Semi-synthetic bile acids as novel drug candidate in liver diseases: physico-chemical characterization and HPLC-ES-MS/MS methods for their quali-quantitative analysis in different experimental animal models

The physico-chemical characterization, structure-pharmacokinetic and metabolism studies of new semi synthetic analogues of natural bile acids (BAs) drug candidates have been performed. Recent studies discovered a role of BAs as agonists of FXR and TGR5 receptor, thus opening new therapeutic target for the treatment of liver diseases or metabolic disorders. Up to twenty new semisynthetic analogues have been synthesized and studied in order to find promising novel drugs candidates. In order to define the BAs structure-activity relationship, their main physico-chemical properties (solubility, detergency, lipophilicity and affinity with serum albumin) have been measured with validated analytical methodologies. Their metabolism and biodistribution has been studied in “bile fistula rat”, model where each BA is acutely administered through duodenal and femoral infusion and bile collected at different time interval allowing to define the relationship between structure and intestinal absorption and hepatic uptake ,metabolism and systemic spill-over. One of the studied analogues, 6α-ethyl-3α7α-dihydroxy-5β-cholanic acid, analogue of CDCA (INT 747, Obeticholic Acid (OCA)), recently under approval for the treatment of cholestatic liver diseases, requires additional studies to ensure its safety and lack of toxicity when administered to patients with a strong liver impairment. For this purpose, CCl4 inhalation to rat causing hepatic decompensation (cirrhosis) animal model has been developed and used to define the difference of OCA biodistribution in respect to control animals trying to define whether peripheral tissues might be also exposed as a result of toxic plasma levels of OCA, evaluating also the endogenous BAs biodistribution. An accurate and sensitive HPLC-ES-MS/MS method is developed to identify and quantify all BAs in biological matrices (bile, plasma, urine, liver, kidney, intestinal content and tissue) for which a sample pretreatment have been optimized.

The fabrication and application of semi-crystalline and thermoset-thermoplastic composite colloidal particles with well-defined microstructures

Die Zielsetzung der Arbeit besteht darin, neue Ansätze zur Herstellung strukturierter Kompositpartikel in wässrigem Medium zu entwickeln, welche als die Bildung genau definierter heterogener Strukturen in Kolloidsystemen angesehen werden können. Im Allgemeinen wurden zwei verschiedene Herangehensweisen entwickelt, die sich aufgrund des Ursprungs der gebildeten heterogenen Strukturen unterscheiden: Heterogenität oder Homogenität. Der Erste Ansatz basiert auf der Aggregation heterogener Phasen zur Bildung strukturierter Kolloidpartikel mit Heterogenität in der zugrunde liegenden Chemie, während der Zweite Ansatz auf der Bildung heterogener Phasen in Kolloidpartikeln aus homogenen Mischungen heraus durch kontrollierte Phasenseparation beruht.rnIm Detail beschäftigt sich der erste Teil der Dissertation mit einer neuen Herstellungsmethode für teilkristalline Komposit-Kolloidpartikel mit hoher Stabilität basierend auf der Aggregation flüssiger Monomertropfen an teilkristalline Polyacrylnitrilpartikel. Nach der Aggregation wurden hochstabile Dispersionen bestehend aus strukturierten, teilkristallinen Kompositpartikeln durch freie radikalische Polymerisation erhalten, während ein direktes Mischen der PAN Dispersionen mit Methacrylat-Polymerdispersionen zur unmittelbaren Koagulation führte. In Abhängigkeit von der Glastemperatur des Methacrylatpolymers führt die anschließende freie radikalische Polymerisation zur Bildung von Rasberry oder Kern-Schale Partikeln. Die auf diese Weise hergestellten Partikel sind dazu in der Lage, kontinuierliche Filme mit eingebetteten teilkristallinen Phasen zu bilden, welche als Sauerstoffbarriere Anwendung finden können.rnDer zweite Teil der Dissertation beschreibt eine neue Methode zur Herstellung strukturierter Duroplast-Thermoplast Komposit-Kolloidpartikel. Die Bildung eines Duroplastnetzwerks mit einer thermoplastischen Hülle wurde in zwei Schritten durch verschiedene, separate Polymerisationsmechanismen erreicht: Polyaddition und freie radikalische Polymerisation. Es wurden stabile Miniemulsionen erhalten, welche aus Bisphenol-F basiertem Epoxidharz, Phenalkamin-basiertem Härter und Vinlymonomere bestehen. Sie wurden durch Ultraschall mit nachfolgender Härtung bei verschiedenen Temperaturen als sogenannte Seed-Emulsionen hergestellt. Weitere Vinylmonomere wurden hinzugegeben und nachfolgend polymerisiert, was zur Bildung von Kern-Schale, beziehungsweise Duroplast-Thermoplast Kolloidpartikeln führte. Dabei findet in beiden Fällen zwischen der duroplastischen und der thermoplastischen Phase eine chemisch induzierte Phasenseparation statt, welche essenziell für die Bildung heterogener Strukturen ist. Die auf diese Weise hergestellten Kompositpartikel sind dazu in der Lage, transparente Filme zu bilden, welche unter geeigneten Bedingungen deutlich verbesserte mechanische Eigenschaften im Vergleich zu reinen Duroplastfilmen bereitstellen.rn

