Développement de tensioactifs à base d’acides biliaires pegylés pour des applications pharmaceutiques

Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19) et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole), des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés lors de l’administration orale et intraveineuse. Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4). Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8 oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré. La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage ligands).

Étude de la mécanotransduction dans la scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA)

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes.

Evidence for a reference frame transformation of vestibular contributions to voluntary reaching movements

Les estimations des mouvements de soi provenant des signaux vestibulaires contribuent à la planification et l’exécution des mouvements volontaires du bras lorsque le corps se déplace. Cependant, comme les senseurs vestibulaires sont fixés à la tête alors que le bras est fixé au corps, les signaux vestibulaires doivent être transformés d’un système de référence centré sur la tête à un système centré sur le corps pour pouvoir contribuer de façon appropriée au contrôle moteur du bras. Le but premier de ce travail était d’étudier l’évidence d’une telle transformation. La stimulation galvanique vestibulaire (SGV) a été utilisée pour activer les afférences vestibulaires et simuler une rotation autour d’un axe naso-occipital fixe pendant que des sujets humains faisaient des mouvements du bras dans le plan horizontal, avec la tête dans différentes orientations. Une transformation des signaux vestibulaires implique que la SVG devrait simuler une rotation autour d’un axe horizontal lorsque la tête est droite et autour d’un axe vertical lorsque la tête est en flexion antérieure. La SGV devrait ainsi perturber les mouvements du bras en fonction de l’orientation de la tête. Nos résultats démontrent que les signaux vestibulaires contribuant aux mouvements d’atteinte sont effectivement transformés en un système de référence centrée sur le corps. Le deuxième but de ce travail était d’explorer les mécanismes utilisant ces signaux vestibulaires transformés. En comparant les effets de la SGV appliquée avant ou pendant les mouvements d’atteinte nous avons montré que les signaux vestibulaires transformés contribuent à des mécanismes de compensation distincts durant la planification des mouvements d’atteinte comparativement à l’exécution.

Étude in vivo de la relation entre la structure et la fonction de la boucle variable de l'ARN de transfert de la sélénocystéine d'E. coli

La sélénocystéine est le 21e acide aminé encodé génétiquement et on la retrouve à travers les trois domaines de la vie. Elle est synthétisée sur l'ARNtSec par un processus unique. L'ARNtSec se distingue également au niveau structural. La tige acceptrice possède 8 (procaryotes) et 9 (eucaryotes) paires de bases, contrairement aux ARNt canoniques qui ont invariablement 7 paires de bases dans la tige acceptrice. De plus, la tige D a 2 paires de bases additionnelles qui remplacent les interactions tertiaires universelles 8-14, 15-48 qui sont absentes chez l'ARNtSec. D'autre part, la longueur de la boucle variable de l'ARNtSec est plus longue que la majorité des ARNt de type II. Dans ce mémoire, on se concentre sur la région de la boucle variable de l'ARNtSec . La recherche consiste à distinguer les paires de bases de la boucle variable qui sont essentielles à la biosynthèse et l’insertion de la sélénocystéine. De plus, on regarde si la paire de base additionnelle de la tige acceptrice de l'ARNtSec (procaryote) est essentielle pour l'insertion de la sélénocystéine. Pour répondre à ces questions, on a utilisé l'approche expérimentale Évolution Instantanée qui consiste au criblage in vivo d'ARNtSec fonctionnels chez E. coli. Dans ce travail, on montre que l'insertion de la sélénocystéine ne nécessite pas une spécificité de la longueur ou de la séquence de l'ARNtSec. On montre aussi que ni la longueur de la tige acceptrice ou du domaine tige acceptrice/tige T n'est essentielle pour avoir un ARNtSec fonctionnel.

Analyse cinématique 3D de la coordination des articulations de l'épaule par l'entremise du rythme scapulo-huméral

