosomique, dans le contexte d’unions non-consanguines. L’occurrence de ce type de mutations est rare, chez des individus non-apparentés, de sorte que les mutations dominantes de novo sont plus courantes. Des mutations homozygotes sont attendues dans les populations consanguines ou marquées par un effet fondateur. En fait, les bases moléculaires de la DI autosomique ont été presqu’exclusivement étudiées dans le contexte de populations avec des forts taux de consanguinité. L’origine de la DI demeure encore inconnue dans environ 60 % des cas diagnostiqués. En l’absence de facteurs environnementaux associés à la DI chez ces individus, il est possible d’envisager que des facteurs génétiques non identifiés entrent en jeu dans ces cas de DI inexpliqués. Dans ce projet de recherche, nous voulions explorer l’origine génétique de la DI, dans vingt familles, où une transmission de la maladie selon un mode autosomique récessif est suspectée. Nous avons mis de l’avant les techniques de séquençage de nouvelle génération, afin de mettre en évidence les déterminants génétiques de la DI, à l’échelle du génome humain. En fait, nous avons priorisé la capture et le séquençage de l’exome; soient la totalité des régions codantes du génome humain et leurs sites d’épissage flanquants. Dans nos analyses, nous avons ciblé les variants qui ne sont pas rapportés trop fréquemment dans différentes bases de données d’individus contrôles, ces mutations rares cadrent mieux avec une condition comme la DI. Nous avons porté une attention particulière aux mutations autosomiques récessives (homozygotes et hétérozygotes composites) ; nous avons confirmé que ces mutations ségréguent avec une transmission récessive dans la famille à l’étude. Nous avons identifié des mutations dans des gènes pouvant être à l’origine de la DI, dans certaines des familles analysées ; nous avons validé biologiquement l'impact fonctionnel des mutations dans ces gènes candidats, afin de confirmer leur implication dans la pathophysiologie de la DI. Nous avons élucidé les bases moléculaires de la DI dans huit des familles analysées. Nous avons identifié le second cas de patients avec syndrome de cassure chromosomique de Varsovie, caractérisé par des dysfonctions de l’ARN hélicase DDX11. Nous avons montré qu’une perte de l’activité de TBC1D7, une des sous-unités régulatrice du complexe TSC1-TSC2, est à l’origine de la pathologie dans une famille avec DI et mégalencéphalie. Nous avons mis en évidence des mutations pathogéniques dans le gène ASNS, codant pour l’Asparagine synthétase, chez des patients présentant une microcéphalie congénitale et une forme progressive d’encéphalopathie. Nous avons montré que des dysfonctions dans la protéine mitochondriale MAGMAS sont mises en cause dans une condition caractérisée par un retard prononcé dans le développement associé à une forme sévère de dysplasie squelettique. Nous avons identifié une mutation tronquant dans SPTBN2, codant pour la protéine spinocerebellar ataxia 5, dans une famille avec DI et ataxie cérébelleuse. Nous avons également mis en évidence une mutation dans PIGN, un gène impliqué dans la voie de biosynthèse des ancres de glycosylphosphatidylinositol , pouvant être à l’origine de la maladie chez des individus avec épilepsie et hypotonie. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation - perte de fonction dans CLPB, codant pour une protéine chaperonne mitochondriale, dans une famille avec encéphalopathie néonatale, hyperekplexie et acidurie 3-méthylglutaconique. Le potentiel diagnostic des techniques de séquençage de nouvelle génération est indéniable ; ces technologies vont révolutionner l’univers de la génétique moléculaire, en permettant d’explorer les bases génétiques des maladies complexes comme la DI.

Attachement, tempérament et déclaration de l’enfant victime d’agression sexuelle durant l’audition

