Ligand binding and signalling pathways of PTH receptors in sea bream (Sparus auratus) enterocytes

Whole animal studies have indicated that Ca2+ uptake by the gastrointestinal tract is regulated by the action of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) in teleost fish. We have characterised PTH receptors (PTHR) in piscine enterocytes and established, by using aminoterminal PTHrP peptides, the amino acid residues important for receptor activation and for stabilising the ligand/receptor complex. Ligand binding of 125I-(1–35tyr) PTHrP to the membrane fraction of isolated sea bream enterocytes revealed the existence of a single saturable high-affinity receptor (KD=2.59 nM; Bmax=71 fmol/mg protein). Reverse transcription/polymerase chain reaction with specific primers for sea bream PTH1R and PTH3R confirmed the mRNA expression of only the later receptor. Fugu (1–34) PTHrP increased cAMP levels in enterocytes but had no effect on total inositol phosphate accumulation. The aminoterminal peptides (2–34)PTHrP, (3–34)PTHrP and (7–34) PTHrP bound efficiently to the receptor but were severely defective in stimulating cAMP in enterocyte cells indicating that the first six residues of piscine (1–34)PTHrP, although not important for receptor binding, are essential for activation of the adenylate cyclase/phosphokinase A (AC-PKA)-receptor-coupled intracellular signalling pathway. Therefore, PTHrP in teleosts acts on the gastrointestinal tract through PTH3R and the AC-PKA intracellular signalling pathway and might regulate Ca2+ uptake at this site. Ligand-receptor binding and activity throughout the vertebrates appears to be allocated to the same amino acid residues of the amino-terminal domain of the PTHrP molecule.

Genetics of calcium homeostasis in humans: continuum between monogenic diseases and continuous phenotypes

Extracellular calcium participates in several key physiological functions, such as control of blood coagulation, bone calcification or muscle contraction. Calcium homeostasis in humans is regulated in part by genetic factors, as illustrated by rare monogenic diseases characterized by hypo or hypercalcaemia. Both serum calcium and urinary calcium excretion are heritable continuous traits in humans. Serum calcium levels are tightly regulated by two main hormonal systems, i.e. parathyroid hormone and vitamin D, which are themselves also influenced by genetic factors. Recent technological advances in molecular biology allow for the screening of the human genome at an unprecedented level of detail and using hypothesis-free approaches, such as genome-wide association studies (GWAS). GWAS identified novel loci for calcium-related phenotypes (i.e. serum calcium and 25-OH vitamin D) that shed new light on the biology of calcium in humans. The substantial overlap (i.e. CYP24A1, CASR, GATA3; CYP2R1) between genes involved in rare monogenic diseases and genes located within loci identified in GWAS suggests a genetic and phenotypic continuum between monogenic diseases of calcium homeostasis and slight disturbances of calcium homeostasis in the general population. Future studies using whole-exome and whole-genome sequencing will further advance our understanding of the genetic architecture of calcium homeostasis in humans. These findings will likely provide new insight into the complex mechanisms involved in calcium homeostasis and hopefully lead to novel preventive and therapeutic approaches. Keyword: calcium, monogenic, genome-wide association studies, genetics.

The role of teriparatide in sequential and combination therapy of osteoporosis.

Osteoporosis is complicated by the occurrence of fragility fractures. Over past years, various treatment options have become available, mostly potent antiresorptive agents such as bisphosphonates and denosumab. However, antiresorptive therapy cannot fully and rapidly restore bone mass and structure that has been lost because of increased remodelling. Alternatively recombinant human parathyroid hormone (rhPTH) analogues do increase the formation of new bone material. The bone formation stimulated by intermittent PTH analogues not only increases bone mineral density (BMD) and bone mass but also improves the microarchitecture of the skeleton, thereby reducing incidence of vertebral and nonvertebral fractures. Teriparatide, a recombinant human PTH fragment available in Switzerland, is reimbursed as second-line treatment in postmenopausal women and men with increased fracture risk, specifically in patients with incident fractures under antiresorptive therapy or patients with glucocorticoid-induced osteoporosis and intolerance to antiresorptives. This position paper focuses on practical aspects in the management of patients on teriparatide treatment. Potential first-line indications for osteoanabolic treatment as well as the benefits and limitations of sequential and combination therapy with antiresorptive drugs are discussed.

