La rate: entre mystères et découvertes [The spleen: between mysteries and discoveries].

Mainly because it is possible to live without it, the spleen has always been considered a secondary and mysterious organ. However, recent observations have revealed new unsuspected functions for this organ whose patho-physiological importance should be reconsidered. Much less known than the hypersplenism, the hyposplenism corresponds historically to the loss or the insufficiency of the two principal functions of spleen: the filtration of faded or senescent elements from the blood and the fight against infections. In this article, after a short recall of the physiological functions of spleen, three innovations relating to hyposplenism will be explored: the vascular complications, the loss of the splenic pool of regenerating monocytes and the loss of the splenic pool of pluripotent mesenchymal stem cell.

A clathrin-dependent pathway leads to KRas signaling on late endosomes en route to lysosomes

Ras proteins are small guanosine triphosphatases involved in the regulation of important cellular functions such as proliferation, differentiation, and apoptosis. Understanding the intracellular trafficking of Ras proteins is crucial to identify novel Ras signaling platforms. In this study, we report that epidermal growth factor triggers Kirsten Ras (KRas) translocation onto endosomal membranes (independently of calmodulin and protein kinase C phosphorylation) through a clathrin-dependent pathway. From early endosomes, KRas but not Harvey Ras or neuroblastoma Ras is sorted and transported to late endosomes (LEs) and lysosomes. Using yellow fluorescent protein¿Raf1 and the Raichu-KRas probe, we identified for the first time in vivo¿active KRas on Rab7 LEs, eliciting a signal output through Raf1. On these LEs, we also identified the p14¿MP1 scaffolding complex and activated extracellular signal-regulated kinase 1/2. Abrogation of lysosomal function leads to a sustained late endosomal mitogen-activated protein kinase signal output. Altogether, this study reveals novel aspects about KRas intracellular trafficking and signaling, shedding new light on the mechanisms controlling Ras regulation in the cell.

Interhemispheric visual integration in humans explored by multimodal brain imaging