Cette thèse a pour objectif principal d’explorer les contributions de l’attachement et du tempérament sur la quantité d’informations dévoilées par les enfants victimes d’agression sexuelle. Les auditions de 25 enfants âgés de trois à sept ans ont été codifiées sur le plan du type de questions et du nombre de détails. Le tempérament de l’enfant a été évalué par un questionnaire rempli par le parent. Les représentations d’attachement et les habiletés verbales ont été évaluées par l’entremise de tâches auprès de sous-échantillons d’enfants. Pour répondre à la question de recherche principale, le questionnaire de tempérament TABC-r a d’abord été traduit en français puis validé auprès de 231 parents issus de la population générale, ce qui a constitué un objectif secondaire de la thèse. Les résultats indiquent que le TABC-r version canadienne-française présente des propriétés psychométriques adéquates et similaires à la version originale. La structure factorielle, la cohérence interne, la fidélité inter-juge, la stabilité temporelle et la validité divergente sont très satisfaisantes. La validité convergente est soutenue par des relations attendues avec les problèmes de comportements et les relations familiales, mis à part des liens non retrouvés avec les habiletés cognitives. Ces résultats, les limites de l’étude et les pistes de recherche futures sont discutés. Les résultats obtenus concernant l’audition indiquent que les enfants victimes d’agression sexuelle présentant un attachement plus sécurisé et moins évitant rapportent davantage de détails en moyenne aux questions proposant un choix. Les associations modérées, quoique non significatives, entre le manque de persistance à la tâche et la quantité moyenne de détails aux questions proposant un choix, et entre l’attachement sécurisé et évitant et la quantité moyenne d’informations rapportées globalement sont décrites compte tenu de la petite taille de l’échantillon. Lorsqu’ils sont considérés simultanément, la sécurité d’attachement et le manque de persistance à la tâche contribuent potentiellement de façon complémentaire à expliquer une part de variance du nombre moyen de détails aux questions de reconnaissance lorsque l’âge est contrôlé, mais seul l’apport de la sécurité d’attachement est significatif. Ces résultats, les limites de l’étude, les pistes de recherches futures et les implications pour la conduite d’auditions sont discutés.

Understanding the transcriptional control of EIF4E and its dysregulation in acute myeloid leukemia: role of NF-κB

EIF4E, le facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes est un oncogène puissant et qui se trouve induit dans plusieurs types de cancers, parmi lesquels les sous-types M4 et M5 de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). EIF4E est régulé à plusieurs niveaux cependant, la régulation transcriptionnelle de ce gène est peu connue. Mes résultats montrent que EIF4E est une cible transcriptionnelle directe du facteur nucléaire « kappa-light- chain- enhancer of activated B cells » (NF-κB).Dans les cellules hématopoïétiques primaires et les lignées cellulaires, les niveaux de EIF4E sont induits par des inducteurs de NF-κB. En effet, l’inactivation pharmaceutique ou génétique de NF-κB réprime l’activation de EIF4E. En effet, suite à l’activation de NF-κB chez l’humain, le promoteur endogène de EIF4E recrute p65 (RelA) et c-Rel aux sites évolutionnaires conservés κB in vitro et in vivo en même temps que p300 ainsi que la forme phosphorylée de Pol II. De plus, p65 est sélectivement associé au promoteur de EIF4E dans les sous-types LAM M4/M5 mais non pas dans les autres sous-types LAM ou dans les cellules hématopoïétiques primaires normales. Ceci indique que ce processus représente un facteur essentiel qui détermine l’expression différentielle de EIF4E dans la LAM. Les analyses de données d’expressions par séquençage de l’ARN provenant du « Cancer Genome Atlas » (TCGA) suggèrent que les niveaux d’ARNm de EIF4E et RELA se trouvent augmentés dans les cas LAM à pronostic intermédiaire ou faible mais non pas dans les groupes cytogénétiquement favorables. De plus, des niveaux élevés d’ARNm de EIF4E et RELA sont significativement associés avec un taux de survie relativement bas chez les patients. En effet, les sites uniques κB se trouvant dans le promoteur de EIF4E recrutent le régulateur de transcription NF-κB p65 dans 47 nouvelles cibles prévues. Finalement, 6 nouveaux facteurs de transcription potentiellement impliqués dans la régulation du gène EIF4E ont été prédits par des analyses de données ChIP-Seq provenant de l’encyclopédie des éléments d’ADN (ENCODE). Collectivement, ces résultats fournissent de nouveaux aperçus sur le control transcriptionnel de EIF4E et offrent une nouvelle base moléculaire pour sa dérégulation dans au moins un sous-groupe de spécimens de LAM. L’étude et la compréhension de ce niveau de régulation dans le contexte de spécimens de patients s’avère important pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l’expression du gène EIF4E moyennant des inhibiteurs de NF-κB en combinaison avec la ribavirine.

Adolescence, immigration et santé mentale : schisme et articulation des discours soignants autour des orientations et des stratégies d'intervention en contexte ethnopsychiatrique

