Impact de l’axe de la parathormone sur la masse ventriculaire gauche suite à une chirurgie de remplacement de la valve aortique

L’hypertrophie du ventricule gauche est une complication fréquente chez les gens souffrant de sténose aortique. Lorsque ces patients subissent un remplacement de la valve aortique, l’ampleur de la régression de l’hypertrophie dépend de plusieurs facteurs hémodynamiques qui sont peu ou pas modifiables. Dans ce travail, l’implication de la parathormone dans l’hypertrophie du ventricule gauche chez ces patients a été évaluée. Il s’agit d’une étude transversale comptant 195 patients recrutés 8±3,5 ans après leur chirurgie. La fonction et la masse ventriculaire gauche ont été évaluées par échocardiographie Doppler. Des mesures du niveau plasmatique de parathormone, de vitamine D, de calcium et de phosphate ont été obtenues. Les résultats démontrent que le niveau de parathormone est associé de façon indépendante et significative avec la masse ventriculaire gauche et l’hypertrophie du ventricule gauche. De plus, le niveau de vitamine D et la fonction rénale étaient en corrélation inverse avec le niveau de parathormone.

Étude de l’enzyme UGT2B28 et son rôle dans le cancer de la prostate

Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression.

Analyse du profil d’expression de la protéine pro-apoptotique Dap-3 dans les vésicules extracellulaires produites dans le contexte de l’infection au VIH-1

L’immunopathogenèse de l’infection au VIH-1 est principalement causée par la déplétion des LT CD4 (lymphocytes T-CD4). Cette mort des LT CD4 dépend de plusieurs facteurs comme la lyse des LT CD4 infectés et la présence de vésicules extracellulaires et d’exosomes libérées par les cellules dendritiques et les LT CD4 infectés au VIH-1. L’analyse protéomique des exosomes issus des cellules dendritiques mises en culture avec le VIH-1 a révélé la présence de molécules pro-apoptotiques comme le Dap-3 (Death Associated Protein 3). Nous avons proposé comme hypothèse que le Dap-3 puisse être contenu dans d’autres types de vésicules extracellulaires et que le Dap-3 vésiculaire contribue à la déplétion des LT CD4. Après avoir optimisé l’immunobuvardage avec l’anti-Dap-3, nous avons déterminé la présence de Dap-3 dans les vésicules extracellulaires issues des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées au VIH-1. L’utilisation de gradients de vélocité nous a permis d’observer la présence de Dap-3 dans les fractions du gradient contenant les exosomes issus des cellules RAJI-CD4-DCIR infectées, mais également dans d’autres fractions du gradient de vélocité encore non caractérisées. Chez les patients, nous avons montré une hétérogénéité des vésicules extracellulaires dans les fractions du gradient de vélocité issues des plasmas des patients VIH-1+. Ces résultats indiquent la présence de plusieurs populations de vésicules extracellulaires séparées par la méthode du gradient de vélocité. Enfin, la transfection des cellules RAJI-CD4-DCIR et des cellules dendritiques a été mise au point avec les ARN anti-sens de Dap-3 afin de produire éventuellement des vésicules Dap-3 négatives. Ce projet de recherche aura permis de valider les outils nécessaires à la poursuite de l’étude du rôle de Dap-3 dans la pathogenèse de l’infection au VIH-1.

Stéaryle CoA désaturase en lien avec le syndrome métabolique chez les adultes de la Polynésie française

