The roles of TL1A and Pno1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique. Elle est caractérisée par une inflammation persistante touchant de multiples petites articulations, causant douleurs, rougeurs, gonflements et déformations. Des études menées auprès de patients et d’animaux ont démontré que certains auto-anticorps, cytokines et enzymes tissue-déstructives sont des médiateurs importants dans le développement de la PR. Au cours des deux dernières décennies, les traitements de fond (DMARDs en anglais) ont été démontrés très efficaces pour traiter la PR. D'autre part, des effets secondaires ont été rapportés pour ces traitements, par exemple l'augmentation du risque d'infections opportunistes. L’objectif de ce travail est d’acquérir des connaissances sur le rôle du TL1A (TNF-like molécule 1 A; TNFSF15) et son partenaire Nob1 (Pno1 ; YOR145c) dans la pathogenèse de la PR afin de découvrir de nouveaux médicaments contre ces molécules dans l'avenir. TL1A est un membre de la famille du TNF. Il déclenche des signaux co-stimulateurs via le récepteur de mort 3 (DR3) et induit la prolifération ainsi que la production des cytokines pro inflammatoires par les lymphocytes. Des données multiples suggèrent l'implication de la cascade TL1A-DR3 dans plusieurs maladies auto-immunes. Donc, nous avons proposé les hypothèses suivantes:1) la production locale de TL1A dans les articulations est un composant d’un cercle vicieux qui aggrave la PR; 2) dans la PR, la production de TL1A dans les organes lymphoïde augmente la production d’auto-anticorps pathogénique. Au cours de ce travail, nous avons démontré que la TL1A aggrave la maladie chez les souris où l’arthrite a été induite par le collagène (AIC). Par ailleurs, nous avons constaté que l’expression de TL1A est élevée dans les tissus atteints de PR ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainant de la souris AIC. Mécaniquement, nous avons découvert que la TL1A est induite par le TNF-α et IL-17 produits par les cellules T in vitro. Ces résultats montrent directement que les TL1A-DR3 jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PR. De plus, afin de poursuivre notre étude, la TL1A a été génétiquement supprimée dans les souris (TL1A KO). Nous avons montré que les souris TL1A KO n’ont aucune anomalie apparente et aucun dysfonctionnement du système immunitaire dans des conditions normales. Cependant, ces souris manifestent des AIC améliorées et une réduction significative des niveaux d'anticorps, anti-collagène du type II i dans le sérum. Nous avons trouvé que les ganglions lymphatiques de drainage (dLNs) de souris KO étaient plus petites avec une cellularité inférieure comparativement aux souris WT de 14 jours après l’immunisation. De plus, nous avons découvert que le DR3 a été exprimé par les cellules plasmatiques dans l’étape de la différenciation terminale et ces cellules surviennent mieux en présence de TL1A. La conclusion de cette étude apporte des nouvelles connaissances sur le rôle de TL1A qui amplifie les réponses humorales d’AIC. Nous avons suggéré que TL1A pourrait augmenter la réponse d’initiation d'anticorps contre collagène II (CII) ainsi que prolonger la survie des cellules plasmatiques. Une autre molécule qui nous intéresse est Pno1. Des études antérieures menées chez la levure ont suggéré que Pno1 est essentielle pour la néogénèse du protéasome et du ribosome Le protéasome étant crucial pour la différenciation terminale des cellules plasmatiques pendant les réponses humorales chez les mammifères, nous avons donc supposé que Pno1 joue un rôle dans la production d'anticorps pathogenique dans la PR via la voie du protéasome. Nous avons donc généré des souris génétiquement modifiées pour Pno1 afin d’étudier la fonction de Pno1 in vivo. Cependant, une mutation non-sens dans le Pno1 provoque une létalité embryonnaire à un stade très précoce chez les souris. D'autre part, une réduction de 50% de Pno1 ou une surexpression de Pno1 n’ont aucun effet ni sur le fonctionnent des cellules T et B, ni sur les activités du protéasome ainsi que sur la réponse humorale dans l’AIC. Ces résultats suggèrent que Pno1 est une molécule essentielle sans redondance. Par conséquent, il n’est pas une cible appropriée pour le développement de médicaments thérapeutiques. En conclusion, nos études ont révélé que la TL1A n’est pas essentielle pour maintenir les fonctions du système immunitaire dans des conditions normales. En revanche, il joue un rôle critique dans la pathogenèse de la PR en favorisant l'inflammation locale et la réponse humorale contre des auto-antigènes. Par conséquent, une inhibition de la TL1A pourrait être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la PR. Au contraire, Pno1 est essentiel pour la fonction normale des cellules. Une délétion totale pourrait entraîner des conséquences graves. Il n’est pas une cible appropriée pour développer des médicaments de la PR.

