Computational analysis of the genetic and environmental contributions to disease-related human phenotypes: From predicting adverse lipid response of HIV patients receiving antiretroviral therapy to genome-wide association studies of cardiovascular and lipid related disorders

Genetic variants influence the risk to develop certain diseases or give rise to differences in drug response. Recent progresses in cost-effective, high-throughput genome-wide techniques, such as microarrays measuring Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), have facilitated genotyping of large clinical and population cohorts. Combining the massive genotypic data with measurements of phenotypic traits allows for the determination of genetic differences that explain, at least in part, the phenotypic variations within a population. So far, models combining the most significant variants can only explain a small fraction of the variance, indicating the limitations of current models. In particular, researchers have only begun to address the possibility of interactions between genotypes and the environment. Elucidating the contributions of such interactions is a difficult task because of the large number of genetic as well as possible environmental factors.In this thesis, I worked on several projects within this context. My first and main project was the identification of possible SNP-environment interactions, where the phenotypes were serum lipid levels of patients from the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) treated with antiretroviral therapy. Here the genotypes consisted of a limited set of SNPs in candidate genes relevant for lipid transport and metabolism. The environmental variables were the specific combinations of drugs given to each patient over the treatment period. My work explored bioinformatic and statistical approaches to relate patients' lipid responses to these SNPs, drugs and, importantly, their interactions. The goal of this project was to improve our understanding and to explore the possibility of predicting dyslipidemia, a well-known adverse drug reaction of antiretroviral therapy. Specifically, I quantified how much of the variance in lipid profiles could be explained by the host genetic variants, the administered drugs and SNP-drug interactions and assessed the predictive power of these features on lipid responses. Using cross-validation stratified by patients, we could not validate our hypothesis that models that select a subset of SNP-drug interactions in a principled way have better predictive power than the control models using "random" subsets. Nevertheless, all models tested containing SNP and/or drug terms, exhibited significant predictive power (as compared to a random predictor) and explained a sizable proportion of variance, in the patient stratified cross-validation context. Importantly, the model containing stepwise selected SNP terms showed higher capacity to predict triglyceride levels than a model containing randomly selected SNPs. Dyslipidemia is a complex trait for which many factors remain to be discovered, thus missing from the data, and possibly explaining the limitations of our analysis. In particular, the interactions of drugs with SNPs selected from the set of candidate genes likely have small effect sizes which we were unable to detect in a sample of the present size (<800 patients).In the second part of my thesis, I performed genome-wide association studies within the Cohorte Lausannoise (CoLaus). I have been involved in several international projects to identify SNPs that are associated with various traits, such as serum calcium, body mass index, two-hour glucose levels, as well as metabolic syndrome and its components. These phenotypes are all related to major human health issues, such as cardiovascular disease. I applied statistical methods to detect new variants associated with these phenotypes, contributing to the identification of new genetic loci that may lead to new insights into the genetic basis of these traits. This kind of research will lead to a better understanding of the mechanisms underlying these pathologies, a better evaluation of disease risk, the identification of new therapeutic leads and may ultimately lead to the realization of "personalized" medicine.

Environmental data mining and modeling based on machine learning algorithms and geostatistics

The paper presents some contemporary approaches to spatial environmental data analysis. The main topics are concentrated on the decision-oriented problems of environmental spatial data mining and modeling: valorization and representativity of data with the help of exploratory data analysis, spatial predictions, probabilistic and risk mapping, development and application of conditional stochastic simulation models. The innovative part of the paper presents integrated/hybrid model-machine learning (ML) residuals sequential simulations-MLRSS. The models are based on multilayer perceptron and support vector regression ML algorithms used for modeling long-range spatial trends and sequential simulations of the residuals. NIL algorithms deliver non-linear solution for the spatial non-stationary problems, which are difficult for geostatistical approach. Geostatistical tools (variography) are used to characterize performance of ML algorithms, by analyzing quality and quantity of the spatially structured information extracted from data with ML algorithms. Sequential simulations provide efficient assessment of uncertainty and spatial variability. Case study from the Chernobyl fallouts illustrates the performance of the proposed model. It is shown that probability mapping, provided by the combination of ML data driven and geostatistical model based approaches, can be efficiently used in decision-making process. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Coliform density in oyster culture waters and its relationship with environmental factors