L'épaule est souvent affectée par des troubles musculo-squelettiques. Toutefois, leur évaluation est limitée à des mesures qualitatives qui nuisent à la spécificité et justesse du diagnostic. L'analyse de mouvement tridimensionnel pourrait complémenter le traitement conventionnel à l'aide de mesures quantitatives fonctionnelles. L'interaction entre les articulations de l'épaule est estimée par le rythme scapulo-huméral, mais la variabilité prononcée qu'il affiche nuit à son utilisation clinique. Ainsi, l'objectif général de cette thèse était de réduire la variabilité de la mesure du rythme scapulo-huméral. L'effet de la méthode de calcul du rythme scapulo-huméral et des conditions d'exécution du mouvement (rotation axiale du bras, charge, vitesse, activité musculaire) ont été testées. La cinématique des articulations de l'épaule a été calculé par chaîne cinématique et filtre de Kalman étendu sur des sujets sains avec un système optoélectronique. La méthode usuelle de calcul du rythme scapulo-huméral extrait les angles d'élévation gléno-humérale et de rotation latérale scapulo-thoracique. Puisque ces angles ne sont pas co-planaires au thorax, leur somme ne correspond pas à l'angle d'élévation du bras. Une nouvelle approche de contribution articulaire incluant toutes les rotations de chaque articulation est proposée et comparée à la méthode usuelle. La méthode usuelle surestimait systématiquement la contribution gléno-humérale par rapport à la méthode proposée. Ce nouveau calcul du rythme scapulo-huméral permet une évaluation fonctionnelle dynamique de l'épaule et réduit la variabilité inter-sujets. La comparaison d'exercices de réadaptation du supra-épineux contrastant la rotation axiale du bras a été réalisée, ainsi que l'effet d'ajouter une charge externe. L'exercice «full-can» augmentait le rythme scapulo-huméral et la contribution gléno-humérale ce qui concorde avec la fonction du supra-épineux. Au contraire, l'exercice «empty-can» augmentait la contribution scapulo-thoracique ce qui est associé à une compensation pour éviter la contribution gléno-humérale. L'utilisation de charge externe lors de la réadaptation du supra-épineux semble justifiée par un rythme scapulo-huméral similaire et une élévation gléno-humérale supérieure. Le mouvement de l'épaule est souvent mesuré ou évalué en condition statique ou dynamique et passive ou active. Cependant, l'effet de ces conditions sur la coordination articulaire demeure incertain. La comparaison des ces conditions révélait des différences significatives qui montrent l'importance de considérer les conditions de mouvement pour l'acquisition ou la comparaison des données.

El debate sobre la memoria del conflicto armado en el Perú (1980-2000) : un acercamiento a través de la cultura visual.

À travers d'un regard de la culture visuelle, ce mémoire de maîtrise explorera le débat entourant la mémoire du conflit armé au Pérou (1980-2000), suite à la présentation de l’Informe Final (2003) par la Commission de la vérité et de la réconciliation. Tout d’abord, nous tracerons un portrait des débats qui ont eu lieu dans la sphère politique pour ensuite nous concentrer sur la polémique entourant le Musée de la mémoire et le monument Ojo que llora. Par la suite, nous explorerons la représentation visuelle du conflit à travers l’exposition de photos Yuyanapaq (2004), les films La boca del lobo (1988), La vida es una sola (1993) et Sangre Inocente (2000), en établissant un dialogue avec les études sur la mémoire et la critique académique. Après avoir dressé le tableau des imaginaires visuels du conflit, nous nous attarderons sur l’étape postconflit (2000 à aujourd’hui) pour aborder le débat entourant la postmémoire dans les films Madeinusa (2005) et La teta asustada (2009). Nous croyons que les positions entourant ce débat et la représentation du conflit dans la culture visuelle suggèrent que les mémoires sont toujours en opposition encore aujourd'hui au Pérou. Certaines réaffirment un discours hégémonique, comme l’Informe de Uchuraccay (1983), alors que d’autres s’opposent aux visions totalitaires de la mémoire; pensons notamment à l’émergence d’un nouveau cinéma de région qui implique les populations touchées par la violence dans la production et la projection de ses propres visions du conflit.

Adaptation de la phase de planification et d’initiation du mouvement d’atteinte visuellement guidé à différentes dissociations visuomotrices.