Objectif : Évaluer l’association entre l’activité estimée du stéaryle-CoA désaturase (SCD) et le syndrome métabolique (MetS) chez une population adulte de la Polynésie française. Méthode : Étude transversale (2006-2007) de 178 adultes vivants en zone urbaine (Papeete, île de Tahiti, archipel de la Société) et rurale (Tubuai, île de Tubuai, archipel des Australes). L’activité estimée de la SCD a été calculée par le ratio produit/précurseur d’acides gras mesurés dans la membrane des érythrocytes (SCD = C16:1n-7/C16:0). Le MetS a été défini selon les critères du NIH (National Institutes of Health, États-Unis). L’analyse de covariance a été utilisée pour comparer la composition en acide gras sanguin et l’activité estimée de la SCD selon la présence de MetS et de différents critères du MetS. La régression logistique multiple a été utilisée afin d’évaluer l’association entre l’activité estimée de la SCD en quartiles et le risque de MetS. Résultats : La prévalence de surpoids était de 87 % (dont 59 % d’obèses) et celle du MetS de 32 %. Les niveaux du précurseur du C16:1n-7, l’acide palmitoléique (C16:0), entre les participants avec et sans MetS étaient similaires. Le niveau d’activité estimée de la SCD était plus élevé chez les participants avec MetS, plus particulièrement chez ceux avec une hypertriglycéridémie. Une activité estimée de la SCD plus élevée était associée positivement à un risque plus élevé de MetS (Ptendance=0,04). Conclusion : Les résultats de notre étude suggèrent qu’une augmentation de l’activité estimée de la SCD est associée positivement au risque de MetS chez la population adulte de la Polynésie française. Une étude longitudinale serait requise afin de confirmer cette association.

L’expérience des intervenants dans l’accompagnement vers le rétablissement des personnes vivant dans les milieux de soins de longue durée en psychiatrie

Cette étude qualitative porte sur l’expérience des intervenants dans l’accompagnement au rétablissement dans les unités d’hébergement et de soins de longue durée en psychiatrie de l’Institut universitaire en santé mentale de Québec, avec un intérêt particulier pour les difficultés et les éléments facilitant cette expérience. Neufs intervenants de différentes professions (infirmiers, professionnels, éducateurs spécialisés) ont été rencontrés entre février et juin 2014. Chacun a participé à une entrevue semi-dirigée et complété le Recovery Attitude Questionnaire, version à 7 items (RAQ-7). Les entrevues ont fait l’objet d’une analyse de contenu thématique, complétée par une analyse des pointages provenant du RAQ-7. Résultats : Trois composantes de l’expérience d’accompagnement sont inter-reliées et s’inter-influencent : l’espoir (croire), l’implication et l’attachement envers la personne aidée. Une attitude positive envers le rétablissement, la compréhension de ce concept comme processus personnel et le fait de côtoyer des collègues qui croient en la possibilité d’un rétablissement influencent positivement l’expérience. En parallèle, le fait d’être confronté à des usagers-résidents présentant des symptômes importants, une culture d’intervention orientée vers la stabilisation des symptômes et un vécu d’intervention marqué par l’échec influencent négativement l’expérience. Conclusions et implications : L’expérience d’accompagnement au rétablissement est donc influencée par différents facteurs individuels et environnementaux (voir : environnement organisationnel). La connaissance de ces facteurs peut favoriser une implantation réussie de modes d’intervention favorables au rétablissement des usagers dans les milieux d’hébergement et de soins de longue durée en psychiatrie. Mots clés : rétablissement, maladie mentale sévère, Centre d’hébergement et de soins de longue durée, vécu des intervenants, intervenants, interventions, pratiques orientées vers le rétablissement.

Processos de formação dos profissionais de reconhecimento e validação de competências

Trabalho de projecto de mestrado, Ciências da Educação (Formação de Adultos), Universidade de Lisboa, Instituto de Educação, 2011

Theoretical and Experimental Foundations for the Greystar Project. Or application of NAA for remote detection

Dans un monde de détection et prospection minière, une multitude de techniques existent. Une des techniques les plus puissantes est l’activation par neutrons (NAA et PGAA). Toutefois, dans le cadre de la prospection minière, l’utilisation de cette technique nécessite du forage. La motivation du projet GREYSTAR est de permettre l’analyse élémentaire par activation en limitant l’impact environnemental. Les facteurs limitant sont l’activation d’un volume distant et la détection de la radiation émise par ce volume. Ce mémoire examine l’activation par neutrons thermiques et la détection de gammas provenant de la désexcitation des noyaux activés. Une approche expérimentale est présentée avec des simulations pour venir appuyer les données expérimentales. Il en résulte que le projet GREYSTAR tel que décrit dans ce mémoire est prometteur et que davantage de recherche est à prescrire. Les résultats initiaux indiquent que selon le prototype proposé, les limites de détections sont de l’ordre de 2-3 m dans un matériel semblable au granite. On conclut que d’un point de vue de prospection minière, il est intéressant de poursuivre la recherche. De plus, plusieurs autres applications dans les domaines militaire, civil et policier sont prometteuses.