Résumé: Les récents progrès techniques de l'imagerie cérébrale non invasives ont permis d'améliorer la compréhension des différents systèmes fonctionnels cérébraux. Les approches multimodales sont devenues indispensables en recherche, afin d'étudier dans sa globalité les différentes caractéristiques de l'activité neuronale qui sont à la base du fonctionnement cérébral. Dans cette étude combinée d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et d'électroencéphalographie (EEG), nous avons exploité le potentiel de chacune d'elles, soit respectivement la résolution spatiale et temporelle élevée. Les processus cognitifs, de perception et de mouvement nécessitent le recrutement d'ensembles neuronaux. Dans la première partie de cette thèse nous étudions, grâce à la combinaison des techniques IRMf et EEG, la réponse des aires visuelles lors d'une stimulation qui demande le regroupement d'éléments cohérents appartenant aux deux hémi-champs visuels pour en faire une seule image. Nous utilisons une mesure de synchronisation (EEG de cohérence) comme quantification de l'intégration spatiale inter-hémisphérique et la réponse BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) pour évaluer l'activité cérébrale qui en résulte. L'augmentation de la cohérence de l'EEG dans la bande beta-gamma mesurée au niveau des électrodes occipitales et sa corrélation linéaire avec la réponse BOLD dans les aires de VP/V4, reflète et visualise un ensemble neuronal synchronisé qui est vraisemblablement impliqué dans le regroupement spatial visuel. Ces résultats nous ont permis d'étendre la recherche à l'étude de l'impact que le contenu en fréquence des stimuli a sur la synchronisation. Avec la même approche, nous avons donc identifié les réseaux qui montrent une sensibilité différente à l'intégration des caractéristiques globales ou détaillées des images. En particulier, les données montrent que l'implication des réseaux visuels ventral et dorsal est modulée par le contenu en fréquence des stimuli. Dans la deuxième partie nous avons a testé l'hypothèse que l'augmentation de l'activité cérébrale pendant le processus de regroupement inter-hémisphérique dépend de l'activité des axones calleux qui relient les aires visuelles. Comme le Corps Calleux présente une maturation progressive pendant les deux premières décennies, nous avons analysé le développement de la fonction d'intégration spatiale chez des enfants âgés de 7 à 13 ans et le rôle de la myelinisation des fibres calleuses dans la maturation de l'activité visuelle. Nous avons combiné l'IRMf et la technique de MTI (Magnetization Transfer Imaging) afin de suivre les signes de maturation cérébrale respectivement sous l'aspect fonctionnel et morphologique (myelinisation). Chez lés enfants, les activations associées au processus d'intégration entre les hémi-champs visuels sont, comme chez l'adulte, localisées dans le réseau ventral mais se limitent à une zone plus restreinte. La forte corrélation que le signal BOLD montre avec la myelinisation des fibres du splenium est le signe de la dépendance entre la maturation des fonctions visuelles de haut niveau et celle des connections cortico-corticales. Abstract: Recent advances in non-invasive brain imaging allow the visualization of the different aspects of complex brain dynamics. The approaches based on a combination of imaging techniques facilitate the investigation and the link of multiple aspects of information processing. They are getting a leading tool for understanding the neural basis of various brain functions. Perception, motion, and cognition involve the formation of cooperative neuronal assemblies distributed over the cerebral cortex. In this research, we explore the characteristics of interhemispheric assemblies in the visual brain by taking advantage of the complementary characteristics provided by EEG (electroencephalography) and fMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging) techniques. These are the high temporal resolution for EEG and high spatial resolution for fMRI. In the first part of this thesis we investigate the response of the visual areas to the interhemispheric perceptual grouping task. We use EEG coherence as a measure of synchronization and BOLD (Blood Oxygenar tion Level Dependent) response as a measure of the related brain activation. The increase of the interhemispheric EEG coherence restricted to the occipital electrodes and to the EEG beta band and its linear relation to the BOLD responses in VP/V4 area points to a trans-hemispheric synchronous neuronal assembly involved in early perceptual grouping. This result encouraged us to explore the formation of synchronous trans-hemispheric networks induced by the stimuli of various spatial frequencies with this multimodal approach. We have found the involvement of ventral and medio-dorsal visual networks modulated by the spatial frequency content of the stimulus. Thus, based on the combination of EEG coherence and fMRI BOLD data, we have identified visual networks with different sensitivity to integrating low vs. high spatial frequencies. In the second part of this work we test the hypothesis that the increase of brain activity during perceptual grouping depends on the activity of callosal axons interconnecting the visual areas that are involved. To this end, in children of 7-13 years, we investigated functional (functional activation with fMRI) and morphological (myelination of the corpus callosum with Magnetization Transfer Imaging (MTI)) aspects of spatial integration. In children, the activation associated with the spatial integration across visual fields was localized in visual ventral stream and limited to a part of the area activated in adults. The strong correlation between individual BOLD responses in .this area and the myelination of the splenial system of fibers points to myelination as a significant factor in the development of the spatial integration ability.

mTOR Inhibition and the Tumor Vasculature

Abstract: Blocking tumor growth by targeting the tumor vasculature is a promising approach in cancer therapy. Both, disrupting tumor vessels as well as normalization of tumor vessel abnormalities have shown anti-cancer efficacy. A plethora of agents that act on the tumor vasculature have been developed; however, so far few have shown clinical benefits. Among the successful agents, inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR) are able to reduce tumor growth by targeting tumor vessels. mTOR inhibition exerts at least three different effects on the tumor vasculature. First, it reduces tumor angiogenesis. Second it normalizes the tumor vasculature and third, it promotes the formation of thrombosis in tumor vessels. The characterization of the molecular functions regulated by mTOR and of relevance to the tumor vasculature is therefore important in order to further identify biological mechanisms involved in the tumor vascular network as well as to improve the efficacy of these inhibitors. Here, we will first enumerate the evidences for the anti-angiogenic activities of mTOR inhibitors and describe the molecular mechanisms involved. We will further analyze the effects of mTOR inhibition on vascular normalization and also describe how mTOR inhibition promotes thrombosis formation specifically in tumor vessels. Finally, we will describe a new generation of mTOR inhibitors and examine their effects on the tumor vasculature