L’hypothèse générale de ce projet soutient que le système moteur doit performer des transformations sensorimotrices afin de convertir les entrées sensorielles, concernant la position de la cible à atteindre, en commande motrice, afin de produire un mouvement du bras et de la main vers la cible à atteindre. Ce type de conversion doit être fait autant au niveau de la planification du mouvement que pour une éventuelle correction d’erreur de planification ou d’un changement inopiné de la position de la cible. La question de recherche du présent mémoire porte sur le ou les mécanismes, circuits neuronaux, impliqués dans ce type de transformation. Y a-t-il un seul circuit neuronal qui produit l’ensemble des transformations visuomotrices entre les entrées sensorielles et les sorties motrices, avant l’initiation du mouvement et la correction en temps réel du mouvement, lorsqu’une erreur ou un changement inattendu survient suite à l’initiation, ou sont-ils minimalement partiellement indépendants sur le plan fonctionnel? L’hypothèse de travail suppose qu’il n’y ait qu’un seul circuit responsable des transformations sensorimotrices, alors l’analyse des résultats obtenus par les participants devrait démontrer des changements identiques dans la performance pendant la phase de planification du mouvement d’atteinte et la phase de correction en temps réel après l’adaptation à des dissociations sensorimotrices arbitraires. L’approche expérimentale : Dans la perspective d’examiner cette question et vérifier notre hypothèse, nous avons jumelé deux paradigmes expérimentaux. En effet, les mouvements d’atteinte étaient soumis à une dissociation visuomotrice ainsi qu’à de rares essais composés de saut de cible. L’utilisation de dissociation visuomotrice permettait d’évaluer le degré d’adaptation des mécanismes impliqués dans le mouvement atteint. Les sauts de cible avaient l’avantage de permettre d’examiner la capacité d’adaptation à une dissociation visuomotrice des mécanismes impliqués dans la correction du mouvement (miroir : sur l’axe y, ou complète : inversion sur les axes x et y). Les résultats obtenus lors des analyses effectuées dans ce mémoire portent exclusivement sur l’habileté des participants à s’adapter aux deux dissociations visuomotrices à la première phase de planification du mouvement. Les résultats suggèrent que les mécanismes de planification du mouvement possèdent une grande capacité d’adaptation aux deux différentes dissociations visuomotrices. Les conclusions liées aux analyses présentées dans ce mémoire suggèrent que les mécanismes impliqués dans la phase de planification et d’initiation du mouvement parviennent relativement bien à s’adapter aux dissociations visuomotrices, miroir et inverse. Bien que les résultats démontrent une certaine distinction, entre les deux groupes à l’étude, quant aux délais nécessaires à cette adaptation, ils illustrent aussi un taux d’adaptation finale relativement similaire. L’analyse des réponses aux sauts de cible pourra être comparée aux résultats présentés dans ce mémoire afin de répondre à l’hypothèse de travail proposée par l’objectif initial de l’étude.

Contributions des voies vestibulospinale et corticospinale au contrôle des mouvements du bras