La souffrance psychologique des adolescents fait l'objet d'une attention croissante des pouvoirs publics, des mondes associatifs, et bien sûr des cliniciens et des travailleurs psychosociaux. Pour les adolescents migrants, cette souffrance, aggravée par la fragilité, les malaises et les tensions de l'adolescence, est compliquée par l'appareil de santé publique bureaucratique complexe destiné à traduire dans le langage des soins le malaise des attitudes, des comportements et des tendances qui se dégagent de leur statut de migrant tantôt mal vécu, tantôt réprouvé par leur environnement et leur parcours personnel et familial. Ce mémoire de maîtrise a exploré l'un d'entre eux, celui de la clinique de psychiatrie transculturelle, où l'écoute de ce qui se dit importe tout autant que la traduction et la gestion de ces souffrances. En utilisant une approche anthropologique, j'analyse les discours et les attitudes de dix thérapeutes et les travailleurs sociaux qui interviennent auprès de ces familles. Cette recherche montre que le cadre de gestion sociale et culturelle qui inclut les soignants et les familles, et les ambivalences de jeunes adolescents, ne peut être analysé sans référencer le contexte plus large des différences de classes, d'accès au pouvoir, d'orientations et de bagages culturels affectant à la fois le vécu des adolescents et la manière avec laquelle leurs angoisses seront communiquées et traduites. Dans cette perspective particulière, les paradoxes et les résistances de certains professionnels médicaux et sociaux, dont les positions qu'ils occupent au sein des structures du pouvoir, autrement, pourraient les tenter de s'engager dans des diagnostics faciles liés à la socialisation prétendument difficile de ces adolescences. Au lieu de cela, ils créent des stratégies uniques qui respectent les idiomes officiels encadrant leur autorité médicale et sociale.

Attention an-archaïque : la tâche de traduire à l’ère séculière.

L’époque actuelle se caractérise par un processus de sécularisation irrésolu. Les inconsistances de notre modernité relèvent à la fois d’une dissolution de l’hégémonie de la religion en occident et d’une diversification de régimes de valeurs, croyances et représentations ayant pour effet la persistance de différends idéologiques que le phénomène de globalisation à la fois accentue et résorbe sans les abolir. Cette thèse examine la pertinence de la traduction pour interroger les fondements littéraires des enjeux esthétiques et politiques de cette condition. En tant que procédé poïétique, modèle de subjectivité éthique et figure de pensée, la traduction constitue un dispositif littéraire intimement relié au problème de la sécularisation. Chacune des études qui composent la thèse cherche à approfondir, dans une perspective comparatiste, une intuition de base : le mode de dépossession inhérent au fait littéraire de traduire permet d’appréhender un certain ethos séculier dont le caractère historique ne serait pas totalement coupé d’un rapport à la transcendance dans le contexte de l’économie culturelle globale. Le problème de la traduction est abordé à partir de deux axes principaux : la distorsion de la tradition religieuse par la formation d’une religiosité d’ordre littéraire (un ethos séculier) et la distorsion d’un certain humanisme d’après l’expérience catastrophique et la manière dont cet ethos permet d’y survivre. Cette thèse vise à dégager de l’idée de traduction une capacité de régénérer un rapport éthique à autrui par la construction de liens inédits avec le passé et l’avenir ; une attention à la finitude humaine caractérisée par une disposition critique et affective face à ces artefacts humains que nous nommons littérature. Les écrits de la poète et traductrice Anne Carson jouent un rôle déterminant dans le cadre de cette recherche puisqu’ils exemplifient une capacité singulière de faire usage de la tradition qui permet d’envisager, ultimement, une régénération de la question du sens de l’humain, c’est-à-dire, d’une pensée sensible à l’inhumain entre nous.

Comparative mitochondrial genomics toward understanding genetics and evolution of arbuscular mycorrhizal fungi