Projeto de intervenção num centro de formação

Trabalho de projeto de mestrado, Ciências da Educação (Formação de Adultos), Universidade de Lisboa, Instituto de Educação, 2013

Inter-professional partnership: a case study

O estudo caso apresentado neste artigo aborda a colaboração entre profissionais de múltiplas áreas disciplinares. Este estudo descreve como foi realizada a parceria entre a equipa de enfermagem e a equipa de psicologia clinica nas visitas domiciliárias com familias em risco. Igualmente, discute as dificuldades enfrentadas quando os profissionais não partilhavam os mesmos modelos de praticas colaborativas.

Diderot, le grand satirique

Diderot est davantage un humaniste et un non-conformiste qui se préoccupe beaucoup de la stabilité et du confort de l‘existence humaine. Il croit que l‘homme est né pour vivre en société et qu‘il doit être heureux. Toute cette philosophie ressort de ses oeuvres dont l‘objectif est celui d‘aider les hommes à atteindre le bonheur: il s‘agit donc d‘une littérature engagée. La verve satirique de Diderot est le fil directeur d‘une oeuvre variée et diverse qui risque de décourager le lecteur paresseux. L‘élément satirique rassemble les articles de L‟Encyclopédie, les Salons et les oeuvres fictives de Diderot, comme par exemple, Le Neveu de Rameau, Jacques le Fataliste et son Maître et La Religieuse. Bien que L‟Encyclopédie soit une entreprise scientifique, Diderot cache, dans plusieurs articles, pour tromper la censure, des attaques virulentes contre la morale, la religion et ses institutions. Il critique aussi les superstitions et les croyances don‘t s‘entourent les religions. Dans les Salons, Diderot rédige des appréciations sur les tableaux de quelques peintres, parus dans plusieurs expositions. Mais Diderot ne les décrit pas en tant que technicien, il s‘en sert pour faire une parodie de ces peintures, utilisant très souvent un langage grossier et un style gaillard. La satire est le lien entre la non-fiction et la fiction. Dans ses oeuvres romanesques on trouve la satire sociale et littéraire : Diderot y met en question le genre romanesque traditionnel, par conséquent Le Neveu de Rameau, Jacques le Fataliste et son Maître et La Religieuse se caractérisent par un décousu apparent et désordonné – c‘est la forme amusante dont Diderot se sert pour révéler aux lecteurs que les romans traditionnels les trompent. La forme désorganisée sert aussi à montrer le manque de liberté dont l‘homme jouit – l‘homme n‘est qu‘un guignol manipulé par le destin. En effet, en « déconstruisant » le roman, Diderot oblige le lecteur à réfléchir sur la condition humaine et l‘illusion romanesque de telle façon que le lecteur ne sait plus ce qui est faux et ce qui est vrai, surtout dans le cas de La Religieuse.

Leitura - Dificuldades de aprendizagem, ensino e estratégias para o desenvolvimento de competências

O domínio da leitura é de extrema importância para as aprendizagens escolares. Um número significativo de alunos apresenta, no entanto, dificuldades de aprendizagem específicas (DAE) ao nível da leitura, que interferem com o processo global de ensino e aprendizagem. O presente artigo pretende rever os factores associados às DAE de leitura e apresentar estratégias que promovem o ensino eficaz e o domínio desta competência, nomeadamente, ao nível da consciência fonémica e da fluência da leitura, indicando metodologias e actividades que podem ser desenvolvidas em contexto de sala de aula.