Transfusions de globules rouges aux soins intensifs pédiatriques : épidémiologie et déterminants

Les transfusions de globules rouges (GR) sont fréquentes aux soins intensifs pédiatriques (SIP). Cependant, il n’y a pas de donnée récente sur les pratiques transfusionnelles aux SIP. Les objectifs de notre étude étaient 1) de décrire les pratiques transfusionnelles aux SIP du CHU Sainte-Justine en y déterminant la fréquence des transfusions de GR et en caractérisant les déterminants de ces transfusions, 2) de comparer ces pratiques avec celles observées il y a dix ans, et 3) d’évaluer le degré d’adhérence à la recommandation principale d’une large étude randomisée contrôlée, l’étude TRIPICU, laquelle proposait une pratique précise chez les patients stabilisés. Nous avons réalisé une étude monocentrique prospective observationnelle d’une durée d’un an. L’information requise a été extraite des dossiers médicaux. Les déterminants des transfusions ont été recherchés quotidiennement jusqu’à la première transfusion pour les cas transfusés, ou jusqu’à la sortie des SIP pour les cas non transfusés. Les justifications des transfusions déclarées par les médecins traitants ont été compilées à l’aide d’un questionnaire. Il y a eu 913 admissions consécutives durant la période d’étude, dont 842 ont été retenues. Au moins une transfusion a été donnée à 144 patients (17.1%). Le taux moyen d’hémoglobine avant la première transfusion était de 77.3±27.2 g/L. Les déterminants d’un premier événement transfusionnel à l’analyse multivariée étaient le jeune âge (< 12 mois), la présence d’une cardiopathie congénitale, un nadir d’hémoglobine ≤ 70 g/L, la gravité de la maladie, et certaines dysfonctions d’organe. Les trois justifications de transfusions les plus fréquemment évoquées par les médecins étaient une hémoglobine basse, un transport en oxygène insuffisant et une instabilité hémodynamique. La recommandation principale de l’étude TRIPICU a été appliquée dans 96.4% des premiers événements transfusionnels. En conclusion, les transfusions de GR sont fréquentes aux SIP. Jeune âge, cardiopathie congénitale, hémoglobine basse, gravité de la maladie et certaines dysfonctions d’organes sont des déterminants significatifs de transfusions de GR aux SIP. La plupart des premiers événements transfusionnels furent prescrits en accord avec les récentes recommandations.

A systematic analysis of the detrimental effect of hormonotherapy on skeletal and non-skeletal morbidities in male with prostate cancer

Plusieurs patients atteints d’un cancer de la prostate (CaP) se verront prescrire l'hormonothérapie (HT) en raison du stade avancé ou en cas d’une récidive de la maladie, pour freiner la progression de la maladie et améliorer leur survie. Cependant, l’HT présente des effets pouvant nuire significativement à la santé du patient.

SCHIZOPHRÉNIE : Accompagner un itinérant dans son traitement

Pour information, contactez Mark Bédard au mark.bedard@umontréal.ca

Guide pour délégués et déléguées sociaux: Médicaments et autres substances en milieux de travail

Le guide et les vidéos se veulent des outils de sensibilisation et d'information à l'usage des délégués sociaux et autres intervenants dans divers milieux de travail à travers le Québec.

