Le loisir et la réadaptation gériatrique : étude de modèles pour la pratique et la recherche

La réadaptation gériatrique reconnaît le loisir comme un indicateur clé des résultats de la réadaptation. Cependant, les connaissances théoriques sur le loisir sont peu développées. L’objectif de ce mémoire est de décrire et critiquer des modèles en lien avec le loisir et publiés dans les écrits scientifiques afin d’en dégager les aspects les plus pertinents pour la réadaptation gériatrique. Dix modèles ont été sélectionnés à partir d’une stratégie de recherche bibliographique. Ils ont été analysés sur la base de six critères : 1) le processus de développement du modèle, 2) les concepts, 3) les interactions entre les concepts, 4) l’aspect pratique, 5) la littérature générée et 6) la compatibilité avec les concepts-clés de la réadaptation gériatrique. Les résultats révèlent quatre modèles particulièrement intéressants pour la réadaptation gériatrique, sans pouvoir en dégager un en particulier, chacun présentant des forces et des limites qui sont discutées. De plus, les concepts rattachés au loisir les plus pertinents à retenir selon l’ensemble des modèles concernent: 1) la participation dans les loisirs, 2) la perception de soi face aux loisirs, 3) la motivation dans les loisirs, 4) la satisfaction dans les loisir, 5) les capacités en lien avec les loisirs et 6) l’environnement physique et social. Les résultats de la présente étude se traduiront par une meilleure connaissance des déterminants, caractéristiques et effets du loisir auprès des personnes âgées en processus de réadaptation.

Peinture de lumière incidente dans des scènes 3D

Le design d'éclairage est une tâche qui est normalement faite manuellement, où les artistes doivent manipuler les paramètres de plusieurs sources de lumière pour obtenir le résultat désiré. Cette tâche est difficile, car elle n'est pas intuitive. Il existe déjà plusieurs systèmes permettant de dessiner directement sur les objets afin de positionner ou modifier des sources de lumière. Malheureusement, ces systèmes ont plusieurs limitations telles qu'ils ne considèrent que l'illumination locale, la caméra est fixe, etc. Dans ces deux cas, ceci représente une limitation par rapport à l'exactitude ou la versatilité de ces systèmes. L'illumination globale est importante, car elle ajoute énormément au réalisme d'une scène en capturant toutes les interréflexions de la lumière sur les surfaces. Ceci implique que les sources de lumière peuvent avoir de l'influence sur des surfaces qui ne sont pas directement exposées. Dans ce mémoire, on se consacre à un sous-problème du design de l'éclairage: la sélection et la manipulation de l'intensité de sources de lumière. Nous présentons deux systèmes permettant de peindre sur des objets dans une scène 3D des intentions de lumière incidente afin de modifier l'illumination de la surface. De ces coups de pinceau, le système trouve automatiquement les sources de lumière qui devront être modifiées et change leur intensité pour effectuer les changements désirés. La nouveauté repose sur la gestion de l'illumination globale, des surfaces transparentes et des milieux participatifs et sur le fait que la caméra n'est pas fixe. On présente également différentes stratégies de sélection de modifications des sources de lumière. Le premier système utilise une carte d'environnement comme représentation intermédiaire de l'environnement autour des objets. Le deuxième système sauvegarde l'information de l'environnement pour chaque sommet de chaque objet.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Modèles de dysfonction érectile chez le rat

Des modèles de dysfonction érectile (DE) ont été développés et étudiés chez le rat. Cependant, peu de choses sont connues dans certains modèles présentant des facteurs de risque de la DE, en l’occurrence le rat soumis à une diète riche en glucose, le rat avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU) et le rat avec l’infusion continue de l’angiotensine (Ang) II en ce qui concerne l’évaluation de la fonction érectile in vivo. C’est ainsi que nous nous sommes proposés cette étude. La fonction érectile a été mesurée par la stimulation électrique du nerf caverneux à des cohortes de rats mâles Sprague-Dawley de différents âges comme suit: 1) des rats jeunes de 12 semaines d’âge, adultes reproducteurs à la retraite d’environ 30 semaines d’âge et des rats de 27 et 29 semaines soumis à une diète riche en glucose par l’eau de breuvage (10%) à court (1 semaine), moyen (6 semaines) et long (12 ou 13 semaines) termes; 2) des rats jeunes âgés de 12 semaines recevant une infusion soit de l’Ang II (200ng/kg/min) soit de la saline par mini-pompes osmotiques sous-cutanées pendant 1 et 2 semaines; et 3) des rats adultes âgés de 36 semaines avec une RCIU. La fonction érectile a été représentée par des courbes de variations de pression intracaverneuse (PIC) et d’aire sous la courbe (ASC) normalisées avec la pression artérielle moyenne (PAM) en réponse à la stimulation nerveuse à différents volts. À la fin des expériences, les animaux ont été sacrifiés, le sang recueilli pour le dosage de la glycémie et de l’insulinémie; le pénis, l’aorte thoracique et le cœur prélevés à des fins d’analyses protéique et histologique. La diète riche en glucose à court terme a eu un effet néfaste sur la fonction érectile chez le jeune rat mais bénéfique chez le rat adulte reproducteur; de même que pour les études à long terme, la diète riche en glucose a amélioré ou renversé la DE associée au vieillissement. Les rats avec RCIU ont exhibé une baisse très significative de la fonction érectile. Ces détériorations ou améliorations de la fonction érectile avec le glucose ou dans la RCIU ont été principalement associées à des modifications de l’expression de l’Akt, en plus d’une augmentation de l’insuline sérique dans les groupes avec le glucose. L’Ang II a entraîné une baisse de la fonction érectile, statistiquement très significative après 1 semaine et maintenue après 2 semaines de traitement, sans causer des changements morphologiques au cœur et à l’aorte thoracique. En conclusion : l’atteinte du système érectile se fait précocement dans les complications cardiovasculaires liées à l’activation du SRA, l’implication de l’Akt dans la modulation de la fonction érectile dépend de type de vieillissement et de la diète, le RCIU est un facteur de risque pour la DE.