Les champignons mycorhiziens arbusculaires (CMA) sont très répandus dans le sol où ils forment des associations symbiotiques avec la majorité des plantes appelées mycorhizes arbusculaires. Le développement des CMA dépend fortement de la plante hôte, de telle sorte qu'ils ne peuvent vivre à l'état saprotrophique, par conséquent ils sont considérés comme des biotrophes obligatoires. Les CMA forment une lignée évolutive basale des champignons et ils appartiennent au phylum Glomeromycota. Leurs mycélia sont formés d’un réseau d’hyphes cénocytiques dans lesquelles les noyaux et les organites cellulaires peuvent se déplacer librement d’un compartiment à l’autre. Les CMA permettent à la plante hôte de bénéficier d'une meilleure nutrition minérale, grâce au réseau d'hyphes extraradiculaires, qui s'étend au-delà de la zone du sol explorée par les racines. Ces hyphes possèdent une grande capacité d'absorption d’éléments nutritifs qui vont être transportés par ceux-ci jusqu’aux racines. De ce fait, les CMA améliorent la croissance des plantes tout en les protégeant des stresses biotiques et abiotiques. Malgré l’importance des CMA, leurs génétique et évolution demeurent peu connues. Leurs études sont ardues à cause de leur mode de vie qui empêche leur culture en absence des plantes hôtes. En plus leur diversité génétique intra-isolat des génomes nucléaires, complique d’avantage ces études, en particulier le développement des marqueurs moléculaires pour des études biologiques, écologiques ainsi que les fonctions des CMA. C’est pour ces raisons que les génomes mitochondriaux offrent des opportunités et alternatives intéressantes pour étudier les CMA. En effet, les génomes mitochondriaux (mt) publiés à date, ne montrent pas de polymorphismes génétique intra-isolats. Cependant, des exceptions peuvent exister. Pour aller de l’avant avec la génomique mitochondriale, nous avons besoin de générer beaucoup de données de séquençages de l’ADN mitochondrial (ADNmt) afin d’étudier les méchanismes évolutifs, la génétique des population, l’écologie des communautés et la fonction des CMA. Dans ce contexte, l’objectif de mon projet de doctorat consiste à: 1) étudier l’évolution des génomes mt en utilisant l’approche de la génomique comparative au niveau des espèces proches, des isolats ainsi que des espèces phylogénétiquement éloignées chez les CMA; 2) étudier l’hérédité génétique des génomes mt au sein des isolats de l’espèce modèle Rhizophagus irregularis par le biais des anastomoses ; 3) étudier l’organisation des ADNmt et les gènes mt pour le développement des marqueurs moléculaires pour des études phylogénétiques. Nous avons utilisé l’approche dite ‘whole genome shotgun’ en pyroséquençage 454 et Illumina HiSeq pour séquencer plusieurs taxons de CMA sélectionnés selon leur importance et leur disponibilité. Les assemblages de novo, le séquençage conventionnel Sanger, l’annotation et la génomique comparative ont été réalisés pour caractériser des ADNmt complets. Nous avons découvert plusieurs mécanismes évolutifs intéressant chez l’espèce Gigaspora rosea dans laquelle le génome mt est complètement remanié en comparaison avec Rhizophagus irregularis isolat DAOM 197198. En plus nous avons mis en évidence que deux gènes cox1 et rns sont fragmentés en deux morceaux. Nous avons démontré que les ARN transcrits les deux fragments de cox1 se relient entre eux par épissage en trans ‘Trans-splicing’ à l’aide de l’ARN du gene nad5 I3 qui met ensemble les deux ARN cox1.1 et cox1.2 en formant un ARN complet et fonctionnel. Nous avons aussi trouvé une organisation de l’ADNmt très particulière chez l’espèce Rhizophagus sp. Isolat DAOM 213198 dont le génome mt est constitué par deux chromosomes circulaires. En plus nous avons trouvé une quantité considérable des séquences apparentées aux plasmides ‘plasmid-related sequences’ chez les Glomeraceae par rapport aux Gigasporaceae, contribuant ainsi à une évolution rapide des ADNmt chez les Glomeromycota. Nous avons aussi séquencé plusieurs isolats de l’espèces R. irregularis et Rhizophagus sp. pour décortiquer leur position phylogénéque et inférer des relations évolutives entre celles-ci. La comparaison génomique mt nous montré l’existence de plusieurs éléments mobiles comme : des cadres de lecture ‘open reading frames (mORFs)’, des séquences courtes inversées ‘short inverted repeats (SIRs)’, et des séquences apparentées aux plasimdes ‘plasmid-related sequences (dpo)’ qui impactent l’ordre des gènes mt et permettent le remaniement chromosomiques des ADNmt. Tous ces divers mécanismes évolutifs observés au niveau des isolats, nous permettent de développer des marqueurs moléculaires spécifiques à chaque isolat ou espèce de CMA. Les données générées dans mon projet de doctorat ont permis d’avancer les connaissances fondamentales des génomes mitochondriaux non seulement chez les Glomeromycètes, mais aussi de chez le règne des Fungi et les eucaryotes en général. Les trousses moléculaires développées dans ce projet peuvent servir à des études de la génétique des populations, des échanges génétiques et l’écologie des CMA ce qui va contribuer à la compréhension du rôle primorial des CMA en agriculture et environnement.