DRIS norms for 'Valencia' sweet orange on three rootstocks

Diagnosis and Recommendation Integrated System (DRIS) applies nutrient ratios instead of the isolated concentration values of each nutrient in interpretation of tissue analysis. The objectives of this research were to establish adequate DRIS norms for 'Valencia' sweet orange irrigated commercial groves budded on three rootstocks and correlate indexes of nutrition balance with yield. Experiments were conducted in São Paulo State, Brazil. Rootstocks Rangpur lime, Caipira sweet orange, and Poncirus trifoliata, with more than six years old and yield above 40 ton ha-1 were utilized. Data referred to yield, tree spacing, rootstock and foliar concentrations of N, P, K, Ca, Mg, S, Fe, Mn, Cu, Zn, and B in non fruiting terminals for each grove were processed for the years 1994 through 1998. DRIS indexes were calculated by Nick criterion for choosing the ratio order of the nutrients and Jones calculation method of the ratio functions. Indexes of nutritional balance calculated from DRIS norms presented high correlation with yield for the three scion/rootstock combinations. DRIS norms defined in this research are valid, since leaf sampling is done on non fruiting terminals and the grove is irrigated.

Ohjelmistotuotteen asiakasversioiden tuotannon ja hallinnan tehostaminen

Työssä tutkittiin menetelmiätehostaa ohjelmistotuotteen asiakasversioiden tuotantoa ja hallintaa. Työ toteutettiin ohjelmistoyrityksessä ja sen ohjelmistotuotteet olivat tutkimuksen ensisijaisena kohteena. Päätavoitteena työssä oli luoda järjestelmällinen menetelmä hallita tuotteisiin ja niiden asiakasversioihin liittyviä tietoja. Toissijaisena tavoitteena oli etsiä ratkaisuja haasteisiin, joita tuotteesta tehtävien asiakasversioiden tuottaminen ja ylläpitäminen aiheuttavat. Työssä todettiin, että tuotteen hallittavuuden ja laadun kannalta on äärimmäisen tärkeääkäyttää mahdollisimman paljon yhteisiä komponentteja tuotteen asiakasversioissa. Useissa tapauksissa asiakasversioiden väliset erot voidaan toteuttaa tekemällätuotteen komponenteista konfiguroitavia. Eri konfigurointitapoja ja -kohteita on esitelty. Työssä havaittiin muutostenhallintaprosessin tärkeyden kasvavan tuotteen asiakkaiden määrän kasvaessa. Ylläpidonaikaisten, usein toistuvien toimenpiteiden automatisointi ja ohjeistava dokumentointi huomattiin tärkeäksi tehostamiskeinoksi. Tuotteen asiakasversioiden välisten eroavaisuuksien dokumentoinnin havaittiin parantavan tuotteen hallittavuutta. Työssä toteutettiin järjestelmä tuotteisiin ja asiakkaisiin liittyvien tietojen ylläpitoa varten. Järjestelmän todettiin vähentävän hallintatoimenpiteisiin kuluvaa aikaa. Järjestelmän tarjoaman keskitetyn tiedonhallinnan havaittiin yhtenäistävän eri tuotteiden tiedonhallintaa ja parantavan tuotteiden laatua. Järjestelmä tukee toiminnallisuuksillaan asiakasversioiden toimitusten tekemistä vähentäen niiden aikana tapahtuvia virheitä. Tämä nostaa tuotteiden laatua. Järjestelmään toteutettiin tuotteiden konfigurointia tehostavia toiminnallisuuksia. Kyseisten toiminnallisuuksien todettiin vähentävän konfigurointiin kuluvaa aikaa ja parantavan tuotteidenlaatua.

