Nedd4-2-dependent ubiquitylation and regulation of the cardiac potassium channel hERG1.

The voltage-gated cardiac potassium channel hERG1 (human ether-à-gogo-related gene 1) plays a key role in the repolarization phase of the cardiac action potential (AP). Mutations in its gene, KCNH2, can lead to defects in the biosynthesis and maturation of the channel, resulting in congenital long QT syndrome (LQTS). To identify the molecular mechanisms regulating the density of hERG1 channels at the plasma membrane, we investigated channel ubiquitylation by ubiquitin ligase Nedd4-2, a post-translational regulatory mechanism previously linked to other ion channels. We found that whole-cell hERG1 currents recorded in HEK293 cells were decreased upon neural precursor cell expressed developmentally down-regulated 4-2 (Nedd4-2) co-expression. The amount of hERG1 channels in total HEK293 lysates and at the cell surface, as assessed by Western blot and biotinylation assays, respectively, were concomitantly decreased. Nedd4-2 and hERG1 interact via a PY motif located in the C-terminus of hERG1. Finally, we determined that Nedd4-2 mediates ubiquitylation of hERG1 and that deletion of this motif affects Nedd4-2-dependent regulation. These results suggest that ubiquitylation of the hERG1 protein by Nedd4-2, and its subsequent down-regulation, could represent an important mechanism for modulation of the duration of the human cardiac action potential.

Y-90-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin (R)) Consolidation of First Remission In Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-up of 66.2 Months From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial (FIT) In 414 Patients

The FIT trial was conducted to evaluate the safety and efficacy of 90Y-ibritumomab tiuxetan (0.4 mCi/kg; maximum dose 32 mCi) when used as consolidation of first complete or partial remission in patients with previously untreated, advanced-stage follicular lymphoma (FL). Patients were randomly assigned to either 90Y-ibritumomab treatment (n = 207) or observation (n = 202) within 3 months (mo) of completing initial induction therapy (chemotherapy only: 86%; rituximab in combination with chemotherapy: 14%). Response status prior to randomization did not differ between the groups: 52% complete response (CR)/CR unconfirmed (CRu) to induction therapy and 48% partial response (PR) in the 90Y-ibritumomab arm vs 53% CR/CRu and 44% PR in the control arm. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) of the intent-to-treat (ITT) population. Results from the first extended follow-up after a median of 3.5 years revealed a significant improvement in PFS from the time of randomization with 90Y-ibritumomab consolidation compared with control (36.5 vs 13.3 mo, respectively; P < 0.0001; Morschhauser et al. JCO. 2008; 26:5156-5164). Here we report a median follow-up of 66.2 mo (5.5 years). Five-year PFS was 47% in the 90Y-ibritumomab group and 29% in the control group (hazard ratio (HR) = 0.51, 95% CI 0.39-0.65; P < 0.0001). Median PFS in the 90Y-ibritumomab group was 49 mo vs 14 mo in the control group. In patients achieving a CR/CRu after induction, 5-year PFS was 57% in the 90Y-ibritumomab group, and the median had not yet been reached at 92 months, compared with a 43% 5-year PFS in the control group and a median of 31 mo (HR = 0.61, 95% CI 0.42-0.89). For patients in PR after induction, the 5-year PFS was 38% in the 90Y-ibritumomab group with a median PFS of 30 mo vs 14% in the control group with a median PFS of 6 mo (HR = 0.38, 95% CI 0.27-0.53). Patients who had received rituximab as part of induction treatment had a 5-year PFS of 64% in the 90Y-ibritumomab group and 48% in the control group (HR = 0.66, 95% CI 0.30-1.47). For all patients, time to next treatment (as calculated from the date of randomization) differed significantly between both groups; median not reached at 99 mo in the 90Y-ibritumomab group vs 35 mo in the control group (P < 0.0001). The majority of patients received rituximab-containing regimens when treated after progression (63/82 [77%] in the 90Y-ibritumomab group and 102/122 [84%] in the control group). Overall response rate to second-line treatment was 79% in the 90Y-ibritumomab group (57% CR/CRu and 22% PR) vs 78% in the control arm (59% CR/CRu, 19% PR). Five-year overall survival was not significantly different between the groups; 93% and 89% in the 90Y-ibritumomab and control groups, respectively (P = 0.561). To date, 40 patients have died; 18 in the 90Y-ibritumomab group and 22 in the control group. Secondary malignancies were diagnosed in 16 patients in the 90Y-ibritumomab arm vs 9 patients in the control arm (P = 0.19). There were 6 (3%) cases of myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myelogenous leukemia (AML) in the 90Y-ibritumomab arm vs 1 MDS in the control arm (P = 0.063). In conclusion, this extended follow-up of the FIT trial confirms the benefit of 90Y-ibritumomab consolidation with a nearly 3 year advantage in median PFS. A significant 5-year PFS improvement was confirmed for patients with a CR/CRu or a PR after induction. Effective rescue treatment with rituximab-containing regimens may explain the observed no difference in overall survival between both patient groups who were - for the greater part - rituximab-naïve.

Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study.

We sought to provide a contemporary picture of the presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis (IE) in a large patient cohort from multiple locations worldwide. Prospective cohort study of 2781 adults with definite IE who were admitted to 58 hospitals in 25 countries from June 1, 2000, through September 1, 2005. The median age of the cohort was 57.9 (interquartile range, 43.2-71.8) years, and 72.1% had native valve IE. Most patients (77.0%) presented early in the disease (<30 days) with few of the classic clinical hallmarks of IE. Recent health care exposure was found in one-quarter of patients. Staphylococcus aureus was the most common pathogen (31.2%). The mitral (41.1%) and aortic (37.6%) valves were infected most commonly. The following complications were common: stroke (16.9%), embolization other than stroke (22.6%), heart failure (32.3%), and intracardiac abscess (14.4%). Surgical therapy was common (48.2%), and in-hospital mortality remained high (17.7%). Prosthetic valve involvement (odds ratio, 1.47; 95% confidence interval, 1.13-1.90), increasing age (1.30; 1.17-1.46 per 10-year interval), pulmonary edema (1.79; 1.39-2.30), S aureus infection (1.54; 1.14-2.08), coagulase-negative staphylococcal infection (1.50; 1.07-2.10), mitral valve vegetation (1.34; 1.06-1.68), and paravalvular complications (2.25; 1.64-3.09) were associated with an increased risk of in-hospital death, whereas viridans streptococcal infection (0.52; 0.33-0.81) and surgery (0.61; 0.44-0.83) were associated with a decreased risk. In the early 21st century, IE is more often an acute disease, characterized by a high rate of S aureus infection. Mortality remains relatively high.

Situación de la población de merluza (Merluccius gayi peruanus) en otoño de 1995 (Cr. BIC SNP-1 9505-06, Evaluación de recurso merluza)

Se efectuó un crucero de evaluación del recurso merluza aplicando la metodología de Área Barrida, para determinar el nivel poblacional y la estructura por tamaños del stock disponible sobre la plataforma. Se estimó una biomasa de 244 mil toneladas con límites de confianza del 28 % para un nivel de significación del 90 %. El stock presentó una estructura por edades con una fuerte presencia de ejemplares de 1, 2 y 3 años de edad que en conjunto representaron más del 80 % de la biomasa. Las mayores concentraciones se presentaron en la subárea O (06"S). Se estima que este nivel poblacional es uno de los más bajos en los últimos años, pero dadas las características de la estructura por edades, se espera un reforzamiento del stock explotable en el corto plazo.

Las comunidades benticas entre los 03º y 09º S en mayo de 1995 (Cr. BIC SNP-1, 9505-06)

Estudio de la estructura de las comunidades bentónicas sublitorales de fondo blando mediante el análisis de 11 muestras de draga colectadas entre los 03°38 ' y 09°16 'S, entre el 12 y 19 de mayo de 1995. Se determinó la biodiversidad a nivel de especies de macrobentos para las subáreas A, B, C, D. Se evaluó el nivel de similaridad entre las 11 estaciones analizadas a nivel de grupos taxonómicos (Polychaeta, Crustacea, Mollusca, Nemertinea y otros), así como la relación entre el nivel de estrés de las comunidades de las subáreas latitudinales A, B, C, D y la agremiación en el grupo dominante (Polychaeta). Fueron diferenciadas un total de 73 especies macrobénticas de las cuales el 64,38% pertenece a la clase Polychaeta. El patrón de distribución de las biomasas totales del macrobentos es más simple que el de las abundancias, con una tendencia a la ubicación de los valores máximos al norte de los 04° S. Se comprueba una relación inversa entre el grado de agremiación y el nivel de estrés medido con el índice SEP.