The erring archive in Anne Carson

L’archive erronée dans l’œuvre d’Anne Carson enquête sur les effets que peuvent entraîner l’archive classique sur la poésie d’Anne Carson et révèle que le travail de cette dernière est issu de l’espace situé entre la critique et la créativité, ce qui génère ce qu’on appellera une « poétique de l’erreur ». La poésie de Carson se démarque par sa prédilection pour les accidents, les imperfections et les impondérables de la transmission. La présente dissertation émerge des attitudes critiques ambivalentes face à la dualité de l’identité de Carson, autant poète qu’universitaire, et leur offrira une réponse. Alors que l’objectif traditionnel du philologue classique est de reconstruire le sens du texte « original », l’approche poétique de Carson sape en douce les prétentions universitaires d’exactitude, de précision et de totalisation. La rencontre de Carson avec l’archive classique embrasse plutôt les bourdes, les mauvaises lectures et les erreurs de traduction inhérentes à la transmission et à la réception de traductions classiques. La poésie de Carson est ludique, sexuée et politique. Sa manière de jouer avec l’épave du passé classique torpille la patri-archive, telle que critiquée par Derrida dans Mal d’Archive ; c’est-à-dire cette archive considérée comme un point d’origine stable grâce auquel s’orienter. De plus, en remettant en question la notion de l’archive classique en tant qu’origine de la civilisation occidentale, Carson offre simultanément une critique de l’humanisme, en particulier au plan de la stabilité, du caractère mesurable et de l’autonomie de « l’homme ». L’archive, pour Carson, est ouverte, en cours et incomplète ; les manques linguistiques, chronologiques et affectifs de l’archive classique représentent ainsi des sources d’inspiration poétique. La présente dissertation étudie quatre dimensions de l’archive classique : la critique, la saphique, l’élégiaque et l’érotique. Grâce à ces coordonnées, on y établit le statut fragmentaire et fissuré du passé classique, tel que conçu par Carson. Si le fondement classique sur lequel la culture occidentale a été conçue est fissuré, qu’en est-il de la stabilité, des frontières et des catégories que sont le genre, la langue et le texte ? L’ouverture de l’archive critique de manière implicite les désirs de totalité associés au corps du texte, à la narration, à la traduction et à l’érotisme. En offrant une recension exhaustive de sa poétique, L’archive erronée dans l’œuvre d’Anne Carson tente d’analyser l’accueil hostile qu’elle a subi, contribue à renforcer la documentation sans cesse croissante dont elle fait l’objet et anticipe sa transmutation actuelle de médium et de genre, sa migration de la page à la scène.

Le tableau vivant comme dispositif interartial et stratégie opacifiante : le cas de Tableaux de Claudie Gagnon

Les tableaux vivants sont une pratique historique faisant fréquemment l’objet de réappropriations dans les arts visuels contemporains. Situé à mi-chemin entre le divertissement mondain, le théâtre et la peinture, le tableau vivant est porteur d’une certaine ambigüité quant à son statut artistique, attribuable à ses origines, qui l’assimilent davantage à un jeu de bonne société et à une pratique amateur, qu’à une pratique artistique à part entière. La remédiation (Bolter et Grusin) et l’interartialité (Moser) servent d’opérateurs pour questionner les rapports médiatiques et esthétiques en jeu dans le tableau vivant, de manière à éclaircir sa nature médiale spécifique et à préciser les fonctions et effets esthétiques de sa réappropriation. En gardant notre attention sur le dispositif esthétique du tableau, il s’agit d’abord d’explorer le tableau vivant en tant que médium par le biais de l’histoire ses relations interartiales – avec le théâtre du milieu du 18e siècle, la littérature du tournant du 20e siècle et la photographie à partir de 1980. Ensuite, sera pris pour base l’étude d’une œuvre de l’artiste québécoise Claudie Gagnon ayant été présentée au Musée d’art contemporain de Montréal en 2011 dans le cadre de la 2ième Triennale québécoise. L’œuvre Tableaux (2011, vidéogramme, 20 min.) emprunte sa forme au tableau vivant et réactualise cette pratique citationnelle notamment par l’usage de la vidéo. Par l’analyse de trois tableaux vidéographiques extraits de Tableaux, il s’agit d’aborder en trois opérations de traduction-transformation (remédiation, artialisation et théâtralisation) la reprise du tableau vivant en tant que stratégie d’opacification de la représentation.

Impacts des réarrangements génomiques chloroplastiques sur l'apparition des phénotypes de variégation chez Arabidopsis thaliana