KIAA1985, a Protein Mutant in Charcot-Marie-Tooth Neuropathy, Links Peripheral Nerve Myelination to Endosomal Recycling Pathways

Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMT) represents a heterogenous group of inherited disorders of the peripheral nervous system. One form of autosomal recessive demyelinating CMT (CMT4C, 5q32) is caused by mutations in the gene encoding KIAA1985, a protein of so far unknown function. Here we show that KIAA1985 is exclusively expressed in Schwann cells. KIAA1985 is tethered to cellular membranes through an N-terminal myristic acid anchor and localizes to the perinuclear recycling compartment. A search for proteins that interact with KIAA1985 identified the small GTPase Rab11, a key regulator of recycling endosome functions. CMT4C-related missense mutations disrupt the KIAA1985/Rab11 interaction. Protein binding studies indicate that KIAA1985 functions as a Rab11 effector, as it interacts only with active forms of Rab11 (WT and Q70L) and does not interact with the GDP locked mutant (S25N). Consistent with a function of Rab11 in Schwann cell myelination, myelin formation was strongly impaired when dorsal root ganglion neurons were co-cultured with Schwann cells infected with Rab11 S25N. Our data indicate that the KIAA1985/Rab11 interaction is relevant for peripheral nerve pathophysiology and place endosomal recycling on the list of cellular mechanisms involved in Schwann cell myelination.

Kassanhallintakäytännöt Suomen kunnissa

Kassanhallintakirjallisuus on pitkälti normatiivista tai yksittäisiä kohteita ja niiden kassanhallinnanosa-alueita tarkastelevaa case-tutkimusta. Sen sijaan kassanhallintaa laajalla tutkimuskohdejoukolla strategia- ja järjestelmävalintojen näkökulmasta tarkastelevia tutkimuksia on tehty vain vähän. Tämä suomalaista kuntakenttää tarkastelevaeksploratiivinen tutkimus antaa kuvan rakenne-, strategia- ja järjestelmävalinnoista, joita kunnat ovat painottaneet kassanhallinnassaan vuosina 2000 - 2002. Tutkimuksen metodologisena viitekehyksenä käytetty kontingenssilähestymistapaan pohjautuva konfiguratiivinen systeemimalli mahdollisti suuren tutkimuskohdejoukonstrategia- ja järjestelmäkäytäntöjen erojen kvantitatiivisen analysoinnin. Ryhmittelyanalyysin avulla tutkimusdatasta muodostui neljä strategia- ja järjestelmäpainotuksiltaan toisistaan eroavaa kuntaryhmää, ja tutkimustulokset osoittivat kuntien kassanhallintakäytäntöjen olevan hyvin samankaltaisia yksityissektorin vastaaviin käytäntöihin verrattuna; myös julkissektorin kassanhallinnassa painotetaan kustannustehokkuutta. Kustannustehokkuusstrategian rinnalla vastaajakunnat painottivat sijoitus-, lainanhoito- ja riskienhallintastrategioita sekä em. strategioiden toteuttamista tukevia rakenne- ja järjestelmävalintoja. Myös pienempienkuntien havaittiin tukeutuneen samoihin strategia- ja järjestelmäpainotuksiin kuin isommat kunnat, vaikka esim. järjestelmien käytännön tietohallintaratkaisuissa saattaa esiintyä kuntakoosta johtuvia eroja. Lisäksi joustavuusstrategian painoarvo osana kuntien kassanhallintastrategioita oli suuri. Tämä on johdonmukaista, sillä kassapositioiden ennakoimattomat muutokset edellyttävät nopeaa päätöksentekoa. Kustannustehokkuusajattelulla, kassanhoitokokonaisuuden ymmärtämisellä ja uusien kassanhoitotekniikoiden sekä rahoitusinstrumenttien selektiivisellä käytöllä on mahdollista vaikuttaa kuntien rahoituksenhoidon nettokustannuksiin.

Patrimoni arqueològic, difusió i mercat: algunes reflexions

En una sociedad que se transforma aceleradamente al dictado de las leyes capitalistas del mercado y del Pensamiento Único, la deriva finisecular de la arqueología hacia una disciplina de gestión del Patrimonio viene caracterizada por la mercantilización del pasado y la trivilización del conocimiento. El deretioro de la cosa pública, a causa de las políticas neoliberales y el abandono por parte del Estado de sus responsabilidades para con el patrimonio arqueológico, expulsan a la arqueología del proceso de creación de conocimiento, produciendo una grave dicotomía entre la arqeologia básica y la arqueología aplicada, que impide planificar su protección, conservación y disfrute en tanto que bien público. En este contexto de progresiva venalización, se reflexiona en torno al consumo político y lúdico del pasado, las formas de presentar sus restos y las nuevas percepciones inducidas por la sociedad del espectáculo.