Probing the decay characteristics of the Pygmy Dipole Resonance in the semi-magic nucleus 140 Ce with gamma-gamma coincidence measurements

Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuartiger Experimentaufbau -- das γ3 Experiment -- zur Messung von photoneninduzierten Kern-Dipolanregungen in stabilen Isotopen konzipiert und an der High Intensity γ-Ray Source (HIγS) an der Duke University installiert.rnDie hohe Energieauflösung und die hohe Nachweiseffizienz des Detektoraufbaus, welcher aus einer Kombination von LaBr Szintillatoren und hochreinen Germanium-Detektoren besteht, erlaubt erstmals die effiziente Messung von γ-γ-Koinzidenzen in Verbindung mit der Methode der Kernresonanzfluoreszenz.rnDiese Methode eröffnet den Zugang zum Zerfallsverhalten der angeregten Dipolzustände als zusätzlicher Observablen, die ein detaillierteres Verständnis der zugrunde liegenden Struktur dieser Anregungen ermöglicht.rnDer Detektoraufbau wurde bereits erfolgreich im Rahmen von zwei Experimentkampagnen in 2012 und 2013 für die Untersuchung von 13 verschiedenen Isotopen verwendet. Im Fokus dieser Arbeit stand die Analyse der Pygmy-Dipolresonanz (PDR) im Kern 140Ce im Energiebereich von 5,2 MeV bis 8,3 MeV basierend auf den mit dem γ3 Experimentaufbau gemessenen Daten. Insbesondere das Zerfallsverhalten der Zustände, die an der PDR beteiligt sind, wurde untersucht. Der Experimentaufbau, die Details der Analyse sowie die Resultate werden in der vorliegenden Arbeit präsentiert. Desweiteren erlaubt ein Vergleich der Ergebnisse mit theoretischen Rechnungen im quasi-particle phonon model (QPM) eine Interpretation des beobachteten Zerfallsverhaltens.

The sensitivity of the photostationary state of NOx and its implication for the oxidation capacity in a semi-rural and boreal forest region

