An experimental study on recycling and reuse of pultruded composite material wastes

Glass fibre-reinforced plastics (GFRP) have been considered inherently difficult to recycle due to both: cross-linked nature of thermoset resins, which cannot be remoulded, and complex composition of the composite itself. Presently, most of the GFRP waste is landfilled leading to negative environmental impacts and supplementary added costs. With an increasing awareness of environmental matters and the subsequent desire to save resources, recycling would convert an expensive waste disposal into a profitable reusable material. In this study, efforts were made in order to recycle grinded GFRP waste, proceeding from pultrusion production scrap, into new and sustainable composite materials. For this purpose, GFRP waste recyclates, were incorporated into polyester based mortars as fine aggregate and filler replacements at different load contents and particle size distributions. Potential recycling solution was assessed by mechanical behaviour of resultant GFRP waste modified polymer mortars. Results revealed that GFRP waste filled polymer mortars present improved flexural and compressive behavior over unmodified polyester based mortars, thus indicating the feasibility of the GFRP industrial waste reuse into concrete-polymer composite materials.

O Paradigma Monárquico de D. Afonso III através da sua Chancelaria: Um Reinado de Transição, um Rei de Mudança.

D. Afonso III é um dos Reis de Portugal mais reconhecidos e estudados na nossa historiografia. Esta tese de Mestrado tem o propósito de reafirmar, reforçar e até certo ponto enriquecer aquilo que nomes importantes da historiografia portuguesa já apontaram: que a efetividade do processo de centralização monárquica no Reino de Portugal tem o seu ponto de origem no reinado, mas de modo mais relevante, na ação e liderança de D. Afonso III. Não se trata, porém, apenas de confirmar o carácter centralizador do reinado de D. Afonso III mas sim de, ao mesmo tempo que se insere este Rei Português no contexto da Europa Ocidental do Século XIII e no movimento de reforço monárquico que se verifica nos seus principais Reinos, verificar como, no material que chegou até nós dos documentos da sua chancelaria, se pode reconhecer essa influência e essa política. Deste modo, o trabalho desenrola-se através de três prismas: contextualizar a evolução monárquica na época medieval, com especial ênfase na reafirmação da Realeza nos séculos XII e XIII; caracterização sumária da vida, personalidade e ação de D. Afonso III; análise da Chancelaria Régia do Bolonhês e, por este meio, determinar o paradigma de governação e poder político que este Rei exerce no seu reinado. É nesta linha de investigação que observamos D. Afonso III como a personagem que implementa no Reino de Portugal mecanismos efetivos de poder monárquico e promove a Coroa como universal a todo o território e habitantes do Reino, um poder que alberga todos, com a função de proteger o bem comum e assegurar prosperidade e que está acima de qualquer entidade.

Propagação de fendas por fadiga quando sujeitas a carregamentos em Modo I ou Modo III

A propagação de fenda sob fadiga pode ser observada em vários componentes mecânicos, que podem ser feitos de chapa fina ou espessa (ou cascas) e, consequentemente, serem sujeitos a estado plano de tensão ou estado plano de deformação, respectivamente. As cargas aplicadas num corpo sólido que contém um entalhe estreito ou uma fenda aguda irão induzir uma zona de escoamento limite de material com uma dimensão que dependerá das propriedades mecânicas do material, bem como a espessura do corpo, o comprimento de fenda e a intensidade das cargas aplicadas. A propagação da fenda pode então ocorrer sob modo I, II, III ou modo misto. Esta tese apresenta as funções integrais JI, JII e JIII , que foram correlacionadas com os factores de intensidade de tensão KI, KII e KIII, para provetes CT espessos e finos. A avaliação dos valores do Integral-J foi feita para diferentes comprimentos de fenda, ao longo da frente de fenda, usando o Método dos Elementos Finitos (MEF), com nós colapsados e intermédios deslocados a ¼ do comprimento da aresta, com o objectivo de simular a singularidade na extremidade da fenda. A interacção entre os modos de abertura, corte e rasgamento é também discutida. Adicionalmente, a propagação de fenda sob o modo I e o modo III foi determinada experimentalmente, à temperatura ambiente, para um aço inoxidável austenítico Cr-Mn de alta resistência.

