Development of advanced tools and methods for the assessment and management of risk due to atypical major accident scenarios

Proper hazard identification has become progressively more difficult to achieve, as witnessed by several major accidents that took place in Europe, such as the Ammonium Nitrate explosion at Toulouse (2001) and the vapour cloud explosion at Buncefield (2005), whose accident scenarios were not considered by their site safety case. Furthermore, the rapid renewal in the industrial technology has brought about the need to upgrade hazard identification methodologies. Accident scenarios of emerging technologies, which are not still properly identified, may remain unidentified until they take place for the first time. The consideration of atypical scenarios deviating from normal expectations of unwanted events or worst case reference scenarios is thus extremely challenging. A specific method named Dynamic Procedure for Atypical Scenarios Identification (DyPASI) was developed as a complementary tool to bow-tie identification techniques. The main aim of the methodology is to provide an easier but comprehensive hazard identification of the industrial process analysed, by systematizing information from early signals of risk related to past events, near misses and inherent studies. DyPASI was validated on the two examples of new and emerging technologies: Liquefied Natural Gas regasification and Carbon Capture and Storage. The study broadened the knowledge on the related emerging risks and, at the same time, demonstrated that DyPASI is a valuable tool to obtain a complete and updated overview of potential hazards. Moreover, in order to tackle underlying accident causes of atypical events, three methods for the development of early warning indicators were assessed: the Resilience-based Early Warning Indicator (REWI) method, the Dual Assurance method and the Emerging Risk Key Performance Indicator method. REWI was found to be the most complementary and effective of the three, demonstrating that its synergy with DyPASI would be an adequate strategy to improve hazard identification methodologies towards the capture of atypical accident scenarios.

Pier Luigi Nervi architetture voltate Verso nuove strutture

L’ingegner Pier Luigi Nervi (1891-1979), progettista, costruttore e teorico del “Costruire Correttamente”, ha intrapreso un proprio esclusivo percorso professionale che ha decretato negli anni una notevole fortuna critica fino a un sostanziale oblio dopo la sua morte. La presente ricerca di dottorato intende approfondire le tematiche legate a una significativa tipologia strutturale che ha contrassegnato il percorso professionale di Pier Luigi Nervi: le architetture voltate. Cupole, volte e coperture geodetiche rappresentano il sistema ottimale con il quale Nervi ha perseguito una personale ricerca mirata alla definizione di grandi luci di copertura a spessore ridotto. Questi sistemi di copertura rappresentano per Nervi la miglior espressione architettonica in quanto perfetta sintesi tra funzioni statiche e esigenze economiche. Le parole chiave per definire l’ambito di studio possono essere cosi riepilogate: sperimentazione/variazione sul tema/primato della grande luce/nuove strutture. La tesi intende indagare i tentativi di rinnovamento che, a partire dagli anni sessanta, spingono Pier Luigi Nervi a sperimentare l’applicazione di nuovi materiali come l’alluminio in sostituzione totale o parziale di un sistema costruttivo, quello del ferrocemento, che ha contraddistinto la maggior parte delle sue opere decretandone il successo. La testimonianza di questa intransigenza, legata all’etica del costruire secondo i principi di naturalezza e razionalità, costantemente riaffermata da Nervi nelle sue diverse pubblicazioni, è sorprendentemente disattesa nella ricerca sulle nuove strutture. Queste strutture, sperimentate senza successo in considerazione della loro mancata concreta attuazione, rivelano un complesso di singolarità capace di porre in discussione quell’intransigenza a cui Nervi ha fedelmente dichiarato di attenersi. La lettura critica del progetto di concorso per il Kuwait Sports Centre, elaborato nel 1968, contiene la sintesi di tutte le parole chiave della ricerca. Scopo della presente tesi è documentare circostanze, innovazioni e anomalie che hanno accompagnato Pier Luigi Nervi nella definizione di nuove strutture voltate.