Contrairement à la plupart des eucaryotes non-photosynthétiques, les végétaux doivent assurer la stabilité d’un génome additionnel contenu dans le plastide, un organite d’origine endosymbiotique. Malgré la taille modeste de ce génome et le faible nombre de gènes qu’il encode, celui-ci est absolument essentiel au processus de photosynthèse. Pourtant, même si ce génome est d’une importance cruciale pour le développement de la plante, les principales menaces à son intégrité, ainsi que les conséquences d’une déstabilisation généralisée de sa séquence d’ADN, demeurent largement inconnues. Dans l’objectif d’élucider les conséquences de l’instabilité génomique chloroplastique, nous avons utilisé le mutant why1why3polIb d’Arabidopsis thaliana, qui présente d’importants niveaux de réarrangements génomiques chloroplastiques, ainsi que la ciprofloxacine, un composé induisant des brisures double-brins dans l’ADN des organites. Ceci nous a permis d’établir qu’une quantité importante de réarrangements génomiques provoque une déstabilisation de la chaîne de transport des électrons photosynthétique et un grave stress oxydatif associé au processus de photosynthèse. Étonnamment, chez why1why3polIb, ces hautes concentrations d’espèces oxygénées réactives ne mènent ni à la perte de fonction des chloroplastes affectés, ni à la mort cellulaire des tissus. Bien au contraire, ce déséquilibre rédox semble être à l’origine d’une reprogrammation génique nucléaire permettant de faire face à ce stress photosynthétique et conférant une tolérance aux stress oxydatifs subséquents. Grâce à une nouvelle méthode d’analyse des données de séquençage de nouvelle génération, nous montrons également qu’un type particulier d’instabilité génomique, demeuré peu caractérisé jusqu’à maintenant, constitue une des principales menaces au maintien de l’intégrité génomique des organites, et ce, tant chez Arabidopsis que chez l’humain. Ce type d’instabilité génomique est dénommé réarrangement de type U-turn et est vraisemblablement associé au processus de réplication. Par une approche génétique, nous démontrons que les protéines chloroplastiques WHY1, WHY3 et RECA1 empêchent la formation de ce type d’instabilité génomique, probablement en favorisant la stabilisation et le redémarrage des fourches de réplication bloquées. Une forte accumulation de réarrangements de type U-turn semble d’ailleurs être à l’origine d’un sévère trouble développemental chez le mutant why1why3reca1. Ceci soulève de nombreuses questions quant à l’implication de ce type d’instabilité génomique dans de nombreux troubles et pathologies possédant une composante mitochondriale.

Proposition méthodologique : évaluation développement durable des stratégies de décontamination.

Il est maintenant commun de soumettre les projets à une analyse de durabilité avant qu’ils ne soient autorisés, et ce, malgré la diversité de sens que peut prendre ce type d’analyse. Cette démarche, grandement inspirée de l’évaluation d’impact, a pour principal objectif d’évaluer ex ante les enjeux sociaux, écologiques et économiques des projets au travers du prisme du développement durable. À cet effet, les principes comme l’efficacité économique, la prévention des dommages, l’acceptabilité sociale et l’équité intergénérationnelle, peuvent servir de guide après leur préalable traduction en indicateurs opérationnels. L’objectif de la recherche est de trouver comment le développement durable peut s’intégrer dans le processus décisionnel menant aux choix des stratégies de décontamination des sols et de proposer une démarche propre à l’évaluation de tels projets. La méthode développée devra permettre plus spécifiquement d’intégrer systématiquement les principes du développement durable dans le processus décisionnel; d’orienter les parties prenantes dans une démarche commune; de minimiser les effets négatifs sur l’environnement et les populations touchées et réduire les risques économiques; et finalement, d’adopter une vision holistique des projets.

Arab Women in Translation : the Dynamics of Representation and the Construction of Alterity

Cette recherche examine la traduction et la réception en France, en Grande Bretagne et aux États-Unis de la littérature contemporaine d’expression arabe écrite par des femmes, afin de répondre à deux questions principales: comment les écrivaines provenant de pays arabes perdent-elles leur agentivité dans les processus de traduction et de réception? Et comment la traduction et la réception de leurs textes contribuent-elles à la construction d’une altérité arabe? Pour y répondre, l’auteure examine trois romans présentant des traits thématiques et formels très différents, à savoir Fawḍā al-Ḥawāss (1997) par Ahlem Mosteghanemi, Innahā Lundun Yā ‘Azīzī (2001) par Hanan al-Shaykh et Banāt al-Riyāḍ (2005) par Rajaa Alsanea. L’analyse, basée sur le modèle à trois dimensions de Norman Fairclough, vise à découvrir comment les écrivaines expriment leur agentivité à travers l’écriture, et quelles images elles projettent d’elles-mêmes et plus généralement des femmes dans leurs sociétés respectives. L’auteure se penche ensuite sur les traductions anglaise et française de chaque roman. Elle examine les déplacements qui s’opèrent principalement sur le plan de la texture et le plan pragma-sémiotique, et interroge en quoi ces déplacements ébranlent l’autorité des écrivaines. Enfin, une étude de la réception de ces traductions en France, en Grande Bretagne et aux États-Unis vient enrichir l’analyse textuelle. À cette étape, les critiques éditoriales et universitaires ainsi que les choix éditoriaux relatifs au paratexte sont scrutés de façon à mettre en lumière les processus décisionnels, les discours et les tropes sous-tendant la mise en marché et la consommation de ces traductions. L’analyse des originaux révèle tout d’abord qu’à travers leurs textes, les auteures sont des agentes actives de changement social. Elles s’insurgent, chacune à sa manière, contre les discours hégémoniques tant locaux qu’occidentaux, et (ré-)imaginent leurs sociétés et leurs nations. Ce faisant, elles se créent leur propre espace discursif dans la sphère publique. Toutefois, la thèse montre que dans la plupart des traductions, les discours dissidents sont neutralisés, l’agentivité et la subjectivité des écrivaines minées au profit d’un discours dominant orientaliste. Ce même discours semble sous-tendre la réception des romans en traduction. Dans ce discours réifiant, l’expression de la différence culturelle est inextricablement imbriquée dans l’expression de la différence sexuelle: la « femme arabe » est la victime d’une religion islamique et d’une culture arabe essentiellement misogynes et arriérées. L’étude suggère, cependant, que ce sont moins les interventions des traductrices que les décisions des éditeurs, le travail de médiation opéré par les critiques, et l’intérêt (ou le désintérêt) des universitaires qui influencent le plus la manière dont ces romans sont mis en marché et reçus dans les nouveaux contextes. L’auteure conclut par rappeler l’importance d’une éthique de la traduction qui transcende toute approche binaire et se fonde sur une lecture éthique des textes qui fait ressortir le lien entre la poétique et la politique. Enfin, elle propose une lecture basée sur la reconnaissance du caractère situé du texte traduit comme du sujet lisant/traduisant.