Le contrôle des mouvements du bras fait intervenir plusieurs voies provenant du cerveau. Cette thèse, composée principalement de deux études, tente d’éclaircir les contributions des voies tirant leur origine du système vestibulaire et du cortex moteur. Dans la première étude (Raptis et al 2007), impliquant des mouvements d’atteinte, nous avons cerné l’importance des voies descendantes partant du système vestibulaire pour l’équivalence motrice, i.e. la capacité du système moteur à atteindre un but moteur donné lorsque le nombre de degrés de liberté articulaires varie. L’hypothèse émise était que le système vestibulaire joue un rôle essentiel dans l’équivalence motrice. Nous avons comparé la capacité d’équivalence motrice de sujets sains et de patients vestibulodéficients chroniques lors de mouvements nécessitant un contrôle des positions du bras et du tronc. Pendant que leur vision était temporairement bloquée, les sujets devaient soit maintenir une position de l’index pendant une flexion du tronc, soit atteindre une cible dans l’espace péri-personnel en combinant le mouvement du bras avec une flexion du tronc. Lors d’essais déterminés aléatoirement et imprévus par les participants, leur tronc était retenu par un mécanisme électromagnétique s’activant en même temps que le signal de départ. Les sujets sains ont pu préserver la position ou la trajectoire de l’index dans les deux conditions du tronc (libre, bloqué) en adaptant avec une courte latence (60-180 ms) les mouvements articulaires au niveau du coude et de l’épaule. En comparaison, six des sept patients vestibulodéficients chroniques ont présenté des déficits au plan des adaptations angulaires compensatoires. Pour ces patients, entre 30 % et 100 % du mouvement du tronc n’a pas été compensé et a été transmis à la position ou trajectoire de l’index. Ces résultats indiqueraient que les influences vestibulaires évoquées par le mouvement de la tête pendant la flexion du tronc jouent un rôle majeur pour garantir l’équivalence motrice dans ces tâches d’atteinte lorsque le nombre de degrés de liberté articulaires varie. Également, ils démontrent que la plasticité de long terme survenant spontanément après une lésion vestibulaire unilatérale complète ne serait pas suffisante pour permettre au SNC de retrouver un niveau d’équivalence motrice normal dans les actions combinant un déplacement du bras et du tronc. Ces tâches de coordination bras-tronc constituent ainsi une approche inédite et sensible pour l’évaluation clinique des déficits vestibulaires. Elles permettent de sonder une dimension fonctionnelle des influences vestibulaires qui n’était pas prise en compte dans les tests cliniques usuels, dont la sensibilité relativement limitée empêche souvent la détection d’insuffisances vestibulaires six mois après une lésion de ces voies. Avec cette première étude, nous avons donc exploré comment le cerveau et les voies descendantes intègrent des degrés de liberté articulaires supplémentaires dans le contrôle du bras. Dans la seconde étude (Raptis et al 2010), notre but était de clarifier la nature des variables spécifiées par les voies descendantes pour le contrôle d’actions motrices réalisées avec ce membre. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle les voies corticospinales contrôlent la position et les mouvements des bras en modulant la position-seuil (position de référence à partir de laquelle les muscles commencent à être activés en réponse à une déviation de cette référence). Selon ce principe, les voies corticospinales ne spécifieraient pas directement les patrons d’activité EMG, ce qui se refléterait par une dissociation entre l’EMG et l’excitabilité corticospinale pour des positions-seuils différentes. Dans un manipulandum, des participants (n=16) ont modifié leur angle du poignet, d’une position de flexion (45°) à une position d’extension (-25°), et vice-versa. Les forces élastiques passives des muscles ont été compensées avec un moteur couple afin que les sujets puissent égaliser leur activité EMG de base dans les deux positions. L’excitabilité motoneuronale dans ces positions a été comparée à travers l’analyse des réponses EMG évoquées à la suite d’étirements brefs. Dans les deux positions, le niveau d’EMG et l’excitabilité motoneuronale étaient semblables. De plus, ces tests ont permis de montrer que le repositionnement du poignet était associé à une translation de la position-seuil. Par contre, malgré la similitude de l’excitabilité motoneuronale dans ces positions, l’excitabilité corticospinale des muscles du poignet était significativement différente : les impulsions de stimulation magnétique transcrânienne (TMS; à 1.2 MT, sur l’aire du poignet de M1) ont provoqué des potentiels moteurs évoqués (MEP) de plus grande amplitude en flexion pour les fléchisseurs comparativement à la position d’extension et vice-versa pour les extenseurs (p<0.005 pour le groupe). Lorsque les mêmes positions étaient établies après une relaxation profonde, les réponses réflexes et les amplitudes des MEPs ont drastiquement diminué. La relation caractéristique observée entre position physique et amplitude des MEPs dans le positionnement actif s’est aussi estompée lorsque les muscles étaient relâchés. Cette étude suggère que la voie corticospinale, en association avec les autres voies descendantes, participerait au contrôle de la position-seuil, un processus qui prédéterminerait le référentiel spatial dans lequel l’activité EMG émerge. Ce contrôle de la « référence » constituerait un principe commun s’appliquant à la fois au contrôle de la force musculaire, de la position, du mouvement et de la relaxation. Nous avons aussi mis en évidence qu’il est nécessaire, dans les prochaines recherches ou applications utilisant la TMS, de prendre en compte la configuration-seuil des articulations, afin de bien interpréter les réponses musculaires (ou leurs changements) évoquées par cette technique; en effet, la configuration-seuil influencerait de manière notable l’excitabilité corticomotrice, qui peut être considérée comme un indicateur non seulement lors d’activités musculaires, mais aussi cognitives, après apprentissages moteurs ou lésions neurologiques causant des déficits moteurs (ex. spasticité, faiblesse). Considérées dans leur ensemble, ces deux études apportent un éclairage inédit sur des principes fondamentaux du contrôle moteur : nous y illustrons de manière plus large le rôle du système vestibulaire dans les tâches d’atteinte exigeant une coordination entre le bras et son « support » (le tronc) et clarifions l’implication des voies corticomotrices dans la spécification de paramètres élémentaires du contrôle moteur du bras. De plus amples recherches sont cependant nécessaires afin de mieux comprendre comment les systèmes sensoriels et descendants (e.g. vestibulo-, réticulo-, rubro-, propriospinal) participent et interagissent avec les signaux corticofugaux afin de spécifier les seuils neuromusculaires dans le contrôle de la posture et du mouvement.

Aux frontières du mercenariat : éléments de contexte et trajectoires de trois «affreux» français de la sécession katangaise (1960-1963)

Ce mémoire étudie les origines de l’engagement des combattants de nationalité française en faveur de la sécession du Katanga (1960-63), au moment de l’indépendance du Congo belge. Recrutés pour s’opposer à l’Armée nationale congolaise et aux Casques bleus de l’ONU qui cherchent à faire réintégrer la province par la force, ces hommes aguerris par quinze années de guerre contre-insurrectionnelle vont s’avérer être les éléments clefs du dispositif militaire katangais. Centrée sur les « conditions objectives » de l’action plutôt que sur ses « fondements psychologiques », notre étude vise à mettre en lumière les « forces profondes » au gré desquelles l’intervention des « affreux » a pris forme. Elle s’intéresse en particulier à la trajectoire de trois figures remarquables du point de vue de l'historiographie de l'engagement armé international : Roger Trinquier, Roger Faulques et Bob Denard. Inspirée de la sociologie du champ intellectuel et militant dont elle contribue à montrer la pertinence pour l’étude du fait militaire transnational, notre recherche soutient que le sens de l'engagement ne peut être saisi qu'en replaçant la trajectoire de ces hommes au sein des différents niveaux de contexte dans lesquels elle s’est réalisée. Notre mémoire montre que le recours aux « affreux » coïncide avec le recul des vieilles puissances coloniales sur la scène internationale et avec l'affirmation des nouveaux acteurs que sont les États-Unis, l'URSS et l'ONU. L'engagement de ces hommes, dépourvus de statut officiel, apparaît pour la France comme un moyen détourné de maintenir en Afrique des intérêts et une influence contraire à la dynamique des indépendances.