Contaminazioni tra arte e architettura

Il concetto di contaminazione fra architettura ed arti plastiche e figurative è molto antico. La dicotomia arte-architettura, sancita in via definitiva con il moderno museo di spoliazione napoleonica, non può che essere considerata una variazione neo-tecnicista sulla quale, non sempre giustamente, sono andati assestandosi gli insegnamenti delle scuole politecniche. Non così è sempre stato. Come il tempio greco può essere considerato un’opera plastica nel suo complesso, esempio tra i primi di fusione tra arte e architettura, moltissimi sono gli esempi che hanno guidato la direzione della ricerca che si è intesa perseguire. Molti sono gli esempi del passato che ci presentano figure di architetto-artista: un esempio fra tutti Michelangelo Buonarroti; come per altro non è nuovo, per l’artista puro, cimentarsi nella progettazione dello spazio architettonico o urbano, o per l'architetto essere coinvolto dalle indagini della ricerca artistica a lui contemporanea dalla quale trarre suggestioni culturali. Le rappresentazioni dei linguaggi visivi sono il frutto di contaminazioni che avvengono su diversi livelli e in più direzioni. Spesso le ricerche artistiche più significative hanno anticipato o influenzato il mondo del design, dell’architettura, della comunicazione. L’intenzione della ricerca è stata quindi approfondire, attraverso un viaggio nel Novecento, con particolare attenzione al Secondo Dopoguerra, i fenomeni culturali che hanno prodotto i più significativi sviluppi stilistici nell’ambito della ricerca e del rinnovo del linguaggio architettonico. Il compito, parafrasando Leonardo Benevolo, non è stato quello di elencare le singole battute della discussione ma di riconoscere gli interventi fruttuosi a lunga scadenza. Mutuando gli insegnamenti della scuola del Bauhaus, arte e architettura sono state affiancate perché considerate espressioni strettamente relazionate di coevi fenomeni culturali. L’obiettivo ha puntato all’individuazione dei meccanismi delle interazioni tra discipline, cercando di delineare il profilo della complessità dell’espressione del contemporaneo in architettura.

Giovanni Francesco da Rimini Un percorso fra tradizione e rinnovamento nella pittura italiana di metà Quattrocento.

La tesi presenta l’attività di Giovanni Francesco da Rimini, pittore attivo all’incirca dal 1440 al 1470. Analizzando le varie esperienze tra Padova, Perugia, Firenze e Bologna, si ricostruisce un catalogo delle sue opere.

Pre-clinical and clinical development of leukemia stem cell inhibitors in acute leukemias

In Leukemias, recent developments have demonstrated that the Hedgehog pathway plays a key-role in the peculiar ability of self renewal of leukemia stem cells. The aim of this research activity was to investigate, through a first in man, Phase I, open label, clinical trial, the role and the impact, mainly in terms of safety profile, adverse events and pharmacokinetics, of a Sonic Hedgehog inhibitor compound on a population of heavely pretreated patients affected by AML, CML, MF, or MDS, resistant or refractory to standard chemotherapy. Thirty-five patients have been enrolled. The drug was administered orally, in 28 days cycles, without rest periods. The compound showed a good safety profile. The half life was of 17-35 hours, justifying the daily administration. Significant signs of activity, in terms of reduction of bone marrow blast cell amount were seen in most of the patients enrolled. Interestingly, correlative biological studies demonstrated that, comparing the gene expression profyiling signature of separated CD34+ cells before and after one cycle of treatment, the most variably expressed genes were involved in the Hh pathway. Moreover, we observed that many genes involved in MDR (multidrug resistance)were significantly down regulated after treatment. These data might lead to future clinical trials based on combinatory approaches, including, for instance, Hh inhibitors and conventional chemotherapy.

La ricostruzione dell'assetto topografico della VI regio augustea di Roma dal periodo repubblicano all'età tardoantica

La VI regio augustea di Roma rappresenta uno dei settori urbani maggiormente investiti dalle modifiche radicali compiute dall’uomo nel processo di urbanizzazione della città che ne hanno modificato profondamente la situazione altimetrica e la conformazione originaria. Questi notevoli cambiamenti ebbero origine sin dall’età antica, ma si intensificarono profondamente soprattutto nel periodo rinascimentale quando a partire da Pio IV e soprattutto con Sisto V, attivo in tante altre zone della città, si svilupparono numerose opere di rinnovamento urbanistico che incisero notevolmente sul volto e sulle caratteristiche della zona in esame. A partire dal Rinascimento fino ad arrivare ai grandi scavi della fine del 1800 tutto il quartiere incominciò a “popolarsi” di numerosi edifici di grande mole che andarono ad intaccare completamente le vestigia del periodo antico: la costruzione del Palazzo del Quirinale e dei vari palazzi nobiliari ma soprattutto la costruzione dei numerosi ministeri e della prima stazione Termini alla fine dell’800 comportarono numerosi sventramenti senza la produzione di una adeguata documentazione delle indagini di scavo. Questa ricerca intende ricostruire, in un’ottica diacronica, la topografia di uno dei quartieri centrali della Roma antica attraverso l’analisi dei principali fenomeni che contraddistinguono l’evoluzione del tessuto urbano sia per quanto riguarda le strutture pubbliche che in particolar modo quelle private. Infatti, il dato principale che emerge da questa ricerca è che questa regio si configura, a partire già dal periodo tardo-repubblicano, come un quartiere a vocazione prevalentemente residenziale, abitato soprattutto dall’alta aristocrazia appartenente alle più alte cariche dello Stato romano; oltre a domus ed insulae, sul Quirinale, vennero costruiti lungo il corso di tutta l’età repubblicana alcuni tra i più antichi templi della città che con la loro mole occuparono parte dello spazio collinare fino all’età tardoantica, rappresentando così una macroscopica e costante presenza nell’ingombro dello spazio edificato.