A gestão dos resíduos hospitalares e o papel da autoridade de saúde : caso do concelho da Amad

RESUMO O Problema. A natureza, diversidade e perigosidade dos resíduos hospitalares (RH) exige procedimentos específicos na sua gestão. A sua produção depende do número de unidades de prestação de cuidados de saúde (upcs), tipo de cuidados prestados, número de doentes observados, práticas dos profissionais e dos órgãos de gestão das upcs, inovação tecnológica, entre outros. A gestão integrada de RH tem evoluído qualitativamente nos últimos anos. Existe uma carência de informação sobre os quantitativos de RH produzidos nas upcs e na prestação de cuidados domiciliários, em Portugal. Por outro lado, os Serviços de Saúde Pública, abrangendo o poder de Autoridade de Saúde, intervêm na gestão do risco para a saúde e o ambiente associado à produção de RH, necessitando de indicadores para a sua monitorização. O quadro legal de um país nesta matéria estabelece a estratégia de gestão destes resíduos, a qual é condicionada pela classificação e definição de RH por si adoptadas. Objectivos e Metodologias. O presente estudo pretende: quantificar a produção de RH resultantes da prestação de cuidados de saúde, em seres humanos e animais nas upcs, do sistema público e privado, desenvolvendo um estudo longitudinal, onde se quantifica esta produção nos Hospitais, Centros de Saúde, Clínicas Médicas e Dentárias, Lares para Idosos, Postos Médicos de Empresas, Centros de Hemodiálise e Clínicas Veterinárias do Concelho da Amadora, e se compara esta produção em dois anos consecutivos; analisar as consequências do exercício do poder de Autoridade de Saúde na gestão integrada de RH pelas upcs; quantificar a produção média de RH, por acto prestado, nos cuidados domiciliários e, com um estudo analítico transversal, relacionar essa produção média com as características dos doentes e dos tratamentos efectuados; proceder à análise comparativa das definições e classificações de RH em países da União Europeia, através de um estudo de revisão da legislação nesta matéria em quatro países, incluindo Portugal. Resultados e Conclusões. Obtém-se a produção média de RH, por Grupos I+II, III e IV: nos Hospitais, por cama.dia, considerando a taxa de ocupação; por consulta, nos Centros de Saúde, Clínicas Médicas e Dentárias e Postos Médicos de Empresas; por cama.ano, nos Lares para Idosos, considerando a sua taxa de ocupação; e por ano, nas Clínicas de Hemodiálise e Veterinárias. Verifica-se que a actuação da Autoridade de Saúde, produz nas upcs uma diferença estatisticamente significativa no aumento das contratualizações destas com os operadores de tratamento de RH. Quantifica-se o peso médio de resíduos dos Grupos III e IV produzido por acto prestado nos tratamentos domiciliários e relaciona-se esta variável dependente com as características dos doentes e dos tratamentos efectuados. Comparam-se os distintos critérios utilizados na elaboração das definições e classificações destes resíduos inscritas na legislação da Alemanha, Reino Unido, Espanha e Portugal. Recomendações. Apresentam-se linhas de investigação futura e propõe-se uma reflexão sobre eventuais alterações de aspectos específicos no quadro legal português e nos planos de gestão integrada de RH, em Portugal. ABSTRACT The problem: The nature, diversity and hazardousness of hospital wastes (HW) requires specific procedures in its management. Its production depends on the number and patterns of healthcare services, number of patients, professional and administration practices and technologic innovations, among others. Integrated management of HW has been developping, in the scope of quality, for the past few years. There is a lack of information about the amount of HW produced in healthcare units and in the domiciliary visits, in Portugal. On the other hand, the Public Health Services, embracing the Health Authority’s power, play a very important role in managing the risk of HW production to public and environmental health. They need to use some indicators in its monitorization. In a country, rules and regulations define hospital waste management policies, which are confined by the addopted classification and definition of HW. Goals and Methods: This research study aims to quantify the production of HW as a result of healthcare services in human beings and animals, public service and private one. Through a longitudinal study, this production is quantified in Hospitals, Health Centers, Medical and Dental Clinics, Residential Centers for old people, Companies Medical Centers and Veterinary and Haemodyalisis Clinics in Amadora’s Council, comparing this production in two consecutive years. This study also focus the consequences of the Health Authority’s role in the healthcare services integrated