A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

El papel de la migración rumana en la transformación de las relaciones internacionales entre España y Rumania. Periodo 2004-2012

El presente trabajo de grado estudia las relaciones internacionales entre España y Rumania en virtud de la migración de rumanos a España en el periodo 2004-2012. El estudio analiza los antecedentes y vínculos migratorios entre España y Rumania y el perfil migratorio rumano. Así mismo, describe el proceso de adhesión de Rumania a la Unión Europea y analiza la compleja integración de los rumanos al espacio comunitario y las discutidas acciones estatales por parte de España en este contexto. La evolución en las relaciones entre España y Rumania, es pieza clave para comprender los diferentes momentos de su relación migratoria, dicha evolución afectó, el proceso de “integración” de los inmigrantes rumanos, situación que alcanzó su punto más crítico durante la reciente crisis económica española. Teniendo en cuenta, datos de fuentes estadísticas y académicas, se evaluaron las redes migratorias como mecanismo para el asentamiento y crecimiento de los rumanos en España.

Prevalencia de enfermedad celiaca en Latinoamérica: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis

Introducción: La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad autoinmune (EA) intestinal desencadenada por la ingesta de gluten. Por la falta de información de la presencia de EC en Latinoamérica (LA), nosotros investigamos la prevalencia de la enfermedad en esta región utilizando una revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis. Métodos y resultados: Este trabajo fue realizado en dos fases: La primera, fue un estudio de corte transversal de 300 individuos Colombianos. La segunda, fue una revisión sistemática y una meta-regresión siguiendo las guías PRSIMA. Nuestros resultados ponen de manifiesto una falta de anti-transglutaminasa tisular (tTG) e IgA anti-endomisio (EMA) en la población Colombiana. En la revisión sistemática, 72 artículos cumplían con los criterios de selección, la prevalencia estimada de EC en LA fue de 0,46% a 0,64%, mientras que la prevalencia en familiares de primer grado fue de 5,5 a 5,6%, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 fue de 4,6% a 8,7% Conclusión: Nuestro estudio muestra que la prevalencia de EC en pacientes sanos de LA es similar a la notificada en la población europea.

Las dos caras de la identidad nacional turca en la configuración de su política exterior en medio oriente gobierno Recep Tayyip Erdogan

El interés de esta monografía es explicar la configuración de la política exterior de Turquía dentro del estudio de las Relaciones Internacionales. Se analiza el comportamiento y las acciones emprendidas por la República de Turquía con la llegada del AKP al poder y los cambios que ha enfrentado el sistema internacional, a partir del papel que juega la identidad nacional turca sobre la construcción de su política exterior hacia Medio Oriente. Asimismo, se cuestionan algunos postulados principales de la escuela realista a partir de un análisis alternativo en el que se demuestra que Turquía tiene diferentes formas de crear y proyectar la imagen del país. Siguiendo, a la perspectiva constructivista, la cual establece cómo la identidad nacional, kemalista y neootomana que configura la política exterior de Turquía ha sido construida, cómo es comprendida y cómo esta comprensión da lugar a los intereses nacionales que guían su política exterior.

Implicaciones comerciales de la Diplomacia Petrolera China en el Amazonas ecuatoriano. 2007 - 2013

El presente Estudio de Caso tiene como objetivo analizar en qué medida las dinámicas comerciales de la Diplomacia Petrolera China han convertido a Ecuador en un socio estratégico para la RPCh. El petróleo como fuente de energía es primordial para llevar a cabo los procesos de industrialización y mantener el crecimiento económico del león Asiático. Por eso su búsqueda se ha convertido en un tema principal dentro de la agenda de política exterior. Ecuador, el tercer país de Suramérica con más reservas de petróleo, después de Venezuela y Brasil, se ha convertido en zona de influencia de la RPCh y a través de las empresas petroleras estatales se han firmado contratos por la venta de petróleo. A pesar de que las relaciones bilaterales son asimétricas, se buscar establecer si Ecuador es un socio estratégico en la región.

La brecha entre el reconocimiento y la implementación de los derechos territoriales de los pueblos indígenas: análisis sobre su configuración en las normas, las políticas y los jueces, tras la aprobación de la Constitución Política de 1991

La del acceso a la tierra y su distribución, ha sido una problemática transversal a la historia de los conflictos sociales en el país. En el caso de los pueblos indígenas, la existencia de todo un marco jurídico nacional e internacional que reconoce sus derechos territoriales, así como de importantes avances que a este punto se han producido en cuanto a titulación de tierras de resguardo en nuestro país, fueron dos factores que invitaron a preguntarnos en este trabajo por las dinámicas que, a pesar de ello, subyacen a un permanente desconocimiento de tales derechos. Con este objeto, en él se caracterizan las disputas que, desarrolladas en el marco del ordenamiento jurídico e institucional de la Constitución Política de 1991, han llevado a la existencia de una contraposición entre el reconocimiento y la eficacia de los derechos territoriales de los pueblos indígenas en Colombia. Desde una perspectiva crítica, la mirada propuesta presenta un abordaje a tales disputas que abarca una aproximación a sus antecedentes históricos y posterior configuración a instancias de la expedición de las normas, la formulación de las políticas y el ejercicio del control judicial constitucional, en los años posteriores a 1991. Resultado de tal caracterización, se demuestra de qué manera dichas pugnas, que tienen expresiones normativas, administrativas y judiciales, y a su vez son determinadas por factores sociales, políticos, económicos y culturales, han llevado a la existencia en nuestro país, de una brecha de implementación de tales derechos.