Assessing the Reproducibility of Clustering of Molecular Dynamics Conformations on Self-Organizing Maps

The goal of most clustering algorithms is to find the optimal number of clusters (i.e. fewest number of clusters). However, analysis of molecular conformations of biological macromolecules obtained from computer simulations may benefit from a larger array of clusters. The Self-Organizing Map (SOM) clustering method has the advantage of generating large numbers of clusters, but often gives ambiguous results. In this work, SOMs have been shown to be reproducible when the same conformational dataset is independently clustered multiple times (~100), with the help of the Cramérs V-index (C_v). The ability of C_v to determine which SOMs are reproduced is generalizable across different SOM source codes. The conformational ensembles produced from MD (molecular dynamics) and REMD (replica exchange molecular dynamics) simulations of the penta peptide Met-enkephalin (MET) and the 34 amino acid protein human Parathyroid Hormone (hPTH) were used to evaluate SOM reproducibility. The training length for the SOM has a huge impact on the reproducibility. Analysis of MET conformational data definitively determined that toroidal SOMs cluster data better than bordered maps due to the fact that toroidal maps do not have an edge effect. For the source code from MATLAB, it was determined that the learning rate function should be LINEAR with an initial learning rate factor of 0.05 and the SOM should be trained by a sequential algorithm. The trained SOMs can be used as a supervised classification for another dataset. The toroidal 10×10 hexagonal SOMs produced from the MATLAB program for hPTH conformational data produced three sets of reproducible clusters (27%, 15%, and 13% of 100 independent runs) which find similar partitionings to those of smaller 6×6 SOMs. The χ^2 values produced as part of the C_v calculation were used to locate clusters with identical conformational memberships on independently trained SOMs, even those with different dimensions. The χ^2 values could relate the different SOM partitionings to each other.

Hypophosphatémie après résection hépatique

Introduction : L’hypophosphatémie survient couramment après hépatectomie partielle. La régénération du foie était l’explication initiale. Cependant, les pertes rénales de phosphate observées récemment suggèrent que l’hypophosphatémie est probablement d’origine rénale. Nous avons donc mesuré la fraction d’excrétion urinaire de phosphate (FePO4) après hépatectomie partielle et nous avons étudié le rôle de la parathormone (PTH) et des phosphatonines dans cette hypophosphatémie. Méthodes : Les taux sériques de phosphate, de calcium ionisé, de PTH intacte, de « fibroblast growth factor- 23 » (FGF-23) intact et carboxyle-terminal, de FGF-7, de la « frizzled-related protein-4 » (FRP-4) et de HCO3- ainsi que le pH et la FePO4 ont été mesurés avant la chirurgie et aux jours postopératoires (po) 1, 2, 3, 5 et 7, chez 18 patients ayant subi une résection hépatique partielle. Résultats : Le phosphate sérique était à son plus bas niveau (0,66 ± 0,33 mmol/l; p < 0,001) au jour po 2. La FePO4 culminait à 25,07 ± 2,26 % au jour po 1 (p < 0,05) et était associée avec le taux de la parathormone intacte (r = 0,65; p = 0,006). Le calcium ionisé sérique diminuait à 1,1 ± 0,01 mmol/l, (p < 0,01) en même temps que la parathormone intacte s’élevait à 8,8 ± 0,9 pmol/l, (p < 0,01) au jour po 1; ces deux paramètres étaient inversement corrélés (r = -0,062; p = 0,016). Le FGF-23 intact atteignait son plus bas niveau à 7,8 ± 6,9 pg/ml (p < 0,001), au jour po 3; les valeurs de FGF-23 étaient corrélées avec la diminution du phosphate sérique aux jours po 0, 3, 5 et 7 (p < 0,001). Le FGF-23 carboxyle-terminal, le FGF-7 et la FRP-4 n’étaient pas reliés au phosphate sérique ni à la FePO4. Conclusion : L’hypophosphatémie observée après résection hépatique partielle est liée à une augmentation de la FePO4 qui est sans aucune relation avec les FGF-23 intact ou carboxyle-terminal, le FGF-7 et la FRP-4. La PTH intacte était associée avec la FePO4 uniquement au jour po 1. L’hypophosphatémie après résection hépatique est secondaire à d’autres facteurs non encore identifiés.