O âmbito de aplicação material da legislação de proteção de dados pessoais e o tratamento de imagem por pessoa singular

Images have gained a never before seen importance. Technological changes have given the Information Society extraordinary means to capture, treat and transmit images, wheter your own or those of others, with or without a commercial purpose, with no boundaries of time or country, without “any kind of eraser”. From the several different ways natural persons may engage in image processing with no commercial purpose, the cases of sharing pictures through social networks and video surveillance assume particular relevance. Consequently there are growing legitimate concerns with the protection of one's image, since its processing may sometimes generate situations of privacy invasion or put at risk other fundamental rights. With this in mind, the present thesis arises from the question: what are the existent legal instruments in Portuguese Law that enable citizens to protect themselves from the abusive usage of their own pictures, whether because that image have been captured by a smartphone or some video surveillance camera, whether because it was massively shared through a blog or some social network? There is no question the one's right to not having his or her image used in an abusive way is protected by the Portuguese constitution, through the article 26th CRP, as well as personally right, under the article 79th of the Civil Code, and finally through criminal law, articles 192nd and 193rd of the Criminal Code. The question arises in the personal data protection context, considering that one's picture, given certain conditions, is personal data. Both the Directive 95/46/CE dated from 1995 as well as the LPD from 1998 are applicable to the processing of personal data, but both exclude situations of natural persons doing so in the pursuit of activities strictly personal or family-related. These laws demand complex procedures to natural persons, such as the preemptive formal authorisation request to the Data Protection National Commission. Failing to do so a natural person may result in the application of fines as high as €2.500,00 or even criminal charges. Consequently, the present thesis aims to study if the image processing with no commercial purposes by a natural person in the context of social networks or through video surveillance belongs to the domain of the existent personal data protection law. To that effect, it was made general considerations regarding the concept of video surveillance, what is its regimen, in a way that it may be distinguishable from Steve Mann's definition of sousveillance, and what are the associated obligations in order to better understand the concept's essence. The application of the existent laws on personal data protection to images processing by natural persons has been analysed taking into account the Directive 95/46/CE, the LPD and the General Regulation. From this analysis it is concluded that the regimen from 1995 to 1998 is out of touch with reality creating an absence of legal shielding in the personal data protection law, a flaw that doesn't exist because compensated by the right to image as a right to personality, that anyway reveals the inability of the Portuguese legislator to face the new technological challenges. It is urgent to legislate. A contrary interpretation will evidence the unconstitutionality of several rules on the LPD due to the obligations natural persons are bound to that violate the right to the freedom of speech and information, which would be inadequate and disproportionate. Considering the recently approved General Regulation and in the case it becomes the final version, the use for natural person of video surveillance of private spaces, Google Glass (in public and private places) and other similar gadgets used to recreational purposes, as well as social networks are subject to its regulation only if the images are shared without limits or existing commercial purposes. Video surveillance of public spaces in all situations is subject to General Regulation provisions.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Complete longitudinal analyses of the randomized, placebo-controlled, phase III trial of sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor following imatinib failure.