management of HW. The middle production of HW in the domiciliary treatments is also quantified and, with a transversal analytic study, its association with patients and treatments’ characteristics is enhanced. Finally, the definitions and classifications in the European Union Countries are compared through a study that revises this matter’s legislation in four countries, including Portugal. Results and Conclusions: We get the middle production of Groups I+II, III and IV: HW: in Hospitals, by bed.day, bearing the occupation rate; by consultation, in Health Centers, Medical and Dental Clinics and Companies Medical Centers; by bed.year in Residential Centers for old people, considering their occupation rate; by year, in Veterinary and Haemodyalisis Clinics. We verify that the Health Authority’s role produces a significative statistical difference in the rise of the contracts between healthcare services and HW operators. We quantify the Groups III and IV’s wastes middle weight, produced by each medical treatment in domiciliary visits and relate this dependent variable with patients and treatments’ characteristics. We compare the different criteria used in the making of definitions and classifications of these wastes registered in German, United Kingdom, Spain and Portugal’s laws. Recommendations: Lines of further investigation are explaned. We also tender a reflexion about potential changes in rules, in regulations and in the integrated plans for managing hospital wastes in Portugal. RÉSUMÉ Le Problème. La gestion des déchets d'activités hospitalières (DAH) et de soins de santé (DSS) exige des procédures spécifiques en raison de leur nature, diversité et dangerosité. Leur production dépend, parmi d’autres, du nombre d’unités de soins de santé (USS), du type de soins administrés, du nombre de malades observés, des pratiques des professionnels et des organes de gestion des USS, de l’innovation technologique. La gestion intégrée des DAH et des DSS subit une évolution qualitative dans les dernières années. Il existe un déficit d’information sur les quantitatifs de DAH et de DSS provenant des USS et de la prestation de soins domiciliaires, au Portugal. D’autre part les Services de Santé Publique, y compris le pouvoir de l’Autorité de Santé, qui interviennent dans la gestion du risque pour la santé et pour l’environnement associé à la production de DAH et de DSS, ont besoin d’indicateurs pour leur surveillance. Dans cette matière le cadre légal établit la stratégie de gestion de ces déchets, laquelle est conditionnée par la classification et par la définition des DAH et des DSS adoptées par le pays. Objectifs et Méthodologie. Cet étude prétend: quantifier la production de DAH et de DSS provenant de la prestation de soins de santé, en êtres humains et animaux dans les USS du système public et privé. À travers un étude longitudinal, on quantifie cette production dans les Hôpitaux, Centres de Santé, Cliniques Médicales et Dentaires, Maisons de Repos pour personnes âgées, Cabinets Médicaux d’ Entreprises, Centres d’Hémodialyse et Cliniques Vétérinaires du municipe d’ Amadora, en comparant cette production en deux ans consécutifs; analyser les conséquences de l’exercice du pouvoir de l’Autorité de Santé dans la gestion intégrée des DAH et des DSS par les USS; quantifier la production moyenne de DAH et de DSS dans la prestation de soins domiciliaires et, avec un étude analytique transversal, rapporter cette production moyenne avec les caractéristiques des malades et des soins administrés; procéder à l’ analyse comparative des définitions et classifications des DAH et des DSS dans des pays de l’Union Européenne, à travers un étude de révision de la législation relative à cette matière dans quatre pays, Portugal y compris. Résultats et Conclusions. On obtient la production moyenne de DAH et des DSS, par Classes I+II, III et IV: dans les hôpitaux, par lit.jour, en considérant le taux d’occupation; par consultation, dans les Centres de Santé, Cliniques Médicales et Dentaires et Cabinets Médicaux d’ Entreprises par lit.an dans les Maisons de Repos pour personnes âgées en considérant le taux d’occupation; et par an, dans les Cliniques d’Hémodialyse et Vétérinaires. On constate que l’actuation de l’Autorité de Santé produit dans les USS une différence statistiquement significative dans l’accroissement de leurs contractualisations avec les opérateurs de traitement de DAH et de DSS. On quantifie le poids moyen des déchets des Classes III et IV produit par acte de prestation de soins à domicile et on rapporte cette variable dépendante avec les caractéristiques des malades et des soins administrés. On compare les différents critères utilisés dans l’élaboration des définitions et des classifications de ces déchets inscrites dans la légis