Für das Vermögen der Atmosphäre sich selbst zu reinigen spielen Stickstoffmonoxid (NO) und Stickstoffdioxid (NO2) eine bedeutende Rolle. Diese Spurengase bestimmen die photochemische Produktion von Ozon (O3) und beeinflussen das Vorkommen von Hydroxyl- (OH) und Nitrat-Radikalen (NO3). Wenn tagsüber ausreichend Solarstrahlung und Ozon vorherrschen, stehen NO und NO2 in einem schnellen photochemischen Gleichgewicht, dem „Photostationären Gleichgewichtszustand“ (engl.: photostationary state). Die Summe von NO und NO2 wird deshalb als NOx zusammengefasst. Vorhergehende Studien zum photostationären Gleichgewichtszustand von NOx umfassen Messungen an unterschiedlichsten Orten, angefangen bei Städten (geprägt von starken Luftverschmutzungen), bis hin zu abgeschiedenen Regionen (geprägt von geringeren Luftverschmutzungen). Während der photochemische Kreislauf von NO und NO2 unter Bedingungen erhöhter NOx-Konzentrationen grundlegend verstanden ist, gibt es in ländlicheren und entlegenen Regionen, welche geprägt sind von niedrigeren NOx-Konzetrationen, signifikante Lücken im Verständnis der zugrundeliegenden Zyklierungsprozesse. Diese Lücken könnten durch messtechnische NO2-Interferenzen bedingt sein - insbesondere bei indirekten Nachweismethoden, welche von Artefakten beeinflusst sein können. Bei sehr niedrigen NOx-Konzentrationen und wenn messtechnische NO2-Interferenzen ausgeschlossen werden können, wird häufig geschlussfolgert, dass diese Verständnislücken mit der Existenz eines „unbekannten Oxidationsmittels“ (engl.: unknown oxidant) verknüpft ist. Im Rahmen dieser Arbeit wird der photostationäre Gleichgewichtszustand von NOx analysiert, mit dem Ziel die potenzielle Existenz bislang unbekannter Prozesse zu untersuchen. Ein Gasanalysator für die direkte Messung von atmosphärischem NO¬2 mittels laserinduzierter Fluoreszenzmesstechnik (engl. LIF – laser induced fluorescence), GANDALF, wurde neu entwickelt und während der Messkampagne PARADE 2011 erstmals für Feldmessungen eingesetzt. Die Messungen im Rahmen von PARADE wurden im Sommer 2011 in einem ländlich geprägten Gebiet in Deutschland durchgeführt. Umfangreiche NO2-Messungen unter Verwendung unterschiedlicher Messtechniken (DOAS, CLD und CRD) ermöglichten einen ausführlichen und erfolgreichen Vergleich von GANDALF mit den übrigen NO2-Messtechniken. Weitere relevante Spurengase und meteorologische Parameter wurden gemessen, um den photostationären Zustand von NOx, basierend auf den NO2-Messungen mit GANDALF in dieser Umgebung zu untersuchen. Während PARADE wurden moderate NOx Mischungsverhältnisse an der Messstelle beobachtet (10^2 - 10^4 pptv). Mischungsverhältnisse biogener flüchtige Kohlenwasserstoffverbindungen (BVOC, engl.: biogenic volatile organic compounds) aus dem umgebenden Wald (hauptsächlich Nadelwald) lagen in der Größenordnung 10^2 pptv vor. Die Charakteristiken des photostationären Gleichgewichtszustandes von NOx bei niedrigen NOx-Mischungsverhältnissen (10 - 10^3 pptv) wurde für eine weitere Messstelle in einem borealen Waldgebiet während der Messkampagne HUMPPA-COPEC 2010 untersucht. HUMPPA–COPEC–2010 wurde im Sommer 2010 in der SMEARII-Station in Hyytiälä, Süd-Finnland, durchgeführt. Die charakteristischen Eigenschaften des photostationären Gleichgewichtszustandes von NOx in den beiden Waldgebieten werden in dieser Arbeit verglichen. Des Weiteren ermöglicht der umfangreiche Datensatz - dieser beinhaltet Messungen von relevanten Spurengasen für die Radikalchemie (OH, HO2), sowie der totalen OH-Reaktivität – das aktuelle Verständnis bezüglich der NOx-Photochemie unter Verwendung von einem Boxmodell, in welches die gemessenen Daten als Randbedingungen eingehen, zu überprüfen und zu verbessern. Während NOx-Konzentrationen in HUMPPA-COPEC 2010 niedriger sind, im Vergleich zu PARADE 2011 und BVOC-Konzentrationen höher, sind die Zyklierungsprozesse von NO und NO2 in beiden Fällen grundlegend verstanden. Die Analyse des photostationären Gleichgewichtszustandes von NOx für die beiden stark unterschiedlichen Messstandorte zeigt auf, dass potenziell unbekannte Prozesse in keinem der beiden Fälle vorhanden sind. Die aktuelle Darstellung der NOx-Chemie wurde für HUMPPA-COPEC 2010 unter Verwendung des chemischen Mechanismus MIM3* simuliert. Die Ergebnisse der Simulation sind konsistent mit den Berechnungen basierend auf dem photostationären Gleichgewichtszustand von NOx.

Analisi e progettazione di un sistema di link discovery semi-automatico nell'ambito dei Linked Open Data