Validation of the couples' cancer communication scale

Un diagnostic de cancer du sein met la relation d’un couple à l'épreuve. La communication à propos du cancer peut aider les conjoints à s’appuyer mutuellement afin de mieux s’adapter à la maladie. Cependant, dans la documentation existante, peu d’échelles mesurent explicitement cette forme de communication. Ce projet avait pour but de valider l’échelle de communication des couples aux prises avec le cancer (CCC). Les patientes (N = 120) et leurs conjoints (N = 109) ont été interrogés au sujet de leur expérience avec le cancer du sein. Une analyse factorielle performé sur l’ensemble des données a permis de retenir deux facteurs pour l’échelle CCC, l’évitement et l’ouverture à la communication. L’échelle a démontré une bonne validité convergente avec le Primary Communication Inventory (r = .54, p <.01 patientes; r = .55, p <.01 partenaires). Finalement, l’échelle CCC prédit la dépression (Δr² = 0.029) et l’ajustement marital (Δr² = 0.032) au-delà de la communication générale. Avec plus ample développement, l'échelle actuelle pourrait servir à des fins de recherche ainsi que dans des contextes cliniques où une évaluation après un diagnostic de cancer permettrait, au besoin, la mise en oeuvre précoce d’interventions sur la communication conjugale au propos de la maladie.

Genomic architecture of sickle cell disease clinical variation in children from West Africa : a case-control study design

Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients.

Une étude sur l’effet médiateur du conflit travail-famille entre les conditions de l’organisation du travail et les symptômes dépressifs

L’objectif principal de ce mémoire est d’approfondir l’état des connaissances au niveau des explications sociales des problèmes de santé mentale au sein de la main-d’œuvre. Il porte plus particulièrement sur le rôle médiateur du conflit travail-famille dans la séquence causale entre les conditions de l’organisation du travail et le développement des symptômes dépressifs. Les analyses nécessaires pour cette étude ont été effectuées à partir de données issues de l’enquête SALVEO qui portait sur les déterminants de la santé mentale au travail dans la population canadienne. Les analyses de cheminement de causalité multiniveaux ont révélé que le conflit travail-famille était significativement associé aux symptômes dépressifs. Cependant, les résultats ne permettaient pas de conclure que l’effet de toutes les conditions de l’organisation du travail était totalement médiatisé par le conflit travail-famille. Les résultats issus d’une démarche exploratoire indiquent néanmoins que certaines associations entre les conditions de l’organisation du travail et les symptômes dépressifs sont complètement médiatisées, que certaines sont partiellement médiatisées et que certaines sont associées directement avec les symptômes dépressifs. L’effet des demandes psychologiques, des heures de travail, de l’horaire de travail, du soutien des collègues et du revenu professionnel est complètement capturé par le conflit travail-famille. L’association entre l’insécurité d’emploi et les symptômes dépressifs est plutôt médiatisée partiellement. C'est-à-dire qu’une partie de l’effet de cette condition de travail agit directement sur les symptômes dépressifs, tandis qu’une partie de l’effet est indirect et passe par le conflit travail-famille. Par conséquent, ces résultats invitent les recherches futures ainsi que les interventions en entreprise à considérer le rôle central et complexe du conflit travail-famille dans la relation entre les conditions de l’organisation du travail et les symptômes dépressifs.

L’apport des infirmières au processus de consentement aux soins en milieu pédiatrique et enjeux éthiques qui en découlent

Cette recherche, traitera de la perception qu’ont les infirmières, œuvrant en milieu pédiatrique, de leur apport dans le processus de consentement aux soins et des enjeux éthique qui en découlent. L’analyse de leurs commentaires, fait voir une extension de la définition, plus classique, du concept même de consentement, pour y inclure la dimension d’un processus enclenché et poursuivi dans le dialogue et la né-gociation; un consentement sans cesse à répéter, à renégocier. Les participantes ne parlaient guère d’autonomie mais parlent surtout de ce consen-tement aux actes de soins, actes individuels, voire routiniers. Le but recherché par l’infirmière est moins une permission donnée par le patient pour que le soignant fasse son travail en toute immunité sur le plan légal, qu’une collaboration pour permettre une cogestion de la maladie. Très souvent, les infirmières discutent de l’importance qu’a pour elles le travail d’équipe, comme la façon logique de concevoir leur travail. Il devient logique aussi d’étendre aux parents et à l’enfant la participation à l’équipe thérapeutique. Ce n’est pas dire que tout se passe sans heurt. L’enfant peut s’opposer, ou le parent. Les conflits de valeurs surgissent: conflits et détresse morale suscités chez l’infirmière par la confrontation à des croyances et des valeurs culturelles et reli-gieuses différentes de celles auxquelles l’infirmière adhèrerait plus facilement. Mais souvent, l’infirmière fait montre d’une grande sensibilité culturelle et religieuse; et il lui arrive de faire appel à des collègues qui pourraient, plus qu’elle, connaître les sys-tèmes de valeurs qui posent question. Nous nous sommes servi d’un ensemble de référents interprétatifs initiaux à titre d’un cadre conceptuel intégrant des notions tirées du modèle de soins infirmiers de Corbin et Strauss, ainsi que de la perspective proposée par l’interactionnisme symbo-lique.

Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement.

Mechanism of Inducible Costimulator (ICOS)-mediated calcium signaling

Le Costimulateur Inductible (ICOS) est un récepteur exprimé à la surface des cellules T CD4 auxiliaires et T CD8 cytotoxiques. Il fut démontré à l’aide de modèles murins de transplantation de moelle osseuse que ICOS joue un rôle important dans l’induction de la maladie du greffon contre l’hôte aigüe (GVHD). ICOS potentialise deux signaux médiés par le récepteur de cellules T (TCR) : l’activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ainsi que la mobilisation interne de calcium. En conditions in vitro, dans les cellules CD4 et CD8, ICOS réussi à potentialiser le flux de calcium médié par le TCR indépendamment de PI3K. La voie de signalisation de ICOS impliquée dans la GVHD demeure inconnue. Cependant, en utilisant une lignée de souris ‘knock-in’ nommée ICOS-Y181F, dans laquelle le cellules T ont sélectivement perdu la capacité d’activer PI3K par l’entremise d’ICOS, nous avons démontré que les cellules T peuvent utiliser un mécanisme ICOS indépendant de PI3K afin d’induire la GVHD. La mobilisation interne du Ca2+ mène à l’activation de NFAT, un facteur de transcription clé régulant des gènes comme IFN-γ, qui exprime une des cytokines clés impliquées dans la GVHD. Nous émettons comme hypothèse que la capacité pathogénique intacte des cellules T ICOSY181F à induire la GVHD, repose sur la signalisation du Ca2+ indépendante de PI3K. Le but de mon projet est d’identifier les résidus responsables de cette signalisation de Ca2+ médiée par ICOS ainsi que le mécanisme par lequel ce récepteur fonctionne. À l’aide de la mutagénèse dirigée, j’ai généré des mutants d’ICOS et j’ai analysé par cytométrie en flux leur capacité à activer le flux de Ca2+. J’ai ainsi identifié un groupe de lysine sur la queue cytoplasmique d’ICOS situé à proximité de la membrane comme étant essentiel à la fonction de potentialisation du flux de Ca2+. Je fournis également des preuves de l’implication de la kinase Lck, membre de la famille de kinases Src, dans la voie de signalisation de ICOS médiant la potentialisation du flux de Ca2+. Ainsi, ICOS s’associe à Lck et mène à une augmentation de l’activation de PLCγ1, la protéine effectrice clé causant la sortie de Ca2+ de la réserve intracellulaire. En conclusion, notre étude permet de comprendre davantage une des voies de signalisation d’ICOS. L’influx de Ca2+ dans les cellules T implique la voie ICOS-Lck-PLCγ1. Une compréhension plus approfondie de cette voie de signalisation pourrait s’avérer bénéfique afin d’élaborer de nouvelles stratégies menant à la prévention de maladies reliées à ICOS, comme la GVHD.