A Cellular Perspective on Brain Energy Metabolism and Functional Imaging.

The energy demands of the brain are high: they account for at least 20% of the body's energy consumption. Evolutionary studies indicate that the emergence of higher cognitive functions in humans is associated with an increased glucose utilization and expression of energy metabolism genes. Functional brain imaging techniques such as fMRI and PET, which are widely used in human neuroscience studies, detect signals that monitor energy delivery and use in register with neuronal activity. Recent technological advances in metabolic studies with cellular resolution have afforded decisive insights into the understanding of the cellular and molecular bases of the coupling between neuronal activity and energy metabolism and point at a key role of neuron-astrocyte metabolic interactions. This article reviews some of the most salient features emerging from recent studies and aims at providing an integration of brain energy metabolism across resolution scales.

The UlaG protein familly defines novel structural and functional motifs grafted on an ancient RNase fold

Background: Bacterial populations are highly successful at colonizing new habitats and adapting to changing environmental conditions, partly due to their capacity to evolve novel virulence and metabolic pathways in response to stress conditions and to shuffle them by horizontal gene transfer (HGT). A common theme in the evolution of new functions consists of gene duplication followed by functional divergence. UlaG, a unique manganese-dependent metallo-b-lactamase (MBL) enzyme involved in L-ascorbate metabolism by commensal and symbiotic enterobacteria, provides a model for the study of the emergence of new catalytic activities from the modification of an ancient fold. Furthermore, UlaG is the founding member of the so-called UlaG-like (UlaGL) protein family, a recently established and poorly characterized family comprising divalent (and perhaps trivalent)metal-binding MBLs that catalyze transformations on phosphorylated sugars and nucleotides. Results: Here we combined protein structure-guided and sequence-only molecular phylogenetic analyses to dissect the molecular evolution of UlaG and to study its phylogenomic distribution, its relatedness with present-day UlaGL protein sequences and functional conservation. Phylogenetic analyses indicate that UlaGL sequences are present in Bacteria and Archaea, with bona fide orthologs found mainly in mammalian and plant-associated Gramnegative and Gram-positive bacteria. The incongruence between the UlaGL tree and known species trees indicates exchange by HGT and suggests that the UlaGL-encoding genes provided a growth advantage under changing conditions. Our search for more distantly related protein sequences aided by structural homology has uncovered that UlaGL sequences have a common evolutionary origin with present-day RNA processing and metabolizing MBL enzymes widespread in Bacteria, Archaea, and Eukarya. This observation suggests an ancient origin for the UlaGL family within the broader trunk of the MBL superfamily by duplication, neofunctionalization and fixation. Conclusions: Our results suggest that the forerunner of UlaG was present as an RNA metabolizing enzyme in the last common ancestor, and that the modern descendants of that ancestral gene have a wide phylogenetic distribution and functional roles. We propose that the UlaGL family evolved new metabolic roles among bacterial and possibly archeal phyla in the setting of a close association with metazoans, such as in the mammalian gastrointestinal tract or in animal and plant pathogens, as well as in environmental settings. Accordingly, the major evolutionary forces shaping the UlaGL family include vertical inheritance and lineage-specific duplication and acquisition of novel metabolic functions, followed by HGT and numerous lineage-specific gene loss events.