Lo scopo di questo elaborato è di analizzare e progettare un sistema in grado di supportare la definizione dei dati nel formato utilizzato per definire in modo formale la semantica dei dati, ma soprattutto nella complessa e innovativa attività di link discovery. Una attività molto potente che, tramite gli strumenti e le regole del Web Semantico (chiamato anche Web of Data), permette data una base di conoscenza sorgente ed altre basi di conoscenza esterne e distribuite nel Web, di interconnettere i dati della base di conoscenza sorgente a quelli esterni sulla base di complessi algoritmi di interlinking. Questi algoritmi fanno si che i concetti espressi sulla base di dati sorgente ed esterne vengano interconnessi esprimendo la semantica del collegamento ed in base a dei complessi criteri di confronto definiti nel suddetto algoritmo. Tramite questa attività si è in grado quindi di aumentare notevolmente la conoscenza della base di conoscenza sorgente, se poi tutte le basi di conoscenza presenti nel Web of Data seguissero questo procedimento, la conoscenza definita aumenterebbe fino a livelli che sono limitati solo dalla immensa vastità del Web, dando una potenza di elaborazione dei dati senza eguali. Per mezzo di questo sistema si ha l’ambizioso obiettivo di fornire uno strumento che permetta di aumentare sensibilmente la presenza dei Linked Open Data principalmente sul territorio nazionale ma anche su quello internazionale, a supporto di enti pubblici e privati che tramite questo sistema hanno la possibilità di aprire nuovi scenari di business e di utilizzo dei dati, dando una potenza al dato che attualmente è solo immaginabile.

Numerical and semi-analytical models of sliding masses: application to the 1783 Scilla tsunamigenic landslide

The Scilla rock avalanche occurred on 6 February 1783 along the coast of the Calabria region (southern Italy), close to the Messina Strait. It was triggered by a mainshock of the Terremoto delle Calabrie seismic sequence, and it induced a tsunami wave responsible for more than 1500 casualties along the neighboring Marina Grande beach. The main goal of this work is the application of semi-analtycal and numerical models to simulate this event. The first one is a MATLAB code expressly created for this work that solves the equations of motion for sliding particles on a two-dimensional surface through a fourth-order Runge-Kutta method. The second one is a code developed by the Tsunami Research Team of the Department of Physics and Astronomy (DIFA) of the Bologna University that describes a slide as a chain of blocks able to interact while sliding down over a slope and adopts a Lagrangian point of view. A wide description of landslide phenomena and in particular of landslides induced by earthquakes and with tsunamigenic potential is proposed in the first part of the work. Subsequently, the physical and mathematical background is presented; in particular, a detailed study on derivatives discratization is provided. Later on, a description of the dynamics of a point-mass sliding on a surface is proposed together with several applications of numerical and analytical models over ideal topographies. In the last part, the dynamics of points sliding on a surface and interacting with each other is proposed. Similarly, different application on an ideal topography are shown. Finally, the applications on the 1783 Scilla event are shown and discussed.

Taxibot: Analisi dei benefici derivanti dall'introduzione di un veicolo semi-robotico per dispatch towing. Un'applicazione all'aeroporto Guglielmo Marconi di Bologna.

Valutazione degli impatti economici ed ambientali derivanti dall'introduzione di un veicolo semi-robotico prodotto dall'israel aerospace industries che permette di eseguire il rullaggio con i motori principali dell'aeromobile spenti. Vengono valutati gli aspetti tecnici legate alle criticità e alle procedure di dispatch towing. Viene valutato il beneficio economico delle compagnie aeree derivante dal risparmio di cherosene.

Ecological distribution of semi-demersal fishes in space and time on the shelf of Antalya Gulf

In this study we provide a baseline data on semidemersal fish assemblages and biology in a heterogeneous and yet less studied portion of the shelf of Antalya Gulf. The distribution of fish abundance in three transects subjected to different fisheries regulations (fishery vs non fishery areas), and including depths of 10, 25, 75, 125, 200 m, was studied between May 2014 and February 2015 in representative months of winter, spring, summer and autumn seasons. A total of 76 fish species belonging to 40 families was collected and semidemersal species distribution was analyzed in comparison with the whole community. Spatial distribution of fish was driven mainly by depth and two main assemblages were observed: shallow waters (10-25; 75 m) and deep waters (125-200 m). Significant differences among transects were found for the whole community but not for the semidemersal species. Analysis showed that this was due to a strong relation of these species with local environmental characteristics rather than to a different fishing pressure over transects. Firstly all species distribute according to the bathymetrical gradient and secondly to the bottom type structure. Semidemersal species were then found more related to zooplankton and suspended matter availability. The main morphological characteristics, sex and size distribution of the target semidemersal species Spicara smaris (Linnaeus, 1758), Saurida undosquamis (Richardson, 1848), Pagellus acarne (Risso, 1827) were also investigated.