Regulatory RNA binding molecules : implication for diabetes pathogenesis

Le glucose est notre principale source d'énergie. Après un repas, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmente, ce qui entraine la sécrétion d'insuline. L'insuline est une hormone synthétisée au niveau du pancréas par des cellules dites bêta. Elle agit sur différents organes tels que les muscles, le foie ou le tissu adipeux, induisant ainsi le stockage du glucose en vue d'une utilisation future.¦Le diabète est une maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang (hyperglycémie), résultant d'une incapacité de notre corps à utiliser ou à produire suffisamment d'insuline. A long terme, cette hyperglycémie entraîne une détérioration du système cardio-vasculaire ainsi que de nombreuses complications. On distingue principalement deux type de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2, le plus fréquent (environ 90% des cas). Bien que ces deux maladies diffèrent sur beaucoup de points, elles partagent quelques similitudes. D'une part, on décèle une diminution de la quantité de cellules bêta. Cette diminution est cependant partielle dans le cas d'un diabète de type 2, et totale dans celui d'un diabète de type 1. D'autre part, la présence dans la circulation de médiateurs de l'inflammation nommés cytokines est décelée aussi bien chez les patients de type 1 que de type 2. Les cytokines sont sécrétées lors d'une inflammation. Elles servent de moyen de communication entre les différents acteurs de l'inflammation et ont pour certaines un effet néfaste sur la survie des cellules bêta.¦L'objectif principal de ma thèse a été d'étudier en détail l'effet de petites molécules régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs. Basé sur le fait que de nombreuses publications ont démontré que les microARNs étaient impliqués dans différentes maladies telles que le cancer, j'ai émis l'hypothèse qu'ils pouvaient également jouer un rôle important dans le développement du diabète.¦Nous avons commencé par mettre des cellules bêta en culture en présence de cytokines, imitant ainsi un environnement inflammatoire. Nous avons pu de ce fait identifier les microARNs dont les niveaux d'expression étaient modifiés. A l'aide de méthodes biochimiques, nous avons ensuite observé que la modulation de certains microARNs par les cytokines avaient des effets néfastes sur la cellule bêta : sur sa production et sa sécrétion d'insuline, ainsi que sur sa mort (apoptose). Nous avons en conséquence pu démontrer que ces petites molécules avaient un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les cytokines, aboutissant au développement du diabète.¦-¦La cellule bêta pancréatique est une cellule endocrine présente dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas. L'insuline, une hormone sécrétée par ces cellules, joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie. Le diabète se développe si le taux d'insuline relâché par les cellules bêta n'est pas suffisant pour couvrir les besoins métaboliques corporels. Le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10% des cas, est une maladie auto-immune qui se caractérise par une réaction inflammatoire déclenchée par notre système immunitaire envers les cellules bêta. La conséquence de cette attaque est une disparition progressive des cellules bêta. Le diabète de type 2 est, quant à lui, largement plus répandu puisqu'il représente environ 90% des cas. Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux sont responsables d'une diminution de la sensibilité des tissus métabolisant l'insuline, ainsi que d'une réduction de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta, ce qui a pour conséquence le développement de la maladie. Malgré les différences entre ces deux types de diabète, ils ont pour points communs la présence d'infiltrat immunitaire et la diminution de l'état fonctionnel des cellules bêta.¦Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à l'altération de la cellule bêta est primordiale, avant de pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de guérir cette maladie. Durant ma thèse, j'ai donc étudié l'implication de petites molécules d'ARN, régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs, dans les conditions physiopathologiques qui aboutissent au développement du diabète. J'ai débuté mon étude par l'identification de microARNs dont le niveau d'expression était modifié lorsque les cellules bêta étaient exposées à des conditions favorisant à la fois le développement du diabète de type 1 (cytokines) et celui du diabète de type 2 (palmitate). Nous avons découvert qu'une modification de l'expression des miR-21, -34a et -146a était commune aux deux traitements. Ces changements d'expressions ont également été confirmés dans deux modèles animaux : les souris NOD qui développent un diabète s'apparentant au diabète de type 1 et les souris db/db qui développent plutôt un diabète de type 2. Puis, à l'aide de puces à ADN, nous avons comparé l'expression de microARNs chez des souris NOD pré-diabétiques. Nous avons alors retrouvé des changements au niveau de l'expression des mêmes microARNs mais également au niveau d'une famille de microARNs : les miR-29a, -29b et -29c. De manière artificielle, nous avons ensuite surexprimé ou inhibé en conditions physiopathologiques l'expression de tous ces microARNs et nous nous sommes intéressés à l'impact d'un tel changement sur différentes fonctions de la cellule bêta comme la synthèse et la sécrétion d'insulinè ainsi que leur survie. Nous avons ainsi pu démontrer que les miR-21, -34a, -29a, -29b, -29c avaient un effet délétère sur la sécrétion d'insuline et que la surexpression de tous ces microARNs (excepté le miR-21) favorisait la mort. Finalement, nous avons démontré que la plupart de ces microARNs étaient impliqués dans la régulation d'importantes voies de signalisation responsables de l'apoptose des cellules bêta telles que les voies de NFKB, BCL2 ou encore JNK.¦Par conséquent, nos résultats démontrent que les microARNs ont un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta lors de la mise en place du diabète.