Modulation du cytochrome P450 par l’insuffisance rénale chronique dans un modèle murin transgénique

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une diminution de la clairance métabolique des médicaments résultant en partie de l’inhibition des cytochromes P450 (CYP450) et des enzymes de phase II, notamment la N-acétyltransférase 2 (NAT2), tel que démontré chez le rat. Nous avons précédemment démontré le rôle de l'hormone parathyroïdienne (PTH) dans la diminution des CYP450 hépatiques chez le rat souffrant d’IRC. Toutefois, l’étude des mécanismes sous-jacents pouvant être facilitée par l’utilisation de souris transgéniques, l’objectif de cette étude consiste à confirmer ces résultats dans un modèle murin. D’abord, afin de valider ce modèle expérimental, une IRC a été induite par néphrectomie subtotale 3/4 chez des souris C57BL/6, puis l’expression protéique et génique des CYP450 et de la Nat2 hépatiques a été étudiée. Les résultats indiquent que l’IRC induit effectivement une diminution d’expression de ces enzymes dans un modèle murin. Ensuite, des souris mutantes pour le gène codant la PTH (PTH-/-) et les souris correspondantes de type sauvage (PTH+/+) ont été néphrectomisées, puis l’expression protéique et génique des CYP450 hépatiques a été analysée. Si la PTH est responsable de la diminution du CYP450 en situation d’IRC, les souris PTH-/- atteintes d’IRC ne devraient présenter aucune baisse d’expression. Les résultats obtenus pour les souris PTH-/- ne peuvent être interprétés, puisque chez les souris PTH+/+ atteintes d'IRC, le CYP450 hépatique est inchangé par rapport aux souris PTH+/+ témoins. Des expériences supplémentaires seront requises afin de déterminer si la régulation à la baisse du CYP450 précédemment observée est contrecarrée par l’absence de PTH.

Caractérisation de nouveaux mécanismes transcriptionnels impliqués dans la biologie osseuse

Le développement et l'homéostasie des os requièrent l'orchestration spatio-temporelle d'un grand nombre de signaux moléculaires. Ces signaux entraînent l'activation ou l'inhibition de différents facteurs de transcription, lesquels sont en mesure de contrôler la prolifération et la différenciation des ostéoblastes et des chondrocytes. L'intégrité de ces différents mécanismes se doit d'être maintenu tout au long de la vie. Ainsi, une anomalie dans l'un de ces mécanismes conduit à l'apparition de pathologies osseuses et métaboliques telles qu’une hypophosphatémie, l'ostéoporose ou l'ostéoarthrite (OA). Afin d'en apprendre davantage sur la biologie osseuse, le projet décrit dans cette thèse a pour objectif de caractériser de nouveaux mécanismes de régulation transcriptionnelle pour deux gènes importants dans le développement des os et le maintien de leur intégrité. Il s’agit du Paired-like Homeodomain Transcription Factor 1 (PITX1) et du Phosphate-regulating gene with homology to endopeptidase on the X chromosome (PHEX). Le premier mécanisme présenté dans cette thèse concerne la régulation transcriptionnelle du gène PITX1, un facteur de transcription à homéodomaine nécessaire, notamment, au développement des os des membres inférieurs et au maintien de l'intégrité du cartilage articulaire chez l'adulte. Ainsi, dans les chondrocytes articulaires, on note que l'expression de PITX1 est assurée par le recrutement du facteur de transcription E2F1 à deux éléments de réponse présents dans la région proximale du promoteur de PITX1. Aussi, dans les chondrocytes articulaires de patients souffrant d'OA, dans lesquels l'expression de PITX1 est fortement diminuée, un mécanisme de répression transcriptionnelle, lequel implique la protéine multifonctionnelle Prohibitin (PHB1), semble être activé. En effet, dans ces chondroytes, on note une forte accumulation nucléaire de PHB1 comparativement aux chondrocytes articulaires de sujets sains. Le second mécanisme présenté dans cette thèse concerne la répression transcriptionnelle de PHEX, la peptidase mutée dans le syndrome d'hypophosphatémie lié au chromosome X (X-Linked Hypophosphatemia, XLH), lequel se caractérise par une hypophosphatémie et une ostéomalacie. Le traitement d'ostéoblastes à la Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) permet d’observer la répression de PHEX. Afin de caractériser le mécanisme responsable de cette répression, des expériences de gènes rapporteurs ont révélé la présence de deux éléments de réponse pour le répresseur transcriptionnel E4BP4 dans le promoteur de PHEX. La suppression de l'expression d'E4BP4 par l'utilisation d'ARN d'interférence a permis de valider que ce facteur de transcription est responsable de la répression de PHEX suite au traitement d'ostéoblastes à la PTHrP. En somme ces nouveaux mécanismes de régulation transcriptionnelle permettent de mieux comprendre la régulation de l'expression de PITX1 et de PHEX. Aussi, cette nouvelle implication de PHB1 dans la pathogenèse de l'OA offre de nouvelles possibilités de traitement et pourrait servir pour le diagnostic précoce de cette pathologie. Enfin, la caractérisation d'E4BP4 en tant que médiateur pour la répression de PHEX par la PTHrP suggère que ce répresseur transcriptionnel pourrait être impliqué dans le contrôle de la minéralisation des os et des niveaux de phosphate sanguin.