Préconditionnement ischémique et exercice : de la réadaptation à la performance

La pratique d’activité physique fait partie intégrante des recommandations médicales pour prévenir et traiter les maladies coronariennes. Suivant un programme d’entraînement structuré, serait-il possible d’améliorer la réponse à l’exercice tout en offrant une protection cardiaque au patient? C’est ce que semblent démontrer certaines études sur le préconditionnement ischémique (PCI) induit par un test d’effort maximal. Les mêmes mécanismes physiologiques induits par le PCI sont également observés lorsqu’un brassard est utilisé pour créer des cycles d’ischémie/reperfusion sur un muscle squelettique. Cette méthode est connue sous l’appellation : préconditionnement ischémique à distance (PCID). À l’autre extrémité du spectre de l’activité physique, des sportifs ont utilisé le PCDI durant leur échauffement afin d’améliorer leurs performances. C’est dans l’objectif d’étudier ces prémisses que se sont construits les projets de recherches suivants. La première étude porte sur les effets du PCID sur des efforts supra maximaux de courte durée. Les sujets (N=16) ont exécuté un test alactique (6 * 6 sec. supra maximales) suivi d’un test lactique (30 secondes supra maximales) sur ergocycle. Les sujets avaient été aléatoirement assignés à une intervention PCID ou à une intervention contrôle (CON) avant d’entreprendre les efforts. La procédure PCID consiste à effectuer quatre cycles d’ischémie de cinq minutes à l’aide d’un brassard insufflé à 50 mm Hg de plus que la pression artérielle systolique sur le bras. Les résultats de ce projet démontrent que l’intervention PCID n’a pas d’effets significatifs sur l’amélioration de performance provenant classiquement du « système anaérobie », malgré une légère hausse de la puissance maximal en faveur du PCID sur le test de Wingate de trente secondes (795 W vs 777 W) et sur le test de force-vitesse de six secondes (856 W vs 847 W). Le deuxième essai clinique avait pour objectif d’étudier les effets du PCID, selon la méthode élaborée dans le premier projet, lors d’un effort modéré de huit minutes (75 % du seuil ventilatoire) et un effort intense de huit minutes (115 % du seuil ventilatoire) sur les cinétiques de consommation d’oxygène. Nos résultats démontrent une accélération significative des cinétiques de consommation d’oxygène lors de l’intervention PCID par rapport au CON aux deux intensités d’effort (valeur de τ1 à effort modéré : 27,2 ± 4,6 secondes par rapport à 33,7 ± 6,2, p < 0,01 et intense : 29,9 ± 4,9 secondes par rapport à 33,5 ± 4,1, p < 0,001) chez les sportifs amateurs (N=15). Cela se traduit par une réduction du déficit d’oxygène en début d’effort et une atteinte plus rapide de l’état stable. Le troisième projet consistait à effectuer une revue systématique et une méta-analyse sur la thématique du préconditionnement ischémique (PCI) induit par un test d’effort chez les patients coronariens utilisant les variables provenant de l’électrocardiogramme et des paramètres d’un test d’effort. Notre recherche bibliographique a identifié 309 articles, dont 34 qui ont été inclus dans la méta-analyse, qui représente un lot de 1 053 patients. Nos analyses statistiques démontrent que dans un effort subséquent, les patients augmentent leur temps avant d’atteindre 1 mm de sous-décalage du segment ST de 91 secondes (p < 0,001); le sous-décalage maximal diminue de 0,38 mm (p < 0,01); le double produit à 1 mm de sous-décalage du segment ST augmente de 1,80 x 103 mm Hg (p < 0,001) et le temps total d’effort augmente de 50 secondes (p < 0,001). Nos projets de recherches ont favorisé l’avancement des connaissances en sciences de l’activité physique quant à l’utilisation d’un brassard comme stimulus au PCID avant un effort physique. Nous avons évalué l’effet du PCID sur différentes voies métaboliques à l’effort pour conclure que la méthode pourrait accélérer les cinétiques de consommation d’oxygène et ainsi réduire la plage du déficit d’oxygène. Nos découvertes apportent donc un éclaircissement quant à l’amélioration des performances de type contre-la-montre étudié par d’autres auteurs. De plus, nous avons établi des paramètres cliniques permettant d’évaluer le PCI induit par un test d’effort chez les patients coronariens.