Prédiction des impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses impliquant des CYP3A et les glycoprotéines-P : développement de modèles physiologiques et analyse de sensibilité

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse.

Développement logiciel par transformation de modèles

La recherche en génie logiciel a depuis longtemps tenté de mieux comprendre le processus de développement logiciel, minimalement, pour en reproduire les bonnes pratiques, et idéalement, pour pouvoir le mécaniser. On peut identifier deux approches majeures pour caractériser le processus. La première approche, dite transformationnelle, perçoit le processus comme une séquence de transformations préservant certaines propriétés des données à l’entrée. Cette idée a été récemment reprise par l’architecture dirigée par les modèles de l’OMG. La deuxième approche consiste à répertorier et à codifier des solutions éprouvées à des problèmes récurrents. Les recherches sur les styles architecturaux, les patrons de conception, ou les cadres d’applications s’inscrivent dans cette approche. Notre travail de recherche reconnaît la complémentarité des deux approches, notamment pour l’étape de conception: dans le cadre du développement dirigé par les modèles, nous percevons l’étape de conception comme l’application de patrons de solutions aux modèles reçus en entrée. Il est coutume de définir l’étape de conception en termes de conception architecturale, et conception détaillée. La conception architecturale se préoccupe d’organiser un logiciel en composants répondant à un ensemble d’exigences non-fonctionnelles, alors que la conception détaillée se préoccupe, en quelque sorte, du contenu de ces composants. La conception architecturale s’appuie sur des styles architecturaux qui sont des principes d’organisation permettant d’optimiser certaines qualités, alors que la conception détaillée s’appuie sur des patrons de conception pour attribuer les responsabilités aux classes. Les styles architecturaux et les patrons de conception sont des artefacts qui codifient des solutions éprouvées à des problèmes récurrents de conception. Alors que ces artefacts sont bien documentés, la décision de les appliquer reste essentiellement manuelle. De plus, les outils proposés n’offrent pas un support adéquat pour les appliquer à des modèles existants. Dans cette thèse, nous nous attaquons à la conception détaillée, et plus particulièrement, à la transformation de modèles par application de patrons de conception, en partie parce que les patrons de conception sont moins complexes, et en partie parce que l’implémentation des styles architecturaux passe souvent par les patrons de conception. Ainsi, nous proposons une approche pour représenter et appliquer les patrons de conception. Notre approche se base sur la représentation explicite des problèmes résolus par ces patrons. En effet, la représentation explicite du problème résolu par un patron permet : (1) de mieux comprendre le patron, (2) de reconnaître l’opportunité d’appliquer le patron en détectant une instance de la représentation du problème dans les modèles du système considéré, et (3) d’automatiser l’application du patron en la représentant, de façon déclarative, par une transformation d’une instance du problème en une instance de la solution. Pour vérifier et valider notre approche, nous l’avons utilisée pour représenter et appliquer différents patrons de conception et nous avons effectué des tests pratiques sur des modèles générés à partir de logiciels libres.

Sélection de modèle d'imputation à partir de modèles bayésiens hiérarchiques linéaires multivariés

Les logiciels utilisés sont Splus et R.