L’inhibition des cytochromes P450 dans les cas d’insuffisance rénale chronique : rôle de l’hormone parathyroïdienne.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une réduction du métabolisme de plusieurs médicaments, due à une diminution du cytochrome P450 (CYP450) hépatique. Nos études précédentes ont montré que l’IRC affecte l’activité in vivo et in vitro, de même que l’expression protéique et génique des différents isoformes du CYP450, via la présence du sérum urémique et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Ce projet de doctorat se divise en quatre parties. Premièrement, nous avons développé une méthode d’analyse de l’activité du CYP450, à l’aide de la production du 3-hydroxy-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFH) à partir du 3-[(3,4-difluorobenzyl)oxy]-5,5-dimethyl-4-[4-methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFB). Cette méthode nous a permis de mieux quantifier l’activité dans les études subséquentes. Deuxièmement, l’activité du CYP450 3A est diminuée chez les patients atteints d’IRC. De plus, il a déjà été démontré que des toxines urémiques dialysables seraient impliquées puisque l’hémodialyse prévient cette inhibition du CYP450. Par contre, le mécanisme expliquant l’amélioration transitoire la composition du sérum de patients atteints d’IRC par l’hémodialyse n’est pas connu. L’objectif du projet est d’évaluer l’effet de l’hémodialyse sur l’expression protéique et génique, de même que sur l’activité du CYP450 3A2 dans un modèle d’hépatocytes de rat en culture. Troisièmement, la déficience en calcidiol est fréquente dans les cas d’IRC et l’étiologie est peu connue. Nous avons récemment montré que l’IRC est associée à une diminution du métabolisme des médicaments par le foie suite à une réduction des différents isoformes du CYP450 en partie médiée par l’hormone parathyroïdienne (PTH). La 25-hydroxylation de la vitamine D, au niveau du foie, permet la formation du calcidiol par différents isoformes du CYP450 (CYP2C11, 27A1, 2R1, 3A2 et 2J3) et pourrait être ainsi altérée en présence d’IRC. Les objectifs de cette étude sont de a) confirmer la diminution de synthèse de calcidiol en présence d’IRC et b) évaluer le rôle de la PTH dans la déficience en calcidiol. Finalement, afin de mieux comprendre les inhibitions du CYP450, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans la régulation du CYP450 en présence d’IRC et avec la PTH puisque les mécanismes d’action demeurent imprécis. La contribution des facteurs de transcription et des récepteurs nucléaires suivants est étudiée ; le récepteur pregnane X (PXR), le récepteur constitutif androstane (CAR) et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), puisqu’ils sont potentiellement activés par le récepteur de la PTH et ces molécules ont été précédemment impliqués dans la régulation du CYP450. Les résultats obtenus montrent que l’hémodialyse des patients atteints d’IRC améliore transitoirement l’expression du CYP450 lorsque des hépatocytes sont mis en culture avec du sérum provenant de ces patients. Aussi, la 25-hydroxylation de la vitamine D est affectée par l’IRC. Les voies de signalisation du NF-κB et les facteurs nucléaires PXR et CAR sont impliqués dans l’inhibition du CYP450. En conclusion, l’IRC affecte, non seulement le métabolisme des médicaments mais aussi l’hydroxylation de la vitamine D, un des rôles endogènes effectués par le CYP450. Ces études nous permettent de mieux comprendre les effets de l’IRC afin de mieux cibler les traitements de choix pour les patients qui en sont atteints.