The objective of this work was to evaluate the total and thermotolerant coliform densities in the oyster culture water of Cananeia, SP, Brazil, correlating these densities with environmental variables and tidal variations. Superficial water samples were collected in two tide conditions (spring and neap) from three areas of Cananéia municipality (Mandira, Itapitangui and Cooperostra). The three studied areas showed good conditions for the culture regarding coliform densities. The two tidal conditions differed significantly as to total coliform concentration; however, the same procedure was not performed for thermotolerant coliforms. No correlation was observed between water temperature, pH, and concentrations of total and thermotolerant coliforms. Coliform density was positively correlated with rainfall and negatively correlated with salinity. Spring and neap tides differed significantly as to coliform number. Simple diagnosis of environmental conditions of the crop fields is insufficient to assess water quality of shellfish cultivation. A continuous monitoring program of planted areas is necessary both for the assessment of water quality potential for marine culture and for ensuring safe consumption of seafood, besides constituting an important tool to understand the relationships between contamination and the involved environmental variables.

The environmental effectiviness of alternative agri-environmental policy reforms : theoretical and empirical analysis

Selostus: Maatalouden ympäristöpolitiikan reformien tehokkuus ravinnepäästöjen vähentämisessä - teoreettinen ja empiirinen analyysi

Building Environmental Management System for Laboratory Products Manufacturing Company according ISO 14001-standard

Tutkielman tavoitteena on rakentaa toimiva ympäristöjärjestelmä Thermo Fisher Scientific Oy:lle. Tutkimuksen tarkoituksena on myös löytää kahdelle täysin erilaiselle toiminnalle yhtenäinen ympäristöjärjestelmä, jonka avulla pystytään ottamaan huomioon molempien toimipaikkojen hieman erilaiset vaatimukset. Lisäksi tavoitteena on muodostaa ympäristöjärjestelmälle oma organisaatio, jonka avulla ympäristöjärjestelmän integrointi yrityksen prosesseihin voidaan suorittaa sujuvasti. Aluksi tutkimusongelmaa lähestytään teoreettisesta näkökulmasta,jossa tarkastellaan ympäristöjärjestelmän historiaa, rakennetta, etuja sekä ISO 14001–standardin rakennetta ja sen etenemistä ympäristöjärjestelmän rakentamisen yhteydessä aina kolmannen osapuolen sertifiointiin asti. Empiria osa alkaa alustavalla ympäristökatselmuksella, jossa selvitetään ympäristöasioiden hoidon nykytaso ja luodaan pohja koko ympäristöjärjestelmän luomiselle, jonka vankimpana perustana on ympäristöpolitiikka. Johdon hyväksymä ympäristöpolitiikka varmistaa johdon sitoutumisen järjestelmään. Ympäristöjärjestelmän toimintarakenteen muodostaminen kahdelle erilaiselle toiminnalle onnistui tutkimuksessa kiitettävästi. Se miten ympäristöjärjestelmä toimii todellisuudessa, tullaan näkemään käytännön kokemuksien yhteydessä.

Harmonization ofsignificant environmental aspects and their risk assessment in UPM paper and pulp mills

Työn tavoite onharmonisoida yhtenäiset rakenteet UPM:n paperi- ja sellutehtaiden merkittävilleympäristönäkökohdille sekä niiden ympäristöriskienhallintajärjestelmille. Näin saavutetaan yhteneväiset tavoitteet ja analysointikeinot yrityksen yksiköille. Harmonisointiprosessi on osa koko yrityksen ympäristöhallintajärjestelmän kehittämistä. Ja konsernin EMS -prosessi puolestaan konvergoi konsernin integroidun johtamisjärjestelmän kehitystä. Lisäksi työn tapaustutkimuksessa selvitettiin riskienhallintajärjestelmien integroitumispotentiaalia. Sen avulla saavutettaisiin paremmin suuren yrityksen synergia-etuja ja vuorovaikutteisuutta toimijoiden kesken, sekä parannettaisiin riskienhallintajärjestelmän mukautuvuutta ja käytettävyyttä. Työssä käsitellään kolmea esimerkkiä, joiden pohjalta tehdään esitys harmonisoiduille merkittäville ympäristönäkökohdille sekä riskienhallintajärjestelmien parametreille. Tutkimusongelmaa lähestytään haastattelujen, kirjallisuuden, yrityksen PWC:llä teettämän selvityksen sekä omien päätelmien avulla. Lisäksi työssä esitetään ympäristöhallintajärjestelmän tehokkuuden todentaminen ympäristösuorituskyvyn muuttujiin suhteutettuna. Pohjana jatkuvan kehityksen päämäärälle on organisaatio-oppiminen, niin yksittäisen työntekijän, tiimien kuin eri yksiköiden kesken. Se antaa sysäyksen aineettoman omaisuuden, kuten ympäristö-osaamisen, hyödyntämiseen parhaalla mahdollisella tavalla. Tärkeimpinä lopputuloksina työssä ovat ehdotukset harmonisoiduille merkittäville ympäristönäkökohdille sekä ympäristöriskienhallintajärjestelmän määritetyille komponenteille. Niitä ovat määritelmät ja skaalat riskien todennäköisyydelle, seurauksille sekä riskiluokille. Työn viimeisenä osana luodaan pohja tapaustutkimuksen avulla Rauman tehtaan jätevedenpuhdistamon kahden erilaisen riskienhallintajärjestelmän integroitumiselle.