Étude des interactions interhémisphériques entre les représentations des muscles de l'épaule et du tronc dans le cortex moteur primaire.

Après un accident vasculaire cérébral (AVC), 30% des personnes ont une atteinte de la fonction motrice du membre supérieur. Un des mécanismes pouvant intervenir dans la récupération motrice après un AVC est la réorganisation des interactions interhémisphériques. À ce jour, la plupart des études se sont intéressées aux interactions entre les représentations des muscles de la main. Or la réalisation de mouvements de la main nécessite une coordination précise des muscles proximaux de l’épaule et le maintien d’une stabilité assurée par les muscles du tronc. Cependant, il existe peu d’informations sur le contrôle interhémisphérique de ces muscles. Ainsi, l’objectif de cette étude était de caractériser les interactions entre les représentations corticales des muscles proximaux (Deltoïde antérieur (DA)), et axiaux (Erecteur spinal (ES L1)) chez le sujet sain et de les comparer avec les interactions interhémisphériques entre les représentations des muscles distaux (1er interosseux dorsal (FDI)). Deux techniques de stimulation magnétique transcrânienne ont été utilisées pour évaluer ces interactions. La stimulation du cortex moteur ipsilatéral évoque une période de silence ipsilatérale (iSP)-reflétant l’inhibition interhémiphérique-dans le FDI et le DA. Dans ES L1, l’iSP est précédée d’une facilitation. Le paradigme de l’impulsion pairée démontre aussi la présence d’inhibition interhémisphérique dans les trois muscles. Ces résultats suggèrent un patron distinct d’interactions réciproques entre les représentations des muscles distaux, proximaux et axiaux qui peut être expliqué à la fois par des changements d’excitabilité au niveau cortical et sous-cortical. Ces résultats pourraient servir de bases normatives afin d’évaluer les changements survenant suite à un AVC.

The effects of additives and chemical modification on the solution properties of thermo-sensitive polymers

Cette thèse concerne l’étude de phase de séparation de deux polymères thermosensibles connus-poly(N-isopropylacylamide) (PNIPAM) et poly(2-isopropyl-2-oxazoline) (PIPOZ). Parmi des études variées sur ces deux polymères, il y a encore deux parties de leurs propriétés thermiques inexplicites à être étudiées. Une partie concerne l’effet de consolvant de PNIPAM dans l’eau et un autre solvant hydromiscible. L’autre est l’effet de propriétés de groupes terminaux de chaînes sur la séparation de phase de PIPOZ. Pour ce faire, nous avons d’abord étudié l’effet de l’architecture de chaînes sur l’effet de cosolvant de PNIPAMs dans le mélange de méthanol/eau en utilisant un PNIPAM en étoile avec 4 branches et un PNIPAM cyclique comme modèles. Avec PNIPAM en étoile, l’adhérence de branches PNIPAM de à un cœur hydrophobique provoque une réduction de Tc (la température du point de turbidité) et une enthalpie plus faible de la transition de phase. En revanche, la Tc de PNIPAM en étoile dépend de la masse molaire de polymère. La coopérativité de déhydratation diminue pour PNIPAM en étoile et PNIPAM cyclique à cause de la limite topologique. Une étude sur l’influence de concentration en polymère sur l’effet de cosolvant de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau a montré qu’une séparation de phase liquide-liquide macroscopique (MLLPS) a lieu pour une solution de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau avec la fraction molaire de méthanol entre 0.127 et 0.421 et la concentration en PNIPAM est constante à 10 g.L-1. Après deux jours d’équilibration à température ambiante, la suspension turbide de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau se sépare en deux phases dont une phase possède beaucoup plus de PNIPAM que l’autre. Un diagramme de phase qui montre la MLLPS pour le mélange PNIPAM/eau/méthanol a été établi à base de données expérimentales. La taille et la morphologie de gouttelettes dans la phase riche en polymère condensée dépendent de la fraction molaire de méthanol. Parce que la présence de méthanol influence la tension de surface des gouttelettes liquides, un équilibre lent de la séparation de phase pour PNIPAM/eau/méthanol système a été accéléré et une séparation de phase liquide-liquide macroscopique apparait. Afin d’étudier l’effet de groupes terminaux sur les propriétés de solution de PIPOZ, deux PIPOZs téléchéliques avec groupe perfluorodécanyle (FPIPOZ) ou groupe octadécyle (C18PIPOZ) comme extrémités de chaîne ont été synthétisés. Les valeurs de Tc des polymères téléchéliques ont beaucoup diminué par rapport à celle de PIPOZ. Des micelles stables se forment dans des solutions aqueuses de polymères téléchéliques. La micellization et la séparation de phase de ces polymères dans l’eau ont été étudiées. La séparation de phase de PIPOZs téléchéliques suit le mécanisme de MLLPS. Des différences en tailles de gouttelettes formées à l’intérieur de solutions de deux polymères ont été observées. Pour étudier profondément les différences dans le comportement d’association entre deux polymères téléchéliques, les intensités des signaux de polymères correspondants et les temps de relaxation T1, T2 ont été mesurés. Des valeurs de T2 de protons correspondants aux IPOZs sont plus hautes.