Resumen ejecutivo sobre el crucero de evaluación hidroacústica de recursos pelágicos BIC SNP-1 9702-03 y BIC Humboldt 9704

El Crucero 9702-04 de Evaluación hidroacústica de Recursos Pelágicos se desarrolló en dos etapas. Al sur, a bordo del BIC SNP-1 (Cr. 9702-03), y al norte, a bordo del BIC Humboldt (Cr. 9704). La prospección se desarrolló en un momento de rápida transición entre las condiciones frías imperantes desde la primavera de 1995, a las actualmente cálida de 1997. Las anomalías térmicas, que en un principio eran sólo consideradas como un calentamiento, fueron identificadas como una fuerte intromisión de Aguas Ecuatoriales Superficiales, cuyo avance fue calificado luego como un fenómeno El Niño de intensidad moderada al momento de culminar el crucero. Los ejemplares juveniles de anchoveta estuvieron ausentes en la zona norte. Se estimó que la población de anchoveta fluctuó, a fines de abril de 1997, entre 9 y 10 millones de toneladas. Se considera que el fenómeno puede afectar los procesos biológicos de desove y reclutamiento de los recursos pelágicos. Durante el crucero, la sardina mostró una clara proyección migratoria hacia el sur, mientras que el jurel y la caballa se dispersaron en gran parte del área de estudio.

Condiciones oceanográficas del mar peruano desde Callao a Tacna. Crucero BIC SNP-1 9702-03

La temperatura y salinidad en la superficie del mar, fluctuaron entre 15,3°C a 26,5°C y 28,0‰ a 35,4‰ respectivamente; los bajos valores de salinidad (<34,8‰) se ubicaron próximos a la costa, relacionados con la descarga de los ríos. Aguas Subtropicales Subsuperficiales (S‰>35,1), en forma de cuña se pegaron a la costa frente a Matarani y hasta aproximadamente 30 mn frente a San Juan, originando las mayores anomalías positivas del área de estudio (3,6°C a 4,9°C); anomalías negativas sólo se detectaron entre Callao y Pisco, en un rango de 0,7°C y 39,9%.

Aspectos oceanográficos del mar peruano desde Callao a Paita. Crucero BIC Humboldt 9704

En la segunda etapa del crucero 9702-04 "Evaluación Hidroacústica de Recursos Pelágicos", del 4 al 23 de abril de 1997, se registraron temperaturas superficiales entre 19,8 °C a 25,2 °C, originando anomalías térmicas positivas de alrededor de 2 °C. Las aguas Ecuatoriales Superficiales (AES) mostraron una fuerte proyección hacia el sur por fuera de las 60 mn entre Punta Falsa y Pimentel, impactando en las costas de Chicama a Salaverry. Esta agua de salinidades menores de 34,8‰, también se presentaron fuera de las 40 mn frente a Chimbote, con un espesor de 30 m aproximadamente. El afloramiento costero se presentó con temperaturas de 20 °C a 21 °C y salinidades alrededor de 34,90‰ en áreas no mayores de 10 a 15 mn frente a Supe-Huarmey, Chimbote-Pimentel y Punta Falsa-Sechura. Esta surgencia se desarrolló sobre los 50 m de profundidad. La distribución vertical mostró a lo largo del área de estudio un intenso flujo hacia el sur, originado por la Extensión Sur de la Corriente de Cromwell, la misma que se visualiza por la profundización de las isotermas y su relativo alto contenido de oxígeno (2.,3 mL/L). Las características anómalas observadas en este crucero, muestran gran similitud a las de los años 1976, 1987 y 1992, los cuales fueron considerados por la comunidad científica como "Niños Moderados".

Aspectos biológico pesqueros de los recursos pelágicos peruanos durante febrero - abril 1997

Describe las capturas y muestreos biológicos de 132 lances de comprobación ejecutados durante el crucero BIC SNP-1 9702-03 y BIC HUmboldt 9704. Las capturas estuvieron conformadas por anchoveta (Engraulis ringens) 51,7%; sardina (Sardinops sagax) 0,4%; jurel (Trachurus picturatus) 9,7% y caballa (Scomber japonicus) 2,8%. Otras especies fueron la múnida (Pleuroncodes monodon) 10,1%; camotillo (Normanichthys crockeri) 3,1%; bagre con faja (Galeichthys peruvianus) 1,4%. La samasa (Anchoa nasus) 17,7% fue capturada en un volumen importante en sólo 4 lances ubicados en área muy costeras al norte de Punta Falsa. La anchoveta se distribuyó a lo largo de toda la costa, desde la frontera sur hasta Talara, ocupado hasta las 70 mn entre Huacho y San Juan mientras que al norte de Huacho se ubicó dentro de las 15 mn. La sardina se distribuyó en la región norte-centro, entre las 10 y 90 mn. Los tamaños de anchoveta fueron predominantemente adultos, la moda más representativa fue 15,5 cm. Se localizaron reclutas de 10,5 cm en la región sur, pero no en gran volumen. La sardina capturada fue principalmente adulta aunque en la región norte se encontraron reclutas de 3 años de edad. El jurel capturado fue mayormente juvenil. La anchoveta ha desovado normalmente durante el verano. La sardina en cambio parece haber prolongado su desove hasta abril