Selection of bee species for environmental risk assessment of GM cotton in the Brazilian Cerrado

The objective of this work was to list potential candidate bee species for environmental risk assessment (ERA) of genetically modified (GM) cotton and to identify the most suited bee species for this task, according to their abundance and geographical distribution. Field inventories of bee on cotton flowers were performed in the states of Bahia and Mato Grosso, and in Distrito Federal, Brazil. During a 344 hour sampling, 3,470 bees from 74 species were recovered, at eight sites. Apis mellifera dominated the bee assemblages at all sites. Sampling at two sites that received no insecticide application was sufficient to identify the three most common and geographically widespread wild species: Paratrigona lineata, Melissoptila cnecomola, and Trigona spinipes, which could be useful indicators of pollination services in the ERA. Indirect ordination of common wild species revealed that insecticides reduced the number of native bee species and that interannual variation in bee assemblages may be low. Accumulation curves of rare bee species did not saturate, as expected in tropical and megadiverse regions. Species-based approaches are limited to analyze negative impacts of GM cotton on pollinator biological diversity. The accumulation rate of rare bee species, however, may be useful for evaluating possible negative effects of GM cotton on bee diversity.

Impact of quality and environmental investment on business competitiveness and profitability: The case of travel agencies

Few studies have examined the combined effect of implementing quality and environmental management within the service sector. This void is more evident if we focus on segments in which small businesses predominate and even more so if we look for highly competitive sectors that are very variable and that have high business mortality. After analysing 198 surveys of Spanish travel agency managers using structural equations, it can be concluded that practices of quality management have a significant direct impact on business competitiveness but not on this business's financial results, at least directly. However, there is a significant relationship between environmental management practices and economic benefits. This article suggests that commitment to quality and the environment can allow small businesses in the service sector to have a competitive advantage that will separate surviving and ceased operations, particularly in sectors that are rapidly evolving and highly competitive.

Convergence withEU environmental legislation in Russia and Kyoto Protocol effects on certain power plants in Russia

Venäjällä uudistetaan sähkömarkkinoita. Uudistamisella pyritään vapauttamaan sähkömarkkinat ja lisäämään kilpailua energiasektorilla. Sähkömarkkinoiden vapauttamisen tarkoitus on energiasektorin hyötysuhteen nostaminen ja investointien houkutteleminen sektorille. Venäjä on ratifioinut Kioton protokollan, mikä energiasektorin kannalta on tärkeää, koska protokollan yhteistoteutusmekanismin kautta saadaan houkuteltua investointeja sektorille. Venäjän sähkömarkkinoiden vapauttamisen pitkäaikainen tähtäin on Venäjän ja Euroopan sähkömarkkinoiden integroituminen, joka tarkoittaa myös ympäristölainsäädännönyhtenäistämistä. Tämä tutkimus on osa Fortum Oyj:n tarjoamaa teknistä katselmusta Venäjällä toimivalle sähköyhtiölle, TGC-9:lle. Tässä työssä keskitytään TGC-9:n omistamien energiatuotantolaitoksien happamoitumista aiheuttaviin ilmapäästöihin ja pölypäästöihin. Tutkimuksessa pyritään myös löytämään Kioton protokollan yhteistoteutusmekanismi hyödyntämiskohteita. NOx -päästöt tulevat olemaan suurin haaste TGC-9:lle, jos ympäristöstandardit yhdenmukaistetaan. Yhteistoteutusmekanismin hyödyntämiskohteita löydettiin neljä: koksaamokaasun hyödyntäminen, maakaasun korvaaminen kuoren poltolla ja kaksi tapausta liittyen laitoksien hyötysuhteen nostamiseen.