Monoacylglycerol, alpha/beta-hydrolase domain-6, and the regulation of insulin secretion and energy metabolism

Le cycle glycérolipides/acides gras libres (GL/FFA) est une voie métabolique clé qui relie le métabolisme du glucose et des acides gras et il est composé de deux processus métaboliques appelés lipogenèse et lipolyse. Le cycle GL/FFA, en particulier la lipolyse des triglycérides, génère diverses molécules de signalisation pour réguler la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta pancréatiques et la thermogenèse non-frissonnante dans les adipocytes. Actuellement, les lipides provenant spécifiquement de la lipolyse impliqués dans ce processus sont mal connus. L’hydrolyse des triglycérides dans les cellules β est réalisée par les actions successives de la triglycéride lipase adipocytaire pour produire le diacylglycérol, ensuite par la lipase hormono-sensible pour produire le monoacylglycérol (MAG) et enfin par la MAG lipase (MAGL) qui relâche du glycerol et des acides gras. Dans les cellules bêta, la MAGL classique est très peu exprimée et cette étude a démontré que l’hydrolyse de MAG dans les cellules β est principalement réalisée par l'α/β-Hydrolase Domain-6 (ABHD6) nouvellement identifiée. L’inhibition d’ABHD6 par son inhibiteur spécifique WWL70, conduit à une accumulation des 1-MAG à longues chaines saturées à l'intérieur des cellules, accompagnée d’une augmentation de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS). Baisser les niveaux de MAG en surexprimant ABHD6 dans la lignée cellulaire bêta INS832/13 réduit la GSIS, tandis qu’une augmentation des niveaux de MAG par le « knockdown » d’ABHD6 améliore la GSIS. L'exposition aiguë des monoacylglycérols exogènes stimule la sécrétion d'insuline de manière dose-dépendante et restaure la GSIS supprimée par un inhibiteur de lipases appelé orlistat. En outre, les souris avec une inactivation du gène ABHD6 dans tous les tissus (ABHD6-KO) et celles avec une inactivation du gène ABHD6 spécifiquement dans la cellule β présentent une GSIS stimulée, et leurs îlots montrent une augmentation de la production de monoacylglycérol et de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. L’inhibition d’ABHD6 chez les souris diabétiques (modèle induit par de faibles doses de streptozotocine) restaure la GSIS et améliore la tolérance au glucose. De plus, les résultats montrent que les MAGs non seulement améliorent la GSIS, mais potentialisent également la sécrétion d’insuline induite par les acides gras libres ainsi que la sécrétion d’insuline induite par divers agents et hormones, sans altération de l'oxydation et l'utilisation du glucose ainsi que l'oxydation des acides gras. Nous avons démontré que le MAG se lie à la protéine d’amorçage des vésicules appelée Munc13-1 et l’active, induisant ainsi l’exocytose de l'insuline. Sur la base de ces observations, nous proposons que le 1-MAG à chaines saturées agit comme facteur de couplage métabolique pour réguler la sécrétion d'insuline et que ABHD6 est un modulateur négatif de la sécrétion d'insuline. En plus de son rôle dans les cellules bêta, ABHD6 est également fortement exprimé dans les adipocytes et son niveau est augmenté avec l'obésité. Les souris dépourvues globalement d’ABHD6 et nourris avec une diète riche en gras (HFD) montrent une faible diminution de la prise alimentaire, une diminution du gain de poids corporel et de la glycémie à jeun et une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline et ont une activité locomotrice accrue. En outre, les souris ABHD6-KO affichent une augmentation de la dépense énergétique et de la thermogenèse induite par le froid. En conformité avec ceci, ces souris présentent des niveaux élevés d’UCP1 dans les adipocytes blancs et bruns, indiquant le brunissement des adipocytes blancs. Le phénotype de brunissement est reproduit dans les souris soit en les traitant de manière chronique avec WWL70 (inhibiteur d’ABHD6) ou des oligonucléotides anti-sense ciblant l’ABHD6. Les tissus adipeux blanc et brun isolés de souris ABHD6-KO montrent des niveaux très élevés de 1-MAG, mais pas de 2-MAG. L'augmentation des niveaux de MAG soit par administration exogène in vitro de 1-MAG ou par inhibition ou délétion génétique d’ABHD6 provoque le brunissement des adipocytes blancs. Une autre évidence indique que les 1-MAGs sont capables de transactiver PPARα et PPARγ et que l'effet de brunissement induit par WWL70 ou le MAG exogène est aboli par les antagonistes de PPARα et PPARγ. L’administration in vivo de l’antagoniste de PPARα GW6471 à des souris ABHD6-KO inverse partiellement les effets causés par l’inactivation du gène ABHD6 sur le gain de poids corporel, et abolit l’augmentation de la thermogenèse, le brunissement du tissu adipeux blanc et l'oxydation des acides gras dans le tissu adipeux brun. L’ensemble de ces observations indique que ABHD6 régule non seulement l’homéostasie de l'insuline et du glucose, mais aussi l'homéostasie énergétique et la fonction des tissus adipeux. Ainsi, 1-MAG agit non seulement comme un facteur de couplage métabolique pour réguler la sécrétion d'insuline en activant Munc13-1 dans les cellules bêta, mais régule aussi le brunissement des adipocytes blancs et améliore la fonction de la graisse brune par l'activation de PPARα et PPARγ. Ces résultats indiquent que ABHD6 est une cible prometteuse pour le développement de thérapies contre l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique.