Uncovering the role of misfolded SOD1 in the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

La sclérose latérale amyothrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative charactérisée par la perte des neurones moteurs menant à la paralysie et à la mort. Environ 20% des cas familiaux de la SLA sont causés par des mutations de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), conduisant vers un mauvais repliement de la protéine SOD1, ce qui a comme conséquence un gain de fonction toxique. Plusieurs anticorps spécifiques pour la forme mal repliée de la protéine ont été générés et utilisés comme agent thérapeutique dans des modèles précliniques. Comment le mauvais repliement de SOD1 provoque la perte sélective des neurones moteurs demeure non résolu. La morphologie, le bilan énergétique et le transport mitochondrial sont tous documentés dans les modèles de la SLA basés sur SOD1, la détérioration des mitochondries joue un rôle clé dans la dégénération des neurones moteurs. De plus, la protéine SOD1 mal repliée s’associe sélectivement sur la surface des mitochondries de la moelle épinière chez les modèles de rongeurs de la SLA. Notre hypothèse est que l’accumulation de la protéine SOD1 mal repliée sur les mitochondries pourrait nuire aux fonctions mitochondriales. À cette fin, nous avons développé un nouvel essai par cytométrie de flux afin d’isoler les mitochondries immunomarquées avec des anticorps spécifiques à la forme malrepliée de SOD1 tout en évaluant des aspects de la fonction mitochondriale. Cette méthode permettra de comparer les mitochondries portant la protéine SOD1 mal repliée à celles qui ne la portent pas. Nous avons utilisé un anticorps à conformation spécifique de SOD1, B8H10, pour démontrer que la protéine mal repliée SOD1 s’associe avec les mitochondries de la moelle épinière des rat SOD1G93A d’une manière dépendante du temps. Les mitochondries avec la protéine mal repliée SOD1 B8H10 associée à leur surface (B8H10+) ont un volume et une production excessive de superoxyde significativement plus grand, mais possèdent un potentiel transmembranaire comparable aux mitochondries B8H10-. En outre, la présence de la protéine mal repliée SOD1 reconnue par B8H10 coïncide avec des niveaux plus élevés de la forme pro-apoptotique de Bcl-2. L’immunofluorescence de sections de moelle épinière du niveau lombaire avec l’anticorps spécifique à la conformation B8H10 et AMF7-63, un autre anticorps conformationnel spécifique de SOD1, démontre des motifs de localisations distincts. B8H10 a été trouvé principalement dans les neurones moteurs et dans plusieurs points lacrymaux dans tout le neuropile. Inversement, AMF7-63 a marqué les neurones moteurs ainsi qu’un réseau fibrillaire distinctif concentré dans la corne antérieure. Au niveau subcellulaire, SOD1 possèdant la conformation reconnu par AMF7-63 est aussi localisée sur la surface des mitochondries de la moelle épinière d’une manière dépendante du temps. Les mitochondries AMF7-63+ ont une augmentation du volume comparé aux mitochondries B8H10+ et à la sous-population non marquée. Cependant, elles produisent une quantité similaire de superoxyde. Ensemble, ces données suggèrent qu’il y a plusieurs types de protéines SOD1 mal repliées qui convergent vers les mitochondries et causent des dommages. De plus, différentes conformations de SOD1 apportent une toxicité variable vers les mitochondries. Les protéines SOD1 mal repliées réagissant à B8H10 et AMF7-63 sont présentes en agrégats dans les fractions mitochondriales, nous ne pouvons donc pas prendre en compte leurs différents effets sur le volume mitochondrial. Les anticorps conformationnels sont des outils précieux pour identifier et caractériser le continuum du mauvais repliement de SOD1 en ce qui concerne les caractéristiques biochimiques et la toxicité. Les informations présentes dans cette thèse seront utilisées pour déterminer le potentiel thérapeutique de ces anticorps.