A SMO inhibitor drug reduces the progenitor cell's maintenance in the Drosophila hematopoietic organ: a novel model to study Chronic Myelogenous Leukemia relapse

The chronic myeloid leukemia complexity and the difficulties of disease eradication have recently led to the development of drugs which, together with the inhibitors of TK, could eliminate leukemia stem cells preventing the occurrence of relapses in patients undergoing transplantation. The Hedgehog (Hh) signaling pathway positively regulates the self-renewal and the maintenance of leukemic stem cells and not, and this function is evolutionarily conserved. Using Drosophila as a model, we studied the efficacy of the SMO inhibitor drug that inhibit the human protein Smoothened (SMO). SMO is a crucial component in the signal transduction of Hh and its blockade in mammals leads to a reduction in the disease induction. Here we show that administration of the SMO inhibitor to animals has a specific effect directed against the Drosophila ortholog protein, causing loss of quiescence and hematopoietic precursors mobilization. The SMO inhibitor induces in L3 larvae the appearance of melanotic nodules generated as response by Drosophila immune system to the increase of its hemocytes. The same phenotype is induced even by the dsRNA:SMO specific expression in hematopoietic precursors of the lymph gland. The drug action is also confirmed at cellular level. The study of molecular markers has allowed us to demonstrate that SMO inhibitor leads to a reduction of the quiescent precursors and to an increase of the differentiated cells. Moreover administering the inhibitor to heterozygous for a null allele of Smo, we observe a significant increase in the phenotype penetrance compared to administration to wild type animals. This helps to confirm the specific effect of the drug itself. These data taken together indicate that the study of inhibitors of Smo in Drosophila can represent a useful way to dissect their action mechanism at the molecular-genetic level in order to collect information applicable to the studies of the disease in humans.

Gesù continuatore di Giovanni. Studio storico-esegetico sulla relazione tra Gesù di Nazaret e Giovanni il Battista

L’enigma della relazione tra Gesù e Giovanni il Battista ha da sempre stimolato l’immaginazione storica degli studiosi, suscitando una varietà di ipotesi e valutazioni, spesso assai diverse. Ciò nonostante, tutti concordano su un punto: che, almeno nella sua fase maggiore in Galilea, il ministero di Gesù fosse una realtà essenzialmente autonoma, diversa, originale e irriducibile rispetto alla missione di Giovanni. In controtendenza con questa “impostazione predefinita”, il presente studio sostiene la tesi secondo cui Gesù portò avanti la sua missione come intenzionale e programmatica prosecuzione dell’opera prematuramente interrotta di Giovanni. Nella prima parte, si esamina approfonditamente quale memoria della relazione sia conservata nelle fonti più antiche, cioè Q (qui analizzata con particolare attenzione) e Marco – a cui si aggiunge Matteo, che, in ragione dello stretto legame storico-sociologico con Q, offre un esempio illuminante di rinarrazione della memoria altamente originale eppure profondamente fedele. La conclusione è che la memoria più antica della relazione Gesù-Giovanni è profondamente segnata da aspetti di accordo, conformità e allineamento. Nella seconda parte si esaminano una serie di tradizioni che attestano che Gesù era percepito pubblicamente in relazione al Battista e che egli stesso condivideva e alimentava tale percezione riallacciandosi a lui in polemica con i suoi avversari, e dipingendolo come una figura di capitale importanza nella predicazione e nell’insegnamento a seguaci e discepoli. Infine, si argomenta l’esistenza di ampie e sostanziali aree di accordo tra i due a livello di escatologia, istruzioni etiche e programma sociale, missione penitenziale verso i peccatori e attività battesimale. L’ipotesi che Gesù portasse avanti l’attività riformatrice di Giovanni, in termini di una campagna purificatoria “penitenziale-battesimale-esorcistica” in preparazione dell’avvento di Dio, consente infine di armonizzare in modo soddisfacente i due aspetti più caratteristici dell’attività di Gesù (normalmente giustapposti, quando non contrapposti): escatologia e miracoli, il Gesù profeta e il Gesù taumaturgo.