Traitement du cancer pulmonaire non à petites cellules par radiothérapie stéréotaxique d’ablation

Les néoplasies pulmonaires demeurent la première cause de décès par cancer au Québec représentant près de 6000 décès par année. Au cours des dernières années, la radiothérapie stéréotaxique d’ablation (SABR) s’est imposée comme un traitement alternatif à la résection anatomique pour les patients inopérables atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules de stade précoce. Il s’agit d’une modalité de traitement qui permet d’administrer des doses élevées, typiquement 30-60 Gy en 1-8 fractions, dans le but de cibler précisément le volume de traitement tout en épargnant les tissus sains. Le Centre Hospitalier de l’Université de Montréal s’est muni en 2009 d’un appareil de SABR de fine pointe, le CyberKnife™ (CK), un accélérateur linéaire produisant un faisceau de photons de 6 MV dirigé par un bras robotisé, permettant d’administrer des traitements non-coplanaires avec une précision infra-millimétrique. Ce mémoire est dédié à la caractérisation de certains enjeux cliniques et physiques associés au traitement par CK. Il s’articule autour de deux articles scientifiques revus par les pairs. D’une part, une étude prospective clinique présentant les avantages de la SABR pulmonaire, une technique qui offre un excellent contrôle tumoral à long terme et aide au maintien de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire. D’autre part, une étude de physique médicale illustrant les limites de l’acquisition d’images tomodensitométriques en auto-rétention respiratoire lors de la planification de traitement par CK.

Les effets du dalcetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), sur la structure et la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans l’étude dal-PLAQUE2

Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotéine hydrophobe de transfert des esters de cholestérol (CETP), a été étudié dans le cadre de l’essai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). L’objectif principal est d’étudier l’effet du dalcetrapib après 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Méthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une série de mesures de cIMT et des échantillons de plasma et sérum au baseline et à 1 an de traitement furent sélectionnés (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des données biochimiques prédéterminées, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en résonance magnétique nucléaire (RMN) et 2 mesures de capacité d’efflux de cholestérol (CEC) du sérum ont été explorées. Les données statistiques furent obtenues en comparant les changements à un an à partir du « baseline » avec un ANOVA ou ANCOVA. La procédure normalisée de fonctionnement d’essai d’efflux de cholestérol permet de calculer l’efflux fractionnel (en %) de 3H-cholestérol des lignées cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hépatocytes, voie SR-BI), vers les échantillons sériques de la cohorte DP2. Résultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combiné des changements d’activité de CETP dans les 2 groupes a causé une réduction de 30% dans le groupe DAL. Après 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augmenté de 35,5% (p < 0,001) et l’apoA-I a augmenté de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL après 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminuées (-9,1%; p < 0,001). Il n’y a aucune différence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes après 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL après 1 an de traitement. Conclusion : Après un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des résultats plutôt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmentée mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les échantillons testés.