Ambient intelligence application based on environmental measurements performed with an assistant mobile robot

This paper proposes the use of an autonomous assistant mobile robot in order to monitor the environmental conditions of a large indoor area and develop an ambient intelligence application. The mobile robot uses single high performance embedded sensors in order to collect and geo-reference environmental information such as ambient temperature, air velocity and orientation and gas concentration. The data collected with the assistant mobile robot is analyzed in order to detect unusual measurements or discrepancies and develop focused corrective ambient actions. This paper shows an example of the measurements performed in a research facility which have enabled the detection and location of an uncomfortable temperature profile inside an office of the research facility. The ambient intelligent application has been developed by performing some localized ambient measurements that have been analyzed in order to propose some ambient actuations to correct the uncomfortable temperature profile.

Motives, Challenges and Success Factors in the Business Partner Network

Tässä työssä käsitellään niitä motiiveja, haasteita ja menestystekijöitä, jotka vaikuttavat lisäarvoatuottavassa liiketoimintaverkostossa. Työssä on selvitetty sitä, miten partneriverkostot syntyvät sekä mitkä seikat vaikuttavat siihen jatkuuko yhteistyö vai ei. Motiiveja partneruuteen on tutkittu kirjallisuudesta sekä analysoimalla työssä esitettyä tapausta. Tässä työssä käydään keskustelua myös partneruuden elinkaaresta, jota ei ole käsitellyssä kirjallisuudessa tuotu esille. Työssä esitettyä tapausta arvioitiin lähettämällä siihen liittyneille henkilöille kysely. Kyselyiden lähettämisen jälkeen järjestettiin haastattelu kyselyyn vastanneiden kanssa. Lopputulokset perustuvat pitkälti haastateltujen henkilöiden kanssa käytyihin keskusteluihin. Kävi ilmi, että arvoa tuottavan partneriverkoston yksi tärkeimpiä tavoitteita on saavuttaa jatkuvuutta liiketoiminnallaan. Ainoastaan pitkäaikaisella partneruudella voidaan saavuttaa merkittäviä etuja markkinoilla. Siksi on tärkeätä, jo partnerin valinnassa, kiinnittää huomiota partneruuden jatkuvuuteen pitkällä tähtäimellä. Liiketoimintaverkostossa partneruudesta syntyvät tuotot ja niiden jakaminen on tärkein yksittäinen osaalue. Oleellista partneruuden jatkuvuudelle pitkällä tähtäimellä on jo partneria valittaessa se, että kyetään arvioimaan miten partneruudesta syntyvät tuotot jaetaan tasapuolisesti ja onko partneruudesta syntyvälle liiketoiminnalle jatkuvuutta. Jotta partneriverkostolle asetetut tavoitteet voitaisiin saavuttaa, on tärkeää suunnitella partneriverkoston hallintaa myös operatiivisella tasolla. Lisäksi tärkeää on jakaa verkostolle asetetut yhteiset tavoitteet organisaatioiden sisällä. Jos ylemmänja operatiivisen tason johdon yhteistyö on riittämätöntä, se vaikeuttaa oleellisesti asetettujen tavoitteiden saavuttamista. Tiedon jakaminen aikaisessa vaiheessa sitouttaa eri sidosryhmät paremmin yhteisiin tavoitteisiin.

Environmental and T cell-intrinsic factors limit the expansion of neonatal follicular T helper cells but may be circumvented by specific adjuvants.

Follicular Th (T(FH)) cells have emerged as a new Th subset providing help to B cells and supporting their differentiation into long-lived plasma cells or memory B cells. Their differentiation had not yet been investigated following neonatal immunization, which elicits delayed and limited germinal center (GC) responses. We demonstrate that neonatal immunization induces CXCR5(high)PD-1(high) CD4(+) T(FH) cells that exhibit T(FH) features (including Batf, Bcl6, c-Maf, ICOS, and IL-21 expression) and are able to migrate into the GCs. However, neonatal T(FH) cells fail to expand and to acquire a full-blown GC T(FH) phenotype, as reflected by a higher ratio of GC T(FH)/non-GC CD4(+) T cells in immunized adults than neonates (3.8 × 10(-3) versus 2.2 × 10(-3), p = 0.01). Following the adoptive transfer of naive adult OT-II CD4(+) T cells, OT-II T(FH) cells expand in the vaccine-draining lymph nodes of immunized adult but not infant recipients, whereas naive 2-wk-old CD4(+) OT-II cells failed to expand in adult hosts, reflecting the influence of both environmental and T cell-intrinsic factors. Postponing immunization to later in life increases the number of T(FH) cells in a stepwise manner, in direct correlation with the numbers of GC B cells and plasma cells elicited. Remarkably, adjuvantation with CpG oligonucleotides markedly increased GC T(FH) and GC B cell neonatal responses, up to adult levels. To our knowledge, this is the first demonstration that the T(FH) cell development limits early life GC responses and that adjuvants/delivery systems supporting T(FH) differentiation may restore adultlike early life GC B cell responses.