PURPOSE: To analyze final long-term survival and clinical outcomes from the randomized phase III study of sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients after imatinib failure; to assess correlative angiogenesis biomarkers with patient outcomes. EXPERIMENTAL DESIGN: Blinded sunitinib or placebo was given daily on a 4-week-on/2-week-off treatment schedule. Placebo-assigned patients could cross over to sunitinib at disease progression/study unblinding. Overall survival (OS) was analyzed using conventional statistical methods and the rank-preserving structural failure time (RPSFT) method to explore cross-over impact. Circulating levels of angiogenesis biomarkers were analyzed. RESULTS: In total, 243 patients were randomized to receive sunitinib and 118 to placebo, 103 of whom crossed over to open-label sunitinib. Conventional statistical analysis showed that OS converged in the sunitinib and placebo arms (median 72.7 vs. 64.9 weeks; HR, 0.876; P = 0.306) as expected, given the cross-over design. RPSFT analysis estimated median OS for placebo of 39.0 weeks (HR, 0.505, 95% CI, 0.262-1.134; P = 0.306). No new safety concerns emerged with extended sunitinib treatment. No consistent associations were found between the pharmacodynamics of angiogenesis-related plasma proteins during sunitinib treatment and clinical outcome. CONCLUSIONS: The cross-over design provided evidence of sunitinib clinical benefit based on prolonged time to tumor progression during the double-blind phase of this trial. As expected, following cross-over, there was no statistical difference in OS. RPSFT analysis modeled the absence of cross-over, estimating a substantial sunitinib OS benefit relative to placebo. Long-term sunitinib treatment was tolerated without new adverse events.

RECUEIL DES ŒUVRES POÉTIQUES de Jehan Molinet. Ms. in-fol. sur papier de 201 f., demi-rel. v. f, tr. r. (Rel. du XVIIIe siècle.)

Complainte (La) de Grece

Procès de Robert III d'Artois, comte de Beaumont.

Registre original. En tête du volume, notes de dom Poirier, concernant ce manuscrit et d'autres exemplaires du procès de Robert d'Artois. — Peintures (f. 2 r et v).

Recueil de copies de pièces sur les règnes de François Ier et d'Henri III.

Contient : 1 « Traictez faicts entre les roys de France et d'Escosse, les XVe jour d'aoust mil V.C. dix sept et XXVIIIe decembre mil V.C. trente cinq » ; 2 « Pactes et convencions faicts entre Francoys, roy de France, premier du nom, et Henry, roy d'Angleterre » ; 3 « Traicté faict à Madrit entre l'empereur Charles Ve et Françoys, roy de France, premier du nom, le XIIIIe janvier mil V.C. vingt six » ; 4 Instructions de « HENRY [III], roy de Pologne », au « cappitaine Jehan Zboron », envoyé en Lithuanie. « Paris, ce XXIIIIe septembre M. V.C. LXXIII » ; 5 « Traicté de reciprocque obligacion entre le roy de France et le roy d'Angleterre, en l'année mil V.C. vingt six ». En latin ; 6 « Extraict d'un traicté faict à Londres en juing mil V.C. trente deux par le sieur de La Pommeraye » ; 7 « Traicté de paix entre l'empereur Charles [Quint] et Henry, roy d'Angleterre, de l'an mil V.C. quarente deux ». En latin

« Compillation des Cronicques et ystores des Bretons, partie en III livretz, » par Pierre LE BAUT, secrétaire de Jean, sire de Derval.

Exemplaire enluminé, aux armes de Jean de Derval, avec plusieurs grandes miniatures, parmi lesquelles, au fol. 393 v°, une peinture à pleine page représentant Pierre Le Baut, offrant son livre à Jean de Derval et à sa femme Hélène de Laval ; au bas de cette miniature, la devise : Sans plus. — Au fol. 1 v°, on lit la devise : « Tout pour une. Argentré. Ay. »

Ordonnances des rois de France saint Louis, Philippe V, Philippe VI, Jean le Bon, Charles VI, Charles VII, Louis XI, Charles VIII, Louis XII, François Ier, relatives principalement à la chambre des comptes. Copies.