Identification of novel genetic alterations in pediatric cytogenetically normal acute myeloid leukemia by next-generation sequencing

Pediatric acute myeloid leukemia (AML) is a molecularly heterogeneous disease that arises from genetic alterations in pathways that regulate self-renewal and myeloid differentiation. While the majority of patients carry recurrent chromosomal translocations, almost 20% of childhood AML do not show any recognizable cytogenetic alteration and are defined as cytogenetically normal (CN)-AML. CN-AML patients have always showed a great variability in response to therapy and overall outcome, underlining the presence of unknown genetic changes, not detectable by conventional analyses, but relevant for pathogenesis, and outcome of AML. The development of novel genome-wide techniques such as next-generation sequencing, have tremendously improved our ability to interrogate the cancer genome. Based on this background, the aim of this research study was to investigate the mutational landscape of pediatric CN-AML patients negative for all the currently known somatic mutations reported in AML through whole-transcriptome sequencing (RNA-seq). RNA-seq performed on diagnostic leukemic blasts from 19 pediatric CN-AML cases revealed a considerable incidence of cryptic chromosomal rearrangements, with the identification of 21 putative fusion genes. Several of the fusion genes that were identified in this study are recurrent and might have a prognostic and/or therapeutic relevance. A paradigm of that is the CBFA2T3-GLIS2 fusion, which has been demonstrated to be a common alteration in pediatric CN-AML, predicting poor outcome. Important findings have been also obtained in the identification of novel therapeutic targets. On one side, the identification of NUP98-JARID1A fusion suggests the use of disulfiram; on the other, here we describe alteration-activating tyrosine kinases, providing functional data supporting the use of tyrosine kinase inhibitors to specifically inhibit leukemia cells. This study provides new insights in the knowledge of genetic alterations underlying pediatric AML, defines novel prognostic markers and putative therapeutic targets, and prospectively ensures a correct risk stratification and risk-adapted therapy also for the “all-neg” AML subgroup.

Modellazione e comparazione del protocollo TCP in scenari di mobilità

Nell'ultimo ventennio l'impatto delle tecnologie wireless ha rivoluzionato il modo di comunicare. Tuttavia oltre a svariati benefici sono emersi diversi problemi di integrazione e ottimizzazione. Uno tra i protocolli più conosciuto e utilizzato in ambito di comunicazioni di rete, il TCP, viene sempre più spesso usato all'interno di sistemi wireless, per le sue caratteristiche di affidabilità e controllo, senza però fornire supporto specifico. Ciò è materia di forte dibattito e ricerca, che mira a cercare di raffinare le differenti versioni di TCP per renderle wireless-oriented. In questo lavoro si analizzano due varianti di sistema che sfruttano il TCP in scenari di mobilità, una con TCP classico e l'altra con TCP modificato tramite l'aggiunta di un meccanismo di ritrasmissione anticipata, e se ne studiano i vari aspetti e comportamenti, valutandone le prestazioni per mezzo di metodi matematici consolidati in letteratura.

Città e architettura a Faenza nel Rinascimento. Progetti e strategie di rinnovamento urbano nell'età di Carlo II Manfredi (1468-77)

La tesi ha come oggetto il rinnovamento urbano che fu realizzato a Faenza per opera del suo signore Carlo II Manfredi tra il 1468 e il 1477, d’accordo con il fratello, il vescovo Federico. La prima opera realizzata da Carlo fu il portico a due livelli che dotò di una nuova facciata il suo palazzo di residenza, di origini medievali. Questa architettura sarebbe stata il preludio di un riordino generale della piazza principale della città, probabilmente allo scopo di ricreare un foro all’antica, come prescritto dai trattati di Vitruvio e di Alberti. L’aspetto originale del loggiato rinascimentale, desumibile da documentazione archivistica e iconografica, permette di attribuirlo con una certa probabilità a Giuliano da Maiano. Oltre alla piazza, Carlo riformò profondamente il tessuto urbano, demolendo molti portici lignei di origine medievale, rettificando le principali strade, completando la cerchia muraria. Federico Manfredi nel 1474 diede inizio alla fabbrica della Cattedrale, ricostruita dalle fondamenta su progetto dello stesso Giuliano da Maiano. L’architettura della chiesa ha uno stile largamente debitore all’architettura sacra di Brunelleschi, ma con significative differenze (come la navata definita da un’alternanza tra pilastri e colonne, o la copertura composta da volte a vela). L’abside della cattedrale, estranea al progetto maianesco, fu realizzata nel 1491-92 e mostra alcuni dettagli riconducibili alla coeva architettura di Bramante. A Faenza si realizza in un periodo di tempo brevissimo una profonda trasformazione del volto della città: loggiato, riforma della piazza, riordino delle strade, una nuova cattedrale, tutto contribuisce a dare lustro ai Manfredi e a fare di Faenza una città moderna e in cui si mettono in pratica, forse per la prima volta nell’Italia settentrionale, i dettami di Vitruvio e di Alberti.