pH Sensitive surfactants from lysine: assessment of their cytotoxicity and environmental behavior

The toxicity and environmental behavior of new pH-sensitive surfactants from lysine are presented. Three different chemical structures are studied: surfactants with one amino acid and one alkyl chain, surfactants with two amino acids on the polar head and one alkyl chain, and gemini surfactants. The pH sensitivity of these compounds can be tuned by modifying their chemical structures. Cytotoxicity has been evaluated using erythrocytes and fibroblast cells. The toxic effects against these cells depend on the hydrophobicity of the molecules as well as their cationic charge density. The effect of hydrophobicity and cationic charge density on toxicity is different for each type of cells. For erythrocytes, the toxicity increases as hydrophobicity and charge density increases. Nevertheless, for fibroblasts cationic charge density affects cytotoxicity in the opposite way: the higher charge density, the lower the toxicity. The effect of the pH on hemolysis has been evaluated in detail. The aquatic toxicity was established using Daphnia magna. All surfactants yielded EC50 values considerably higher than that reported for cationic surfactants based on quaternary ammonium groups. Finally, their biodegradability was evaluated using the CO2 headspace test (ISO 14593). These lysine derivatives showed high levels of biodegradation under aerobic conditions and can be classified as"readily biodegradable compounds".

Yhteiskuntavastuun tarkastelua asiakkaan näkökulmasta: case Osuuspankki

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, mistä Osuuspankin yhteiskuntavastuu koostuu ja miten tärkeänä asiakkaat pitävät Osuuspankin yhteiskuntavastuuta. Tutkimuksen tarkoituksena on tarkastella asiakkaiden mieltymyksiä Osuuspankin yhteiskuntavastuusta triple bottom line-mallin näkökulmasta. Tämä malli jakaa yhteiskuntavastuun taloudelliseen vastuuseen, sosiaaliseen vastuuseen sekä ympäristövastuuseen. Tutkimus toteutettiin kirjallisuuskatsauksen sekä kvalitatiivisen teemahaastattelututkimuksen avulla. Haastateltaviksi valittiin 24 Osuuspankin henkilöasiakasta, joista kaikki olivat iältään 25 - 50-vuotiaita. Haastateltavilta kysyttiin mielipiteitä Osuuspankin yhteiskuntavastuun eri osa-alueiden tärkeydestä, yhteiskuntavastuun vaikutuksesta asiakkaan ostopäätökseen sekä yhteiskuntavastuuseenliittyvästä viestinnästä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että asiakkaat mieltävät osuustoiminnalliset yritykset helposti vastuullisiksi. Osuuspankki on ainut osuustoimintaperiaatteella toimiva suuri pankkiryhmä Suomessa, jolloin Osuuspankilla on tästä näkökulmasta katsottuna etulyöntiasema yhteiskuntavastuuseen muihin pankkiryhmiin verrattuna. Sosiaalisesta vastuusta sekä ympäristövastuusta Osuuspankin pitäisi asiakkaiden mielestä keskittyä enemmän sosiaaliseen vastuuseen, sillä pankkeja ei mielletä ei-ympäristöystävällisiksiyrityksiksi. Haastateltavat eivät ole tähän mennessä miettineet juurikaan vastuullisuutta yksittäistä pankkipalvelua tai pankkia valitessaan. Noin puolet asiakkaista olisi valmiit kuitenkin maksamaan siitä lisätyöstä, mitä yhteiskuntavastuunäkökohtien huomioiminen pankissa edellyttää. Tutkimustulosten mukaan Osuuspankki tulisi tuoda yhteiskuntavastuuta huomattavasti enemmän asiakkaiden näkyville, sillä tällä hetkellä asiakkaat eivät näe Osuuspankin vastuullisuutta.