Contient : 1 État de dépenses ; 2 « Ordonnance pour contraindre les officiers comptables » à venir compter aux temps fixés, les nouveaux officiers à prêter serment en la chambre des comptes, et les commissaires à y venir prendre leurs commissions. Paris, 31 juillet 1338. Acte de PHILIPPE VI ; 3 « Ordonnances faictes à Bloys l'an 1511, le 24e jour de novembre, afin de faire venir compter les officiers comptables ». Acte de LOUIS XII ; 4 Ordonnance de LOUIS XI, datée de Paris, 12 décembre 1469, par laquelle il est dit que l'on ne doit différer à exécuter les débiteurs du roi nonobstant les appellations ; 5-6 Actes de CHARLES VIII ; 5 Ordonnance par laquelle le roi veut que toutes les lettres de dons et aliénations soient adressées à la chambre des comptes ; les dons des droits seigneuriaux et d'amendes jusqu'à cent livres pourront être expédiés par les trésoriers et les généraux des finances sur les lettres que le roi en octroiera. Paris, 24 juin 1492 ; 6 Lettres patentes qui ordonnent à tous receveurs et comptables de clore et affiner leurs comptes. Lyon, 6 mai 1494 ; 7 « Ordonnance sur le differant de la court de parlement et de la chambre des comptes » ; 8 « Ordonnance concernant la régale ». Acte de PHILIPPE VI. Vincennes, octobre ; 9 Extraits touchant la régale. En latin ; 10 Article 13 de l'ordonnance de CHARLES VI qui concerne la chambre des comptes, dans la série des ordonnances qui porte le nom de la faction cabochienne. Paris, 26 mai 1413 ; 11 Ordonnance de FRANÇOIS ler, par laquelle il est enjoint à tous les receveurs particuliers, grenetiers, fermiers, « dedans ung moys après la notifficacion de ces presentes » lettres, d'« apporter et delivrer ès mains du tresorier » de l' « espargne Philebert Babou,... tout ce qu'ils nous peuvent devoir de leurs receptes, jusques au dernier jour de decembre dernier passé ». Blois, 9 juillet 1524 ; 12 Ordonnance concernant la justice et l'autorité de la chambre des comptes. Acte de LOUIS XI. Poitiers, 26 février 1464 ; 13 Lettres par lesquelles le roi CHARLES VI nomme des réformateurs généraux auxquels il donne pouvoir de corriger les abus qui s'étaient glissés dans l'administration des finances et dans quelques autres parties du gouvernement, et de punir ceux qui en étaient les auteurs. Paris, 20 octobre 1409 ; 14 Extrait des registres du parlement concernant Jean de Breteuil, bourgeois de Roye, à qui la ville de Roye réclamait le paiement d'un droit, ayant marié sa fille hors de la ville. 10 novembre 1303. En latin. Fol. 41) ; 15 « Erection de la ville de Castres en conté ». Acte du roi JEAN. 25 août 1356. En latin ; 16 « Extraict des registres du parlement » ; 17 Extrait des registres de parlement ; 18 « C'est l'inventaire des lectres de comptes et des années, chouses et escriptz renduz à court par Me JEHAN EGLE, clerc de la chambre des comptes de monseigneur, jadis compte de Valoys et orendroict par la grace de Dieu roy de France, faict l'an de grace 1328, 18e jour d'avril, des terres dud. seigneur, qu'il tenoit en sa main » ; « L'extraict des lectres de la chambre des comptes, jadis de monseigneur de Valoys, arendroit roy de France, renduz à court par monseigneur Jehan Egle, clerc dud, seigneur... Escript à Neelle à Paris, ou moys d'avril, l'an de grace mil III C. XXVIII » ; 19 Bulle de CLEMENT VII, pour Jean de Langeac, qu'il nomme évêque d'Avranches. 