Altération de l’interaction entre la PTH et LRP6 dans les ostéoblastes humains arthrosiques via DKK2

L’ostéoarthrose (OA) se caractérise par une perte du cartilage articulaire, une sclérose osseuse, et une inflammation de la membrane synoviale. Des études in vivo et in vitro indiquent que les modifications du tissu osseux sont responsables de la perte du cartilage articulaire. Les ostéoblastes (Ob) OA présentent une réduction de la réponse à l’hormone parathyroïdienne (PTH), un signal anabolique important pour le tissu osseux, versus les Ob normaux. Le récepteur à la PTH (PTH-R) interagit avec le LRP6, le récepteur des ligands Wnts, et les antagonistes Dickkopf (DKK) bloquent cette interaction. Puisque le niveau de DKK2 est élevé en réponse au TGF-β1 dans les OA Ob, nous proposons que DKK2 altère l’interaction LRP6/PTH-R, le recyclage de PTH-R, et inhibe la réponse à la PTH. Nous avons utilisé des Ob OA et normaux humains en culture primaire. L’expression de PTH-R, LPR6 et DKK2 est mesurée par RT-PCR. Les niveaux protéiques de LRP6, PTH-R et DKK2 ont été déterminés par immunobuvardage. L’inhibition de DKK2 s’est effectuée par siRNA et l’AMP cyclique (AMPc) a été mesurée par ELISA. L’effet de TGF-β1 sur l’expression de DKK2 et PTH-R a été testé sur des cellules d’ostéosarcome SaOS-2. L’expression de PTH-R et LRP6 est similaire entre Ob normaux et OA, mais le niveau protéique de PTH-R est réduit dans les Ob OA. Par contre, l’expression et la production de DKK2 sont plus élevées dans les Ob OA. L’inhibition de DKK2 ne modifia pas l’expression de LRP6 et PTH-R dans les Ob OA mais a augmenté le niveau protéique de PTH-R détecté par immunobuvardage alors que celui de LRP-6 demeura inchangé. L’inhibition de DKK2 dans les Ob OA entraîna une augmentation de PTH-R dans la fraction membranaire et une diminution de la fraction intracellulaire. Les résultats de l'inhibition de la voie de clathrine par le triflupromazine ont montré une expression accrue du récepteur PTH dans la fraction membranaire qui peut être due à l'inhibition de sa dégradation par la voie de clathrine. L’induction de DKK2 dans les cellules SaOS-2 par TGF-β1 entraîna l’inhibition de PTH-R mais non celle de LRP6. L’inhibition de DKK2 dans les Ob OA a stimulé la production d’AMPc en réponse à la PTH par les Ob OA. En outre, le traitement de TGF-β1 dans les cellules SaOS-2 réduit la production d'AMPc en réponse à la PTH.Ces résultats démontrent que les niveaux élevés de DKK2, via l’inhibition de la signalisation Wnt/bcaténine, sont aussi responsables de l’altération de la réponse à la PTH observée dans les Ob OA. Le niveau élevé de DKK2 diminue spécifiquement l’affichage membranaire de PTH-R dans ces cellules et non son expression. Ces résultats suggèrent donc une altération du cross-talk entre LRP6 et PTH-R dans les Ob OA en lien avec leur niveau de DKK2.

¿Qué factores inciden en la hospitalización de pacientes con cálculos ureterales menores a 10 mm en Fundación Santa Fe?

Debido a que el 12% de la población tendrá un cálculo en uréter hacia la mitad de su vida y a que las tasas de recurrencia en los que ya lo presentan son del 50% es necesario estudiar esta patología para aproximarse a un manejo adecuado en el servicio de urgencias. La literatura identifica un conjunto de factores que pueden contribuir a un cambio en el manejo médico. Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar los factores demográficos y clínicos asociados a manejo hospitalario en los pacientes con diagnóstico de cálculo ureteral menor de 10 mm. Métodos: Se diseñó un estudio de casos y controles no emparejados. Un caso fue definido como un paciente de 18 o más años con diagnóstico de urolitiasis con cálculo menor a 10 mm realizado por urotac que consultó (por primera vez para ese episodio) al servicio de urgencias de la Fundación Santa Fe de Bogotá entre el 1 de marzo de 2007 y 30 de abril de 2012. Se indagaron factores como edad, sexo, tamaño y localización del cálculo, respuesta a los analgésicos, evidencia de obstrucción e infección urinaria, además de otros antecedentes medicamentosos y clínicos. Se utilizó regresión logística no condicional bivariada y multivariada para evaluar la asociación entre tipo de manejo (hospitalario o ambulatorio) y las variables recolectadas, calculando odds ratio (OR) e intervalos de confianza al 95% (IC95%). Resultados: El riesgo de hospitalización se incrementó con: 1. La localización del cálculo en tercio superior o medio (OR=1.49; IC95%: 0.751-2.966) al comparar con el inferior, 2. El aumento del tamaño del cálculo (OR=1.49; IC95%: 0.751-2.966, por cada milímetro de incremento), y 3: Por la evidencia de obstrucción o infección urinaria y elevación de azoados. Por el contrario, hubo menos riesgo de hospitalización en aquellos pacientes con una respuesta analgésica apropiada en urgencias.