Rolle der gemeinsamen Expression von AML1-ETO und weiteren Onkogenen für die Induktion von Leukämie

Akute Leukämien treten in allen Altersstufen auf. Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Leukämie bei Kindern, während akute myeloischen Leukämien (AML) mit verschiedenen Untergruppen etwa 80% aller akuten Leukämien bei Erwachsenen ausmachen. Die Translokation t(8;21) resultiert in der Entstehung des Fusionsgens AML1-ETO und zählt zu den häufigen Translokationen bei der AML. Dabei fusioniert die DNA-bindende Domäne des AML1 mit dem fast kompletten ETO-Protein. AML1-ETO wirkt als dominanter Repressor der AML1-vermittelten transkriptionellen Regula-tion wichtiger hämatopoetischer Zielgene. Klinische Daten legen nahe, dass trotz der klarer Assoziation zwischen AML und der t(8;21) Translokation bei AML Patienten zusätzliche genetische Veränderungen – so genannte ‚second hits‘ – notwendig sind, um eine Leukämie effizient zu induzieren. Klinisch relevanten Komplimentationsonkogene sind unter anderen die aktivierte Rezeptortyrosinkinase FLT3, JAK2, NRAS, KRAS, c- KIT.rnZiel der vorliegenden Arbeit war es, ein Mausmodell zu etablieren, welches humane akute myeloische Leukämie rekapituliert und bei dem die Expression der entsprechen-den Onkogene reguliert werden kann. Als erstes wurde untersucht, ob eine gemeinsame Expression von AML1-ETO mit kRASG12D zur Induktion von Leukämie führen kann. Hierfür wurden Tiere generiert die gemeinsam AML1-ETO und kRASG12D unter der regulatorischen Sequenz des Tetrazyklin-Operators exprimierten. Der große Vorteil dieser Technologie ist die regulierbare Reversibilität der Genexpression. Um die Ex-pression der Zielgene auf blutbildende Zellen zu beschränken, wurden Knochenmark-chimären hergestellt. Im Beobachtungszeitraum von 12 Monaten führte die Expression von AML1-ETO und AML1-ETO/kRASG12D nicht zur Induktion einer akuten Leukä-mie. Die normale hämatopoetische Entwicklung war jedoch in diesen Tieren gestört. Der beobachtete Phänotyp entsprach einem myelodysplastischen Syndrome (MDS).rnIm zweiten Ansatz, wurden Tiere generiert die gemeinsam AML1-ETO und FLT3-ITD exprimierten. Hierfür wurden hämatopoetische Stammzellen aus ROSA26-iM2/tetO-AML1-ETO isoliert und mit Hilfe des retroviralen Vektors mit FLT3-ITD transduziert. In diesem Modell war es möglich, in kurzer Zeit eine akute Leukämie mit zu induzieren. Einige wenige Tiere hatten zum Zeitpunkt des Todes Anzeichen einer biphänotypischen Leukämie mit lymphatischen und myeloischen Blastenpopulationen. In drei Tieren in-duzierte die alleinige Expression von FLT3-ITD eine Leukämie. Alle Leukämien wurden durch FACS, Zytologie und Histopathologie bestätigt. Knochenmark- bzw. Milzzellen aus den erkrankten Tieren waren in der Lage nach Transfer in sekundäre Rezipienten eine Leukämie auszulösen. Somit besaßen sie ein uneingeschränktes Selbsterneue-rungspotential.rnEin erster Versuch, in dem AML1-ETO Expression in leukämischen Zellen abgeschaltet und FLT3-ITD mit Tyrosinkinase-Inhibitor inhibiert wurde, zeigte keine wesentliche Veränderung in der Leukämieprogression.rnDieses Leukämiemodell erlaubt die Rolle der beteiligten Onkogene während verschie-dener Stadien der Leukämie zu erforschen und damit möglicherweise neue Ansätze für Therapiestrategien zu entwickeln.