Modèles murins de prééclampsie et effets préventifs de l’entraînement physique

La prééclampsie est la première cause de mortalité et de morbidité périnatale et aucun traitement, mis à part l’accouchement, n’est connu à ce jour. Pour mieux comprendre cette maladie, nous avons utilisé trois modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons voulu confirmer la présence de prééclampsie chez les souris déficientes en p57kip2, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire des trophoblastes. Contrairement au groupe japonais, l’hypertension et la protéinurie au cours de la gestation ne survenaient pas, malgré une perte de structure des trophoblastes dans le labyrinthe ainsi qu’une microcalcification au niveau de leurs placentas. Nous avons alors observé que la diète japonaise induisait à elle seule une diminution de la croissance fœtale, ainsi qu’une dysfonction endothéliale chez ces souris. Nos résultats démontrent que ni les altérations placentaires, ni la génétique ne sont suffisantes pour induire les symptômes de la prééclampsie dans ce modèle, et que la diète peut avoir des effets délétères chez la souris gestante peu importe le génotype. Ensuite, nous avons démontré que les souris hypertendues surexprimant la rénine et l’angiotensinogène humaine développent de la protéinurie et une augmentation de la pression artérielle au cours de la gestation. Leurs placentas sont affectés par de la nécrose et une perte de structure des trophoblastes du labyrinthe en plus de surexprimer le gène du récepteur sFlt-1. Ces souris représentent le premier modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique. Finalement, en utilisant des femelles normotendues surexprimant l’angiotensinogène humaine qui développent les symptômes de la prééclampsie lorsqu’elles sont accouplées à des mâles qui surexpriment la rénine humaine, nous avons établi que l’entraînement physique normalisait la hausse de pression ainsi que l’apparition de protéinurie en fin de gestation. Aussi, l'entraînement améliorait la croissance fœtale et placentaire ainsi que la réponse vasculaire indépendante de l’endothélium, et ce, indépendamment du génotype des souris. La présence d’une prolifération exagérée et désorganisée des trophoblastes dans ce modèle était aussi normalisée. L’entraînement physique prévient donc l’apparition des symptômes de la prééclampsie dans ce modèle. Mis ensemble, nos résultats aideront à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la prééclampsie et de sa prévention.

Modélisation de l'interprétation des pianistes & applications d'auto-encodeurs sur des modèles temporels

Ce mémoire traite d'abord du problème de la modélisation de l'interprétation des pianistes à l'aide de l'apprentissage machine. Il s'occupe ensuite de présenter de nouveaux modèles temporels qui utilisent des auto-encodeurs pour améliorer l'apprentissage de séquences. Dans un premier temps, nous présentons le travail préalablement fait dans le domaine de la modélisation de l'expressivité musicale, notamment les modèles statistiques du professeur Widmer. Nous parlons ensuite de notre ensemble de données, unique au monde, qu'il a été nécessaire de créer pour accomplir notre tâche. Cet ensemble est composé de 13 pianistes différents enregistrés sur le fameux piano Bösendorfer 290SE. Enfin, nous expliquons en détail les résultats de l'apprentissage de réseaux de neurones et de réseaux de neurones récurrents. Ceux-ci sont appliqués sur les données mentionnées pour apprendre les variations expressives propres à un style de musique. Dans un deuxième temps, ce mémoire aborde la découverte de modèles statistiques expérimentaux qui impliquent l'utilisation d'auto-encodeurs sur des réseaux de neurones récurrents. Pour pouvoir tester la limite de leur capacité d'apprentissage, nous utilisons deux ensembles de données artificielles développées à l'Université de Toronto.

Spectro-imagerie optique à faible flux et comparaison de la cinématique Ha et HI d'un échantillon de galaxies proches

Un nouveau contrôleur de EMCCD (Electron multiplying Charge Coupled Device) est présenté. Il permet de diminuer significativement le bruit qui domine lorsque la puce EMCCD est utilisé pour du comptage de photons: le bruit d'injection de charge. À l'aide de ce contrôleur, une caméra EMCCD scientifique a été construite, caractérisée en laboratoire et testée à l'observatoire du mont Mégantic. Cette nouvelle caméra permet, entre autres, de réaliser des observations de la cinématique des galaxies par spectroscopie de champ intégral par interférométrie de Fabry-Perot en lumière Ha beaucoup plus rapidement, ou de galaxies de plus faible luminosité, que les caméras à comptage de photon basées sur des tubes amplificateurs. Le temps d'intégration nécessaire à l'obtention d'un rapport signal sur bruit donné est environ 4 fois moindre qu'avec les anciennes caméras. Les applications d'un tel appareil d'imagerie sont nombreuses: photométrie rapide et faible flux, spectroscopie à haute résolution spectrale et temporelle, imagerie limitée par la diffraction à partir de télescopes terrestres (lucky imaging), etc. D'un point de vue technique, la caméra est dominée par le bruit de Poisson pour les flux lumineux supérieurs à 0.002 photon/pixel/image. D'un autre côté, la raie d'hydrogène neutre (HI) à 21 cm a souvent été utilisée pour étudier la cinématique des galaxies. L'hydrogène neutre a l'avantage de se retrouver en quantité détectable au-delà du disque optique des galaxies. Cependant, la résolution spatiale de ces observations est moindre que leurs équivalents réalisés en lumière visible. Lors de la comparaison des données HI, avec des données à plus haute résolution, certaines différences étaient simplement attribuées à la faible résolution des observations HI. Le projet THINGS (The HI Nearby Galaxy Survey a observé plusieurs galaxies de l'échantillon SINGS (Spitzer Infrared Nearby Galaxies Survey). Les données cinématiques du projet THIGNS seront comparées aux données cinématiques obtenues en lumière Ha, afin de déterminer si la seule différence de résolution spatiale peut expliquer les différences observées. Les résultats montrent que des différences intrinsèques aux traceurs utilisées (hydrogène neutre ou ionisé), sont responsables de dissemblances importantes. La compréhension de ces particularités est importante: la distribution de la matière sombre, dérivée de la rotation des galaxies, est un test de certains modèles cosmologiques.