Coevolution of restriction factors and retroviruses

Les virus exploitent la machinerie cellulaire de l'hôte pour se répliquer. Ils doivent s'adapter pour infecter la cellule hôte de manière optimale tout en échappant à la vigilance du système de défense de l'hôte. Ainsi l'hôte et les virus se livrent à de constantes batailles évolutives. Mon travail de thèse a porté sur l'étude des signatures évolutives de facteurs de l'hôte agissant comme des 'facteurs de restriction' en bloquant la réplication rétrovirale chez les primates. Plus spécifiquement, mon travail a visé à utiliser des données évolutives pour renseigner les analyses fonctionnelles et la biologie. Nous avons étudié le facteur anti-VIH-1 nommé TRIM5a (i) chez les prosimiens pour mieux comprendre son rôle dans le contrôle d'un lentivirus endogène, (ii) dans son activité contre d'autres anciennes infections représentées par des rétrovirus endogènes humains et (iii) en tant que protéine capable de générer des mutants de la capside. Premièrement nous nous sommes intéressés à TRIM5a chez deux espèces de lémuriens dont Microcebus murinus qui porte le lentivirus endogène PSIV dans son génome depuis plusieurs millions d'années,. Nous avons observé que TRIM5a chez M. murinus a un spectre d'activité antivirale réduit à l'opposé de TRIM5a chez le Lemur catta - non porteur du PSIV endogène - qui bloque une large variété de rétrovirus dont le PSIV. De ce fait TRIM5a aurait pu contribuer à protéger certaines espèces de lémuriens vis-à-vis d'anciennes infections par le PSIV. A l'inverse du PSIV, des virus dérivés des rétrovirus endogènes humains HERV-K and HERV-H se sont révélés largement résistants à l'inhibition par TRIM5a. Ces données illustrent une absence de protection par TRIM5a face à d'autres anciennes infections rétrovirales. Puis, pour évaluer l'impact de la protéine TRIM5a humaine sur le VIH-1, nous avons testé l'effet de mutations des résidues sous sélection positive dans la capside du VIH-1 sur l'inhibition par TRIM5a. Nos résultats montrent que TRIM5a ne jouerait pas un rôle significatif dans l'évolution de la capside du VIH-1. Enfin notre travail a porté sur le facteur anti-VIH-1 SAMHD1 récemment découvert, que nous avons séquencé chez 25 espèces de primates. L'analyse évolutive des sites sous sélection positive et des expériences fonctionnelles ont permis d'identifier le domaine de SAMHD1 interagissant avec la protéine lentivirale Vpx. De même que d'autres protéines virales contrecarrent les facteurs de restriction en les menant à la dégradation, nous avons observé que Vpx induit la dégradation de SAMHD1 de manière spécifique à l'espèce. Ces découvertes contribuent à comprendre comment les facteurs de restriction et les virus co-évoluent pour se neutraliser l'un l'autre. - Viruses hijack the host cellular machinery to replicate. They adapt to infect optimally host cells while escaping host defense systems. Viruses and the host coevolve in an evolutionary struggle. My thesis work has been devoted to study the evolutionary signatures of host factors acting as restriction factors that block retroviral replication in primates. Specifically, my work aimed at using evolutionary data to inform functional analyses and biology. We studied the anti-HIV-1 factor TRIM5a (i) in prosimians to better understand its possible role in the control of an endogenous lentivirus, (ii) in its activity against other ancient infections - as represented by HERVs, and (iii) as a protein capable of generating escape mutants in the viral capsid. First, my work focused on two lemur species, one of which was the gray mouse lemur that carries the endogenous lentivirus PSIV integrated in its genome for several million years. TRIM5a from gray mouse lemur exhibited a limited antiviral spectrum as opposed to TRIM5a from ring-tailed lemur - not a host of PSIV - that is able to block diverse retroviruses notably PSIV. These results support the possible contribution of TRIM5a in protecting lemur species from ancient infection by PSIV. In contrast, chimeric viruses derived from two human endogenous retroviruses were broadly resistant to TRIM5a-mediated restriction, suggesting TRIM5a lack of activity against other types of ancient infections. To evaluate the recent impact of human TRIM5a on HIV-1 evolution, we tested whether variants at positively selected sites in the HIV-1 capsid affected the ability of human TRIM5a alleles to restrict HIV-1. Our results indicate that TRIM5a does not play a significant role in the evolution of HIV1 capsid. At last, our work concentrated on the newly discovered anti-HIV-1 restriction factor SAMHD1. We determined its coding sequence in a panel of 25 species of primates. Evolutionary analyses of positively selected sites in SAMHD1 domains and functional assays identified the domain of SAMHD1 interacting with the lentiviral protein Vpx. Similar to other viral countermeasures targeting cellular restriction factors, Vpx was responsible of the degradation of SAMHD1 orthologs in a species-specific manner. These findings contributed to understanding how restriction factors and viruses evolve to counteract each other.