La valutazione delle proprieta meccaniche della muratura mediante prove distruttive e semi-distruttive

Gli eventi sismici che hanno colpito l’Emilia Romagna nel corso del 2012, hanno mostrato come le strutture in muratura qui presenti siano particolarmente sensibili alle azioni di forze dinamiche. Questa vulnerabilità deriva principalmente dal fatto che gran parte del patrimonio edilizio italiano è stato realizzato prima dell’introduzione di apposite normative antisismiche e, in secondo luogo, dalla qualità dei materiali utilizzati e dalle tecniche “artigianali” di realizzazione. La valutazione della vulnerabilità degli edifici è pertanto un punto fondamentale per poterne stimare il livello di sicurezza in caso di terremoto. In particolare, i parametri fondamentali da studiare sono: Resistenza caratteristica a compressione (f_k): parametro importante per la stima della resistenza alla rottura in corrispondenza di variazioni delle forze verticali, per effetto di un’azione sismica; Resistenza a taglio in assenza di sforzo normale (f_vk0): valore che stima la capacità resistente della muratura quando essa è soggetta a sole azioni taglianti. Gli obbiettivi principali di questa tesi sono: Determinare i parametri medi di resistenza sopra descritti per le murature site in Emilia Romagna; Confrontare valori ottenuti mediante prove semi-distruttive e distruttive al fine di verificare la loro affidabilità.

Metodi per la stima spaziale della temperatura in territori ad orografia complessa e parametrizzazione di un modello idrologico semi-distribuito su alcuni bacini appenninici

I bacini idrografici appenninici romagnoli rappresentano una fonte idropotabile di essenziale importanza per la Romagna, grazie alla regolazione stagionale svolta dall’invaso artificiale di Ridracoli. Nel presente elaborato si è implementato un modello per lo studio e la valutazione del regime idrologico dei bacini idrografici allacciati all’invaso, affrontando sia gli aspetti relativi alla miglior spazializzazione dei dati metereologici in ingresso al modello (in particolare in relazione alla stima della temperatura, fondamentale per la rappresentazione dei processi di evapotraspirazione e dei fenomeni di accumulo e scioglimento nevoso), sia gli aspetti di calibrazione dei parametri, confrontando le simulazioni ottenute a partire da diverse configurazioni del modello in termini di rappresentazione spaziale e temporale dei fenomeni. Inoltre si è eseguita una regionalizzazione del modello su due sezioni fluviali che sono al momento oggetto di indagini idrologiche, fornendo supporto alla valutazione della possibilità di realizzazione di una nuova opera di presa. A partire dai dati puntuali dei sensori termometrici disponibili si è ricercata la migliore tecnica di interpolazione della temperatura sull’area di studio, ottenendo una discreta precisione, con un errore in procedura di ricampionamento jack-knife raramente superiore al grado centigrado. La calibrazione del modello TUWien in approccio semi-distribuito, sia quando applicato a scala oraria sia quando applicato a scala giornaliera, ha portato a buoni risultati. La complessità del modello, dovuta in gran parte alla presenza di uno specifico modulo per la gestione di accumulo e scioglimento nivale, è stata ripagata dalle buone prestazioni delle simulazioni ottenute, sia sul periodo di calibrazione sia su quello di validazione. Tuttavia si è osservato che l’approccio semi-distribuito non ha portato benefici sostanziali rispetto a quello concentrato, soprattutto in relazione al forte aumento di costo computazionale.

Design of a semi-implantable hearing device for direct acoustic cochlear stimulation

A new hearing therapy based on direct acoustic cochlear stimulation was developed for the treatment of severe to profound mixed hearing loss. The device efficacy was validated in an initial clinical trial with four patients. This semi-implantable investigational device consists of an externally worn audio processor, a percutaneous connector, and an implantable microactuator. The actuator is placed in the mastoid bone, right behind the external auditory canal. It generates vibrations that are directly coupled to the inner ear fluids and that, therefore, bypass the external and the middle ear. The system is able to provide an equivalent sound pressure level of 125 dB over the frequency range between 125 and 8000 Hz. The hermetically sealed actuator is designed to provide maximal output power by keeping its dimensions small enough to enable implantation. A network model is used to simulate the dynamic characteristics of the actuator to adjust its transfer function to the characteristics of the middle ear. The geometry of the different actuator components is optimized using finite-element modeling.

On the way to light the dark: a retrospective inquiry into the registered cases of domestic violence towards women over a six year period with a semi-quantitative analysis of the corresponding forensic documentation

Domestic violence victims are increasingly identified at emergency departments (ED). Studies report a prevalence of 6-30%; women are more frequently affected and to a more serious extent than men. Studies have shown that without screening domestic violence victims are often not recognised. The primary aim of the study is to collect data descriptive of domestic violence victims and to show whether medical documentation meets the requirements of forensic medicine.