22 octobre 1526. En latin ; 20-23 Actes de FRANÇOIS Ier, concernant ledit évêque d'Avranches, Jean de Langeac. Saint-Germain-en-Laye, 6 et 8 janvier 1526-7 ; 24 Mandement des « gens des comptes du roy... aux esleuz pour led. Sr sur le faict de ses aides ordonnez pour la guerre ès villes et elections de Paris, Compiengne, Beauvais, Clermont Beauvoisin, Amiens, Peronne, Mondidier, Roye, Ponthieu, Sainct Quentin, Noyon, Soissons, Laon, Reims, Chalons, Troyes, Langres et autres estans et deppendans de la recepte et generalité d'oultre Seine et Yonne... comme le VIIIe jour de may dernier passé comparrans au bureau de la chambre desd. comptes plusieurs marchans d'aucunes desd. elections leur ayt esté dit que la ferme de l'imposition de douze deniers pour livre avec le XXe forain desd. villes et elections, estoit à bailler et se bailleroit lors à la chandelle estaignant au plus offrant et dernier encherisseur, pour 3 ans ; 25 Transaction passée entre le roi François 1er et Charles, duc d'Alençon, touchant le comté d'Armagnac. Compiègne, février 1514-1515. Acte de FRANÇOIS Ier ; 26 « Arrest touchant la sucession de feu Jehan d'Armignac ». Acte de « Charles, duc d'Alençon ». Paris, février 1514-1515 ; 27 « Bail fait » à « Jehan Le Royer, Loys Le Royer, Jehan Voult, Guillaume Richer, et Henry le Royer, vendeurs de la marchandise de poisson de mer et harant fraiz et sallé, qui vient par terre et se vent à Paris » du « dessus de la hale, nouvellement construite et édiffiée de neuf au lieu et halle dud. Paris, où d'ancienneté lad. marchandise de poisson de mer se doit desscendre et non ailleurs » ; 28 « Appointement touchant l'imposition foraine... de douze deniers tournois pour livre et XXme forain sur et le long des rivières d'oultre Seine et Yonne », prononcé sur la requête de « Girard Lombart, fermier » de ladite imposition. Paris, 23 août 1527 ; 29-30 Actes de FRANÇOIS Ier ; 29 Le roi révoque les commission et pouvoirs donnés aux commissaires par lui nommés en la chambre du conseil de la chambre des comptes pour « ouyr, examiner, clorre et affiner en lad. chambre du conseil les comptes » des « changeur du Tresor, recepveurs generaulx » des « finances » et autres comptables, et charge la chambre des comptes de cette besogne. Paris, 16 novembre 1527 ; 30 Érection du comté de Chartres en duché en faveur de Renée de France. Paris, juin 1528 ; 31 « Chartre des previlleges de Normendie ». Acte de CHARLES VII. Tours, 22 avril 1458 ; 32 ; « Ordonnance notable qui sert d'instruction pour tout le faict de la chambre des comptes ». Acte de LOUIS XII. Blois, décembre 1511 ; Extrait des registres de la chambre touchant cette ordonnance. 13 mars 1511-1512 ; 33 « Declaracion sur le faict des decimes ». Bulle du pape NICOLAS IV de 1289, vidimée par les officiaux de Paris et de Troyes. En latin ; 34 « Confirmation de la chartre aux Normans ». Acte, en latin, de LOUIS XI, donné à Tours, le 4 janvier 1461-1462, enregistrée par l' « eschiquier de Normandie, tenu à Rouen, au terme de Pasques 1462 » ; 35-36 Actes de FRANÇOIS Ier ; 35 « Dot pour madame Alienord ». Paris, 12 avril 1531 ; 36 « Ordonnance sur les pilleries et abbuz des finances ». Paris, 4 avril 1530-1531 ; 37 « Advis d'advocat touchant le faict de la duché de Valois ». A la fin on lit : « Presentes articuli lecti fuerunt ad Burellum die XIX martii anno Domini millesimo quingentesimo vigesimo octavo » ; 38 « Ordonnance du roy sainct LOYS, par laquelle il est permis aux gens laiz possidens dixmes infeaudez les bailler et delaisser à gens d'eglise sans le sentement du roy et de ses [suc]cesseurs ». Paris, au mois de mars 1269-1270. En latin. A la suite extraits des registres du parlement, dans lesquels cette charte est invoquée. 