The Nursing Intensity Critical Care Questionnaire (NICCQ) : Validation Study in Cardiac Surgery Patients

Nurse Managers need today more than ever instruments that can be used to justify the billions of dollars that are invested in the healthcare sector annually. The objective of the study was to establish the validity and reliability of the Nursing Intensity Critical Care Questionnaire (NICCQ) in a cardiac surgery intensive care unit (CSICU) of a tertiary hospital. An expert panel evaluated the questionnaire’s content validity while generalizability theory was used to estimate the G and D coefficients. Decision studies enabled the investigators to determine if the current ward functioning of having one nurse rate one patient is adequate. Also, exploratory factorial analyses (EFA) preceded by principal component analyses (PCA) looked at establishing the factorial structure for the NICCQ. Finally, the NICCQ was correlated with a severity of illness score known as the Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II) to estimate the correlation between patient illness and nursing intensity of care. The NICCQ was used by nurses using a sample of patients who had undergone cardiac surgery and were hospitalized on a CSICU of a tertiary teaching hospital. A convenience sample of nurses and patients on the CSICU was used to reflect the procedures and usual functioning of the unit. Each item on the questionnaire measured nursing intensity of care using a three point ordinal scale (Light, Moderate, and Severe) for the first 11 items, and a five point ordinal scale for the global assessment item (including the intermediate categories light/moderate and moderate/severe). The questionnaire proved to be both valid and able to be generalized to all nurses working in the CSICU. Overall results showed that 94.4% of the item generalizability coefficients indicated acceptable to excellent reliability, with most (86.1%) being larger than .90. The EFA established a simple 4 factor structure that explained little of the variance (32%). A correlation coefficient of 0.36 indicated that patient’ severity of illness is somewhat correlated with nursing intensity of care. The study showed that the NICCQ is a valid questionnaire with a generalizability coefficient that is large enough to be used by nurses’ managers for administrative purposes. Further research using larger samples would be needed to further test the factor structure of the NICCQ.

The role of transcription factor Nrf2 in osteoarthritis

Introduction: L'arthrose est caractérisée par une destruction progressive du cartilage, une inflammation synoviale, et un remodelage de l’os sous-chondral avec une production excessive des médiateurs inflammatoires et cataboliques. Nous avons démontré que le niveau du 4-hydroxynonénal (4-HNE), un produit de la peroxydation lipidique, est augmenté dans le cartilage humain arthrosique sans qu’on sache le mécanisme exacte impliqué dans l’augmentation de cette molécule. Des données de la littérature indiquent que l’accumulation du HNE est contrôlée par l’action de la glutathione S-transférase A4-4 (GSTA4-4), une enzyme impliquée dans la détoxification du HNE. Au niveau transcriptionel, l’expression de cette enzyme est régulée par la transactivation du facteur de transcription Nrf2. Objectif: L’objectif de cette étude vise à démontrer que l’augmentation du HNE dans le cartilage arthrosique est attribuée, en partie, à l’altération de l’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2. Méthode: Le niveau d’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 a été mesurée par Western blot et par PCR en temps réel dans le cartilage humain arthrosique et dans le cartilage provenant des souris atteintes d’arthrose. Pour démontrer le rôle du Nrf2 dans l’arthrose, les chondrocytes humains arthrosiques ont été traités par l’interleukine 1beta (IL-1β) ou par le H2O2 en présence ou en absence des activateurs du Nrf2 tels que le Protandim®, AI, et du 6-Gingérol. Par ailleurs, les chondrocytes ont été transfectés par un vecteur d’expression de Nrf2 puis traités par l’IL-β. En utilisant le modèle d’arthrose chez la souris, les animaux ont été traités par voie orale de 10 mg/kg/jour de Protandim® pendant 8 semaines. Résultats: Nous avons observé une diminution significative de l’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 dans le cartilage humain et murin arthrosique. L'activation de Nrf2 bloque la stimulation de la métalloprotéinase-13 (MMP-13), la prostaglandine E2 (PGE2) et de l'oxyde nitrique (NO) par l’IL-1β. En outre, nous avons montré que l'activation Nrf2 protège les cellules contre la mort cellulaire induite par H2O2. Fait intéressant, l'administration orale de Protandim® réduit la production du HNE par l'intermédiaire de l’activation de la GSTA4. Nous avons démontré que le niveau d’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 diminue dans le cartilage provenant des patients et des souris atteints d’arthrose. De plus, la surexpression de ce facteur nucléaire Nrf2 empêche la production du HNE et la MMP-13 et l’inactivation de la GSTA4-4. Dans notre modèle expérimental d’arthrose induite par déstabilisation du ménisque médial chez la souris, nous avons trouvé que l'administration orale de Protandim® à 10 mg / kg / jour réduit les lésions du cartilage. Conclusion: Cette étude est de la première pour démontrer le rôle physiopathologique du Nrf2 in vitro et in vivo. Nos résultats démontrent que l’activation du Nrf2 est essentielle afin de maintenir l’expression de la GSTA4-4 et de réduire le niveau du HNE. Le fait que les activateurs du Nrf2 abolissent la production de la HNE et aussi un certain nombre de facteurs connus pour être impliqués dans la pathogenèse de l’arthrose les rend des agents cliniquement utiles pour la prévention de la maladie.