Niveles de vitamina d y prevalencia de déficit de vitamina d en mujeres postmenopáusicas mayores de 50 años en Bogotá

Objetivo: Describir los niveles de vitamina D y calcular prevalencia de déficit de vitamina D en mujeres postmenopáusicas mayores de 50 años que asisten a consulta de medicina general en una muestra en de la ciudad de Bogotá durante el periodo 2013-2014. Pacientes y métodos: Realizamos un estudio descriptivo para estimar el déficit de VD en mujeres postmenopáusicas entre 50 y 80 años en la ciudad de Bogotá y la prevalencia de hipovitaminosis D. Durante el periodo octubre 2013 a octubre 2014 se analizaron 320 muestras, se identificaron las características socio-demográficas, patológicas y la exposición a radiación ultravioleta de cada participante. Se realizó un análisis descriptivo de las variables, se estableció su asociación con el déficit de vitamina D su aporte estadístico con al mismo. Resultados :El promedio de edad en la muestra fue de 61 años y el promedio de edad en la que reportaron la ultima menstruación fue a los 43 años. Con respecto a las características socio-demográficas 50% de las mujeres pertenecieron a los estratos 3 y 4, únicamente 11% de los pacientes realizaron una carrera universitaria y 73% de la mujeres fueron amas de casa. Con respecto a los niveles de vitamina D, 81% de los pacientes presentaron niveles anormales y el promedio de 25(OH)D en la población estudio fue de 19,81ng/ml. Conclusión: La prevalencia de déficit de vitamina D en mujeres bogotanas postmenopáusicas es significativo. Se requiere incrementar la exposición solar o dar suplencia con vitamina D para disminuir el riesgo de fracturas.

Eficacia clínica del Cinacalcet en hiperparatiroidismo primario

Objetivos: Realizar una revisión sistemática para evaluar la eficacia y seguridad del Cinacalcet en el control del calcio sérico y paratohormona en los pacientes con hiperparatiroidismo primario leve a moderado. Metodología: se realizó una revisión sistemática de la literatura, en las bases de datos de Pubmed, Cochrane, Embase, Clinical Trials tesis internacionales y publicaciones Iberolatinoamericana de artículos desde el 2002 hasta junio del 2014, en inglés y español, así como búsqueda secundaria en artículos de revisión. Resultados: Se incluyeron 7 estudios en la revisión (dos ensayos clínicos aleatorizados y cinco estudios abiertos), demostrando una disminución de -1,25 (-1,5, -1,01) (p<0,00001) del calcio sérico con el uso del Cinacalcet al compararlo con placebo. La disminución de la PTH fue inconsistente, al reportar una disminución significativa de la PTH sólo en un estudio; tampoco se observaron cambios en la densidad mineral ósea. Los efectos adversos reportados en los ECA reportaron RR= 0,86 (0,41-1,72). La hipocalcemia fue encontrada en 5 de los 6 estudios, respondiendo universalmente al ajuste del fármaco. Conclusiones: Se encontró una reducción del calcio sérico a niveles normales, sin cambios significativos en la PTH y en la densidad mineral ósea en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Respecto a la seguridad no se encontraron efectos adversos serios, sin embargo las variables de mortalidad, reducción del riesgo de fracturas y el riesgo cardiovascular no ha sido adecuadamente evaluado en el hiperparatiroidismo primario.

Is a lower dose of vitamin D supplementation enough to increase 25(OH)D status in a sunny country?