Kotimaan tuotekuljetusten kehittäminen

Työn tavoitteena oli selvittää kotimaan tuotekuljetusten nykytila ja löytää mahdollisia kehityskohteita kuljetustoiminnan kehittämiselle. Kotimaan tuotekuljetuksiin kuuluivat kotimaan asiakaskuljetukset sekä viennin esikuljetukset satamiin. Tarkoituksena oli saada aikaan hallittu kokonaisuus kotimaan kuljetusten osalta. Kuljetusten kehittäminen aloitettiin selvittämällä Finnforestin kotimaan kuljetusten nykytila. Kotimaan tuotekuljetuksia tutkittiin haastattelujen, vierailuiden, voimassa olevien sopimusten ja yrityksen oman tietojärjestelmän avulla. Selvityksessä havaittuihin ongelmiin pyrittiin löytämään mahdollisia ratkaisuja. Kuljetusten kehittämiskohteita löytyi paljon. Kuljetuksia tulisi hoitaa tulevaisuudessa konsernitasolta, jotta kotimaan kuljetuksia saadaan yhdenmukaistettua ja kuljetuskumppanien määrää karsittua. Ristiin kuljetuksen vähentäminen pienentäisi vuosittaisia kuljetuskustannuksia. Kuljetusten suunnittelu ja kehittely helpottuisi tulevaisuudessa, jos yrityksessä otettaisiin käyttöön EDI –yhteydet sekä kuljetuksia seurattaisiin jatkuvasti ongelmien havaitsemiseksi ajoissa.

Is the matching function Cobb-Douglas?

[cat] Estudiem les propietats teòriques que una funció d.emparellament ha de satisfer per tal de representar un mercat laboral amb friccions dins d'un model d'equilibri general amb emparellament aleatori. Analitzem el cas Cobb-Douglas, CES i altres formes funcionals per a la funció d.emparellament. Els nostres resultats estableixen restriccions sobre els paràmetres d'aquests formes funcionals per assegurar que l.equilibri és interior. Aquestes restriccions aporten raons teòriques per escollir entre diverses formes funcionals i permeten dissenyar tests d'error d'especificació de model en els treballs empírics.

Hinnoittelutyökalu muunneltavia väliseinäratkaisuja suunnittelevalle ja toimittavalle liiketoimintayksikölle

Työn tavoitteena on kehittää rakennusteollisuudessa toimivalle liiketoimintayksikölle yksinkertainen ja nopeasti käytettävä hinnoittelutyökalu, jolla pystytään hinnoittelemaan useita erilaisia tuotevariaatioita. Hinnoittelutyökalun tarkoituksena on toimia kustannuslaskentatyökaluna, hinnoittelutyökaluna sekä projektien jälkiseurannan tukena analysoinnissa. Näiden toimintojen lisäksi hinnoittelutyökalun on kyettävä vertailemaan sekä budjetoituja eli laskettuja kustannuksia että syntyneitä kustannuksia toisiinsa. Työ toteutetaan excel –taulukkolaskentapohjaisena, jonka etuina on muunneltavuus sekä kustannustehokkuus. Työssä käsitellään hinnoittelun teoriaa sekä tuotekustannuslaskentaa joka on onnistuneen hinnoitteluprosessin perusta. Hinnoittelu ei perustu yksin tuotekohtaisiin kustannuksiin, vaan hinnoittelussa on otettava huomioon myös vallitseva markkinatilanne sekä asiakkaiden hintaherkkyys.Työssä käydään läpi hinnoittelutyökalun rakentaminen sekä sen toiminnan eri vaiheet. Työn tuloksena saadaan toimiva, yrityksen tarpeisiin räätälöity hinnoittelu- ja analysointityökalu. Työ on tuonut yritykselle hinnoittelutyökalun lisäksi oheishyötyjä kuten toimintojen järkeistymistä ja asioiden syvällisempää miettimistä. Toimenpide ehdotuksena yritystä kannustetaan jatkamaan hyvin alkanutta kehittymistä kohti rationalisoituneempaa yritystä.

Is the matching function Cobb-Douglas?

[cat] Estudiem les propietats teòriques que una funció d.emparellament ha de satisfer per tal de representar un mercat laboral amb friccions dins d'un model d'equilibri general amb emparellament aleatori. Analitzem el cas Cobb-Douglas, CES i altres formes funcionals per a la funció d.emparellament. Els nostres resultats estableixen restriccions sobre els paràmetres d'aquests formes funcionals per assegurar que l.equilibri és interior. Aquestes restriccions aporten raons teòriques per escollir entre diverses formes funcionals i permeten dissenyar tests d'error d'especificació de model en els treballs empírics.