Élaboration de critères de design pour un outil de communication médecin-patient

Le système de santé d'aujourd'hui fait appel à de nombreuses technologies de l'information nommées TIS (Technologies de l’Information en Santé). Celles-ci ont donné naissance à de nouvelles formes d’interaction médecin-patient et ont complexifié l'approche thérapeutique dite
« centrée sur le patient ». Les TIS promettent une plus grande efficacité et l’augmentation de la satisfaction des patients par le biais d’une meilleure compréhension de la maladie pour le patient. Or, elles peuvent également devenir des sources de conflit pour le professionnel de la santé, étant donné leur utilisation en dehors des rencontres cliniques ainsi que leur tendance à agir comme des barrières communicationnelles lors des consultations. Cette recherche vise a étudier les critères de design nécessaires à la conception d’un TIS pouvant améliorer la relation médecin-patient et donc, faciliter la communication et améliorer l’alliance thérapeutique. L’étude utilise une approche centrée sur l’utilisateur et vise donc à comprendre les besoins et les attentes des médecins et des patients. En étudiant les nouvelles approches en santé et les TIS, il a été possible de comprendre le contexte et les besoins des utilisateurs en terme de communication. Ces derniers sont primordiaux au processus dit centré sur l’utilisateur. Le faible taux de rétention du discours du médecin devient une barrière communicationnelle importante, tout comme le temps pressurisé. La recherche nous montre que l’ajout d’un outil virtuel de vulgarisation peut, à l’aide de média visuels (tel que des modélisations, des animations 3D et des dessins), grandement aider la relation médecin-patient.

Lien entre l'activité pariéto-occipitale enregistrée pendant une tâche de mémoire à court terme visuelle et les habiletés mathématiques : une étude en magnétoencéphalographie

La mémoire à court terme visuelle (MCTv) est un système qui permet le maintien temporaire de l’information visuelle en mémoire. La capacité en mémoire à court terme se définit par le nombre d’items qu’un individu peut maintenir en mémoire sur une courte période de temps et est limitée à environ quatre items. Il a été démontré que la capacité en MCTv et les habiletés mathématiques sont étroitement liées. La MCTv est utile dans beaucoup de composantes liées aux mathématiques, comme la résolution de problèmes, la visualisation mentale et l’arithmétique. En outre, la MCTv et le raisonnement mathématique font appel à des régions similaires du cerveau, notamment dans le cortex pariétal. Le sillon intrapariétal (SIP) semble être particulièrement important, autant dans la réalisation de tâches liées à la MCTv qu’aux habiletés mathématiques. Nous avons créé une tâche de MCTv que 15 participants adultes en santé ont réalisée pendant que nous enregistrions leur activité cérébrale à l’aide de la magnétoencéphalographie (MEG). Nous nous sommes intéressés principalement à la composante SPCM. Une évaluation neuropsychologique a également été administrée aux participants. Nous souhaitions tester l’hypothèse selon laquelle l’activité cérébrale aux capteurs pariéto-occipitaux pendant la tâche de MCTv en MEG sera liée à la performance en mathématiques. Les résultats indiquent que l’amplitude de l’activité pariéto-occipitale pendant la tâche de MCTv permet de prédire les habiletés mathématiques ainsi que la performance dans une tâche de raisonnement perceptif. Ces résultats permettent de confirmer le lien existant entre les habiletés mathématiques et le fonctionnement sous-jacent à la MCTv.