1272. En latin ; 39 Contestation, au sujet d'une dîme, entre l'évêque de Coutances et un chevalier, Guillaume Patrice. 1280. En latin. Extrait des registres du parlement ; 40-41 Requête « à nosseigneurs des comptes » de « PHILIBERT BABOU,... tresorier de France », au sujet d'un échange avec « le religieux abbé, prieur et couvent Nostre-Dame du Bourg de Deolz », et lettres de FRANÇOIS Ier approuvant ledit échange. Fontainebleau, juillet 1531 ; 42 « C'est l'ordonnance que nous avons faicte pour nostre chambre de noz comptes l'an mil trois cens dixneuf, au Vivier, en Brye ». Acte de PHILIPPE V, LE LONG ; 43 Le roi CHARLES VI donne à « Me Estienne de Bray » les appointements de maître clerc à la chambre des comptes, tout en conservant à « Me Regnault de Coulons », auquel Etienne de Bray est subrogé, l'office et les appointements de Me clerc du nombre des quatre maîtres clercs. Paris, 15 mai 1403 ; 44 Procès-verbal de la réception de « Me Nicolas Des Prez » en qualité de « Me des comptes », et de « Me S. de Langres » en qualité de clerc des comptes. Paris, 30 juillet 1405 ; 45-46 Actes de CHARLES VI ; 45 Lettres par lesquelles il fixe le nombre des officiers de la chambre des comptes et en établit deux nouveaux pour corriger les comptes. Paris, 14 juillet 1410 ; 46 Lettres par lesquelles il ordonne que dans le cas où Étienne de Bray et Nicolas Des Prez ne possèderaient plus la charge de correcteur des comptes qu'il leur avait conférée, ils reprendraient celle de clerc ordinaire de la chambre des comptes, qu'ils avaient avant qu'il eussent été correcteurs des comptes. Paris, 22 août 1410 ; 47 Acte de CHARLES VII. Il nomme « Me André Le Roy » clerc de ses comptes en sa chambre des comptes établie à Bourges, conseiller et correcteur des comptes en ladite chambre des comptes. Amboise, 8 avril 1432-1433 ; 48-49 Actes de LOUIS XI ; 48 Il donne l'office de conseiller correcteur en la chambre des comptes à « Me Nicolle Violle », vacant par la résignation de « Me Phelippes Le Begue ». Tours, 22 mars 1478-1479 ; 49 Il donne l'office de conseiller correcteur à la même chambre, vacant par le décès de « Jehan Froment », à « Me Pierre Jovelin ». Le Mans, 29 novembre 1467 ; 50 « Le trespas de feu très noble memoire le bon roy Charles VIIIme de ce nom, nommé tres chrestien et magnanime, en son cry fait par les carrefours de Paris, et ses obseques et funerailles, desquelles le sire de La Tremoille, son conseiller et premier chambellan, eut la principalle charge et conduicte » ; 51 « De l'ordre et usance observées sur le faict des obsèques des mères des roys de France inhumées à St Denys en France ou ailleurs » ; 52 « Edict touchant la chambre de la revision » établie « en la chambre du conseil », près la chambre des comptes, où seront portés les appels des arrêts de ladite chambre des comptes. Moulins, 20 mars 1500-1501. Fol.) 161-162) ; 53 Don à Jean de Langeac, nommé à l'évêché d'Avranches, des fruits dudit évêché échus au roi « en regalle, depuis le trespas du dernier evesque d'icelluy evesché ». St-Germain en Laye, le 17 février 1526. Acte de FRANÇOIS Ier ; 54 Acte de LOUIS XII, daté de Troyes, 24 avril 1510, par lequel il donne à « Jehan Duprat,... la charge et commission en chef... du paiement » de la dette que « le roy d'Engleterre », Henri VIII, prétendait lui être due par Anne de Bretagne, et des pensions particulières ordonnées à aucuns seigneurs de son parti, en faveur du traité de paix du 15 novembre 1491