Calcium and vitamin D are essential nutrients for bone metabolism Vitamin D can either be obtained from dietary sources or cutaneous synthesis. The study was conducted in subtropic weather; therefore, some might believe that the levels of solar radiation would be sufficient in this area. To evaluate calcium and vitamin D supplementation in postmenopausal women with osteoporosis living in a sunny country. A 3-month controlled clinical trial with 64 postmenopausal women with osteoporosis, mean age 62 +/- A 8 years. They were randomly assigned to either the supplement group, who received 1,200 mg of calcium carbonate and 400 IU (10 mu g) of vitamin D(3,) or the control group. Dietary intake assessment was performed, bone mineral density and body composition were measured, and biochemical markers of bone metabolism were analyzed. Considering all participants at baseline, serum vitamin D was under 75 nmol/l in 91.4% of the participants. The concentration of serum 25(OH)D increased significantly (p = 0.023) after 3 months of supplementation from 46.67 +/- A 13.97 to 59.47 +/- A 17.50 nmol/l. However, the dose given was limited in effect, and 86.2% of the supplement group did not reach optimal levels of 25(OH)D. Parathyroid hormone was elevated in 22.4% of the study group. After the intervention period, mean parathyroid hormone tended to decrease in the supplement group (p = 0.063). The dose given (400 IU/day) was not enough to achieve 25(OH)D concentration, considered optimal for bone health.

Prevalence of Vitamin D Insufficiency in Brazilian Adolescents

Background/Aims: Cutaneous sun exposure and dietary vitamin D intake are important determinants of vitamin D status. The objective of the present study was to evaluate the vitamin D status of a group of healthy adolescent students living in Brazil. Methods: One hundred and thirty-six adolescents, 64 boys and 72 girls, aged 16-20 years old, living in a rural town in the state of Sao Paulo, Brazil, participated in this study. Results: The mean dietary vitamin D intake was 140 (120-156) IU/day [3.5 (3.0-3.9) mu g/day]. Only 14.9% of the students met the daily adequate intake recommendation of vitamin D. Only 27.9% practice physical activity outdoors and 17.6% of the adolescents apply sunscreen daily. The mean 25(OH)D concentration was 73.0 (22.0) nmol/l [29.2 (8.8) ng/ml]. Vitamin D insufficiency was observed in 60% of adolescents. Conclusions: The present study suggests that even in a sunny climate like Brazil the prevalence of vitamin D insufficiency in adolescents is high. Most likely this is due to low intakes of vitamin D in this group. Due to the limited extent of natural dietary sources of vitamin D, a policy of vitamin D food fortification should be considered in the future, and in the meantime greater use of vitamin D supplements in this population group should be encouraged to provide the increased amounts of this essential nutrient for optimal health. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Basel

Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the third national health and nutrition examination survey

OBJECTIVE— To determine the association between serum 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and diabetes risk and whether it varies by ethnicity.
RESEARCH DESIGN AND METHODS— We performed an analysis of data from participants who attended the morning examination of the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994), a cross-sectional survey of a nationally representative sample of the U.S. population. Serum levels of 25OHD, which reflect vitamin D status, were available from 6,228 people (2,766 non-Hispanic whites, 1,736 non-Hispanic blacks, and 1,726 Mexican Americans) aged ≥20 years with fasting and/or 2-h plasma glucose and serum insulin measurements.
RESULTS— Adjusting for sex, age, BMI, leisure activity, and quarter of year, ethnicityspecific odds ratios (ORs) for diabetes (fasting glucose ≥7.0 mmol/l) varied inversely across quartiles of 25OHD in a dose-dependent pattern (OR 0.25 [95% CI 0.11– 0.60] for non-Hispanic whites and 0.17 [0.08–0.37] for Mexican Americans) in the highest vitamin D quartile (25OHD ≥81.0 nmol/l) compared with the lowest 25OHD (≥43.9 nmol/l). This inverse association
was not observed in non-Hispanic blacks. Homeostasis model assessment of insulin resistance (loge) was inversely associated with serum 25OHD in Mexican Americans (P ≥ 0.0024) and non-Hispanic whites (P≥0.058) but not non-Hispanic blacks (P≥0.93), adjusting for confounders.
CONCLUSIONS— These results show an inverse association between vitamin D status and diabetes, possibly involving insulin resistance, in non-Hispanic whites and Mexican Americans. The lack of an inverse association in non-Hispanic blacks may reflect decreased sensitivity to vitamin D and/or related hormones such as the parathyroid hormone.