Experimento modelo de selectividad con red de arrastre de fondo

Presentan los resultados obtenidos del estudio de selectividad en merluza peruana (Merluccius gayi peruanus) con una red de arrastre de fondo, en el área pesquera de Paita (03° a 05° S), basado en el método de copo cubierto (POPE et al. 1975) con diferentes tamaños de malla (poliamida PA-nylon), 90, 105, 110 y 120 mm. Se observó que la diferencia entre el factor de selección calculado por los distintos análisis para la mallas 105 (106) mm y 110 (114) mm no fue significativa, razón por la cual fueron seleccionadas para aplicar los modelos matemáticos adicionales de GULLAND 1970 y BARANOV 1960, determinándose el tamaño óptimo de malla de 110 mm. El factor de selección (FS) para la malla de 90(90,8)mm fue igual a 3,41; para la malla de 105 (106) mm, igual a 3,03; para la malla de 110 (114) mm fue igual a 2,99; para la malla de 120 (122) mm, fue igual a 2,84.

Comportamiento de la red de arrastre Pelágica 124/1800 en el estudio de recursos pelágicos. Crucero BIC José Olaya Balandra 9902-03

Los resultados del Crucero 9902-03 de Evaluación Hidroacústica de los Recursos Pelágicos: anchoveta (Engraulis ringens), sardina (Sardinops sagax sagax), jurel (Trachurus picturatus murphyi), caballa (Scomber japonicus) y samasa (Anchoa nasus), a bordo del BIC José Olaya Balandra, entre Zorritos (Tumbes) y Los Palos (Tacna), del 10 de febrero al 1 de abril 1999, muestran que la red de arrastre pelágica 124/1800 tuvo una buena eficiencia y comportamiento en 168 lances de comprobación. Se obtuvo una captura total de 57.032,55 kg; correspondieron a la anchoveta 36.902,6 kg; sardina 302,6 kg; jurel 43,9 kg; caballa 1.256,3 kg; samasa 3.160,8 kg y otros recursos 15.366,35 kg. El índice de captura total (CPUE) fue de 1.035,07 kg/h ejerciendo mayor esfuerzo en la anchoveta con 669,74 kg/h. Se determinó que el mayor porcentaje de mezcla de los 153 lances con recursos pelágicos correspondió a la anchoveta con otros recursos a 5 mn de distancia de la costa. Se determinó el área de la boca de la red y el volumen de agua filtrada en una milla náutica de arrastre. Los datos de comportamiento de la red: abertura horizontal de la boca, abertura vertical, profundidad de la red y distancia entre la relinga inferior al fondo, etc., se obtuvieron en forma directa por medio de una net sonda RX 400 SCANMAR interconectada a un sistema de post-procesamiento.

Aspectos biológicos pesqueros de los recursos pelágicos durante el verano 1999. Crucero BIC BIC José Olaya Balandra 9902-03, de Tumbes a Tacna

Principales resultados de los aspectos biológicos pesqueros de las especies capturadas en los 336 lances de comprobación. Las especies capturadas fueron la anchoveta (Engraulis ringens), el camarón rojo o múnida (Pleuroncodes monodon), el bagre (Galeichthys peruvianus), la samasa (Anchoa nasus), el camotillo (Normanichthys crockeri), la caballa (Scomber japonicus), el falso volador (Prionotus stephanophrys) la pota (Dosidicus gigas), la sardina (Sardinops sagax) y el jurel (Trachurus picturatus murphyi), estos dos últimos fueron capturados en poca cantidad, y otra especies. La anchoveta se distribuyó ampliamente entre Pimentel y Callao; entre Callao y Bahía Independencia se localizó en la zona litoral en concentraciones dispersas y hacia el sur de Bahía Independencia, se le encontró con mucho menor frecuencia y dentro de las 10 mn de la costa. La estructura por tallas de anchoveta estuvo conformada por ejemplares juveniles y adultos, predominando ligeramente estos últimos. Las tallas de la sardina, el jurel y la caballa en el área evaluada, fueron principalmente de juveniles. El desove de verano de la anchoveta se desarrolló normalmente. Los adultos más jóvenes (12,0 a 14,0 cm longitud total) marcan notoriamente el pico del desove de verano; mientras que los individuos mayores se mantienen en este proceso por un tiempo más prolongado.

Biomasas de las principales especies recursos pesqueros durante el verano 1999. Crucero BIC Jose Olaya Balandra 9902-03, de Tumbes a Tacna

Se describe la biomasa de los principales recursos encontrados durante este crucero de evaluación hidroacústica: anchoveta, sardina, jurel, caballa, samasa, vinciguerria, falso volador, bagre, pez cinta, entre otros.