Recurrent left colonic diverticulis episodes : more severe than the intial diverticulis ?

Rapport de Synthése : Introducfíon : la maladie diverticulaire est devenue un problème majeur de santé communautaire et occupe la cinquième place en termes de coûts des maladies digestives. La diverticulite représente sa complication la plus fréquente chez environ 20-25% des patients avec une maladie diverticulaire. Son taux de récidive après un premier épisode de diverticulite est estimé à 20%. Historiquement, il était accepté que le taux de complications et d'échec du traitement conservateur de la diverticulite soient plus élevés lors de récidive qu'après un épisode initial. Ceci a amené la communauté médicale ä un consensus qui est de proposer une sigmoidectomie élective suite à un 2ème épisode de diverticulite. De nouvelles données et réinterprétations de travaux antérieurs ont remis en question ce consensus. Par ces faits, les dernières recommandations de la société américaine de chirurgie colorectale restent encore évasives dues au manque d'évidence. Le but de cette thèse est de déterminer si la récidive de diverticulite a une présentation clinique et radiologique différente d'un épisode initiale et si le risque d'échec du traitement est réellement plus élevé. Méthode : étude rétrospective .de 271 patients consécutifs admis dans le service. de chirurgie viscérale CHUV pour diverticulite, confirmée par CT-scan, de 2001 à 2004. 202 patients présentaient un épisode initial (groupe I), et 69 une récidive (groupe R). Au total 20 paramètres cliniques et 15 radiologiques ont été analysés et comparés entre les 2 groupes, dont le taux de prise en charge chirurgicale, la présentation clinique initiale, la réponse au traitement, les complications, les paramètres de laboratoires, la présence de liquide libre, d'abcès ou de pneumopéritoine au scanner. Une analyse statistique univariée a été effectuée. Résultats : aucun des paramètres cliniques ou radiologiques n'étaient différents entre les deux groupes. Concernant la chirurgie, 15.8% des patients dans le groupe I ont nécessité une prise en charge chirurgicale à l'admission comparé à 5.8% dans le groupe R (p=0.04). Le taux d'échec du traitement conservateur dans les deux groupes était similaire (10.7% vs 10.0% ; p=0.84). Le taux de mortalité à 30 jours était de 3% dans le groupe I et 0% dans le groupe R (p= 0.34). Conclusion : selon les résultats de cette étude, la récidive de diverticulite n'entraîne pas plus de complications ni d'échec du traitement conservateur. De plus, le taux de prise en charge chirurgicale à l'admission du patient est moins fréquent en cas de récidive. Ces résultats remettent en questions le consensus actuel de prise en charge chirurgicale élective.