Composing idiomatically for specific performers : collaboration in the creation of electroacoustic music

Cette thèse examine l'impact de la collaboration avec des instrumentistes particuliers sur la composition de quatre œuvres électroacoustiques. Assumant un rôle plus important que celui de consultant ou conseiller, les interprètes ont influencé les décisions de l'auteur / compositeur dans le cadre de multiples ateliers et d'enregistrements de ceux-ci. Cette thèse examine ainsi comment les outils médiatiques de la musique électroacoustique affectent et enrichissent les relations personnelles : ces outils favorisent la transcription et la traduction, qui à la fois soulignent et transforment la spécificité du son. Le dialogue de la collaboration permet par la suite non seulement une réconciliation plus facile entre les éléments médiatisés et directs dans une oeuvre, mais aussi l'ouverture de son potentiel d'interprétation. En se servant d'une méthodologie qui fait appel à une pratique d'auto-réflexion et récursivité, cette thèse explore des sujets tels que : l'analyse du style personnel dans un cadre linguistique; l'importance du contact physique dans la collaboration et sa traduction incomplète sur support; et les défis de la préservation de la musique électroacoustique pour média ou interprète particulier. Des exemples de la création collaborative de quatre œuvres, racontés de manière personnelle, sont tressés parmi le récit plus théorique de cette thèse, imitant le va-et-vient de la recherche-création.

Role of E3-ligase parkin in mitochondrial quality control in a cardiotoxicity model to anthracyclines

Dues à leur importance croissante dans la dégénérescence musculaire, les mitochondries sont de plus en plus étudiées en relation à diverses myopathies. Leurs mécanismes de contrôle de qualité sont reconnus pour leur rôle important dans la santé mitochondrial. Dans cette étude, nous tentons de déterminer si le déficit de mitophagie chez les souris déficiente du gène Parkin causera une exacerbation des dysfonctions mitochondriales normalement induite par la doxorubicine. Nous avons analysé l’impact de l’ablation de Parkin en réponse à un traitement à la doxorubicine au niveau du fonctionnement cardiaque, des fonctions mitochondriales et de l’enzymologie mitochondriale. Nos résultats démontrent qu’à l’état basal, l’absence de Parkin n’induit pas de pathologie cardiaque mais est associé à des dysfonctions mitochondriales multiples. La doxorubicine induit des dysfonctions respiratoires, du stress oxydant mitochondrial et une susceptibilité à l’ouverture du pore de transition de perméabilité (PTP). Finalement, contrairement à notre hypothèse, l’absence de Parkin n’accentue pas les dysfonctions mitochondriales induites par la doxorubicine et semble même exercer un effet protecteur.

Le rôle de sirtuine 3 dans la rétinopathie du prématuré

Dans les pays industrialisés, les rétinopathies ischémiques proliférantes telles que la rétinopathie diabétique et la rétinopathie du prématuré sont les principales causes de cécité chez les individus en âge de travailler et la population pédiatrique. Ces pathologies sont caractérisées par une dégénérescence microvasculaire initiale suivie d’une hyper-vascularisaton compensatoire disproportionnée et pathologique. Les sirtuines constituent une importante famille de protéines impliquées dans le métabolisme et la réponse au stress. Plus particulièrement, sirtuine 3 (SIRT3) est une déacétylase mitochondriale primordiale qui agit au cœur du métabolisme énergétique et de l’activation de nombreuses voies métaboliques oxydatives. Nos résultats démontrent pour la première fois qu’une déficience en SIRT3 diminue la sévérité des lésions vasculaires dans le modèle murin de rétinopathie induite par l’oxygène (OIR). En plus de stimuler l’angiogénèse, l’absence de SIRT3 est aussi associée à une augmentation de la glycolyse, possiblement en activant la famille de gènes 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase (PFKFB). Nous suggérons que le manque de SIRT3 est impliqué dans l’effet Warburg et procure ainsi un avantage prolifératif et protecteur dans l’OIR. La présente étude propose SIRT3 comme nouvelle cible thérapeutique potentielle dans la rétinopathie du prématuré, une maladie dont les complications désastreuses persistent tout au long de la vie.