Influence de l’hypoxie dans la régulation du pH et les conséquences dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie

Résumé : La formation de métastases s’inscrit comme la finalité d’un processus darwinien dans lequel les cellules tumorales subissent des altérations génétiques et épigénétiques dans l’unique but de préserver un avantage prolifératif. L’environnement hypoxique, caractéristique des tumeurs solides, se révèle comme une pression de sélection et un facteur déterminant dans la progression tumorale. Face à l’hypoxie, une des adaptations majeures des cellules tumorales est le déséquilibre du pH cellulaire qui mène à la formation de métastases et à la résistance à la chimiothérapie. Cette thèse met en lumière de nouveaux liens moléculaires entre l’hypoxie et la régulation du pH dans des contextes d’invasion cellulaire et de chimiorésistance. Les échangeurs d’ions NHE1 et NHE6 sont au cœur de ces études où de nouveaux rôles dans la progression du cancer leur ont été attribués. Premièrement, nous avons observé l’influence de l’hypoxie sur la régulation de NHE1 par p90RSK et les conséquences fonctionnelles de cette interaction dans l’invasion cellulaire par les invadopodes. En conditions hypoxiques, NHE1 est activé par p90RSK résultant en une acidification extracellulaire. En modifiant le pH, NHE1 stimule la formation des invadopodes et la dégradation de la matrice extracellulaire. Ainsi, la phosphorylation de NHE1 par p90RSK en hypoxie apparaît comme un biomarqueur potentiel des cancers métastatiques. Peu étudié, le pH endosomal peut intervenir dans la chimiorésistance mais les mécanismes sont inconnus. Nous avons développé une méthode pour mesurer précisément le pH endosomal par microscopie. Ceci a permis d’illuminer un nouveau mécanisme de résistance induit par l’hypoxie et mettant en vedette l’échangeur NHE6. L’hypoxie favorise l’interaction de NHE6 avec RACK1 à la membrane plasmique empêchant la localisation endosomale de l’échangeur. Cette interaction mène à la séquestration de la doxorubicine dans des endosomes sur-acidifiés. Ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle du pH endosomal et l’échangeur NHE6 comme des éléments centraux de la chimiorésistance induite par l’hypoxie. Cette thèse renforce donc l’idée voulant que les interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement hypoxique sont le « talon d’Achille » du cancer et la régulation du pH cellulaire est primordiale dans l’adaptation des cellules à l’hypoxie et l’instauration du phénotype malin du cancer. La découverte de nouveaux rôles pro-tumoraux pour NHE1 et NHE6 les placent à l’avant-plan pour le développement de stratégies thérapeutiques orientées contre la formation de métastases et la chimiorésistance.

La Organización Internacional de la Francofonía como mecanismo de inserción internacional de la Provincia de Quebec durante el gobierno de Jean Charest (2003- 2012)

La dinámica actual de las relaciones internacionales hace cada vez más necesario el análisis de los gobiernos subnacionales, los cuales paulatinamente han influido en determinadas temáticas que afectan sus intereses. Ejemplo de esto es la provincia de Quebec, que tiene como uno de sus objetivos de política exterior el fortalecimiento de su capacidad de acción e influencia en los principales escenarios internacionales. El presente artículo analiza la manera en que la provincia, durante el gobierno del primer ministro, Jean Charest, desarrolló este objetivo principalmente a través de la Organización Internacional de la Francofonía. Para ello, la investigación se sirvió de los conceptos de paradiplomacia y de actores Mixtos propuestos por Ivo D. Duchacek y Mónica Salomón respectivamente. Este enfoque permitió concluir que, si bien la Francofonía le permitió fortalecer su capacidad de acción e influencia en determinadas regiones, Quebec tiene la posibilidad de configurarse como un actor influyente en nuevos escenarios de toma de decisiones como América Latina.

Los conceptos de autonomía y democracia universitaria en la universidad pública colombiana, en el marco de la globalización y a través de la educación por competencias. 1992 - 2013

El interés de esta monografía es analizar la influencia de la globalización como proceso mundial y el neoliberalismo como política económica frente a la definición de políticas educativas. Tiene como objetivo analizar la manera en que se han modificado los conceptos de autonomía y democracia universitaria en la universidad pública colombiana, en el marco de la globalización y a través de la educación por competencias desde 1992 hasta el 2013. Con base en una aproximación conceptual de los términos de autonomía y democracia universitaria a través de elementos teóricos e históricos, se analizará como el actual sistema educativo colombiano y la educación por competencias ha modificado los conceptos de autonomía y democracia universitaria en la universidad pública colombiana.