« Compte[s] premier [et II à V] de Me Jaques Bourdin, notaire et secretaire du Roy,... commis à faire le paiement de la somme de 50.000 liv. t. par an, que ledit seigneur a ordonnée estre payée au roy d'Angleterre... » (1502-1506).

Contient : « Compte[s] premier [II et III] de Jehan Duprat, commis par le Roy... à faire le paiement de la somme de 50.000 liv. t. par an... au roy d'Angleterre... » (1510-1512)

Recueil de traités entre la France et l'Angleterre ; histoire d'Edouard IV et de Richard III, par Thomas Morus.

Contient : 1 Ordonnance faite par CHARLES [V], « aisné filz du roy de France et son lieutenant », en conformité des conseils donnés par l'assemblée des trois états du royaume, pour la suppression de divers abus et l'établissement de plusieurs réglements. Paris, mars 1356 ; 2 Traité de Brétigny, entre le roi de France et le roi d'Angleterre. 8 mai 1460 ; 3 Traité entre François Ier et Henri VIII, roi d'Angleterre, renouvelant et confirmant ceux qui avaient été conclus entre ledit Henri et Louis XII. Londres, 5 avril 1514 ; 4 Traité pour le mariage de Louis XII avec Marie d'Angleterre, conclu à Londres, le 14 septembre 1514 ; 5 Traité conclu entre les ambassadeurs de François Ier et ceux d'Henri VIII, roi d'Angleterre, au sujet du mariage de la princesse Marie d'Angleterre avec le dauphin. Londres, 4 octobre 1518 ; 6 Traité conclu par les mêmes pour la reddition par Henri VIII à François Ier des villes de Tournay, Saint-Amand, Mortagne, etc. Londres, 4 octobre 1518 ; 7 Traité de paix et d'alliance conclu entre la France et l'Angleterre. Londres, 2 octobre 1518 ; 8 Ratification par la régente LOUISE DE SAVOIE, du traité conclu, le 30 août précédent, par ses ambassadeurs auprès d'Henri VIII, roi d'Angleterre, qui se sont engagés à payer une somme de 2 millions de couronnes d'or. Lyon, 26 septembre 1525 ; 9 Ratification par LOUISE DE SAVOIE d'un autre traité conclu par ses ambassadeurs auprès d'Henri VIII, le 30 août précédent, pour la répression des pirateries et des pillages et la réparation des dommages subis par les sujets anglais et français. Lyon, 26 septembre 1525 ; 10 Traité conclu entre François Ier, roi de France, et Henri VIII, roi d'Angleterre. « Campaigne, ez confins d'Ardres et Guynez ». 7 juin 1546 ; 11 Traité conclu en exécution du traité précédent, pour la détermination des limites des comtés de Boulogne et de Guines. Londres, 11 mars 1547 (n. s.) ; 12 Renouvellement avec Edouard VI du traité de paix et alliance conclu par François Ier avec Henri VIII, le 7 juin 1546. Londres, 11 mars 1547 (n. s.) ; 13 « Sommaire instruction pour le faict d'Angleterre. Il est deu au roy d'Angleterre, à cause du traicté de l'an VC. XXV... » ; 14 Varia ; Notes sur les traités de 1518 et 1532, par lesquels « est faicte ligue deffensive entre le roy « de France » et le roy d'Angleterre » ; « Estat abbregé du faict d'Angleterre. Et premièrement pour les deux millions de coronnes. Par le traicté de la paix... faicte à More, en aoust mil cinq cens vingtcinq... » ; Commission donnée par FRANÇOIS Ier au cardinal Du Bellay, à Pierre Remon, seigneur de Courcelles, et à Claude de Laubespine, pour traiter de la paix avec les ambassadeurs du roi d'Angleterre. « Courtignon », 30 août 1544 ; 15 Historia Eduardi IV et Richardi III, regum Angliae, « Thoma Moro authore ». Premiers mots : « Eduardus rex, ejus nominis quartus, actis vite annis quinquaginta tribus, mensibus septem, diebus sex... » ; derniers mots : « ... Qui nepoti ejus coronando fuerat destinatus »