Asymmetric synthesis of benzylic and heterobenzylic amines

C2-Symmetrical, enantiopure 2,6-di[1-(1-aziridinyl)alkyl]pyridines (DIAZAPs) were prepared by a high-yielding, three-step sequence starting from 2,6-pyridinedicarbaldehyde and (S)-valinol or (S)-phenylglycinol. The new compounds were tested as ligands in palladium-catalyzed allylation of carbanions in different solvents. Almost quantitative yield and up to 99% enantiomeric excess were obtained in the reactions of the enolates derived from malonate, phenyl- and benzylmalonate dimethyl esters with 1,3-diphenyl-2-propenyl ethyl carbonate. Asymmetric synthesis of 2-(2-pyridyl)aziridines from chiral 2-pyridineimines bearing a stereogenic center at the nitrogen atom was development. The envisioned route involves the addition of chloromethyllithium to the imine derived from 2-pyridinealdehyde and (S)-valinol, protected as O-trimethylsilyl ether. The analogous reaction performed on the imine derived from (S)-valine methyl ester gave the product containing the aziridine ring as well as the α-chloro ketone group coming from the attack of chloromethyllithium to the ester function. Other stereogenic alkyl substituents at nitrogen gave less satisfactory results. Moreover, the aziridination protocol did not work on other aromatic imines, e.g. 3-pyridineimine and benzaldimine, which are not capable of bidentate chelation. The N-substituent could not be removed, but aziridine underwent ring-opening by attack of nitrogen, sulfur, and oxygen nucleophiles. Complete or prevalent regioselectivity was obtained using cerium trichloride heptahydrate as a catalyst. In some cases, the N-substituent could be removed by an oxidative protocol. The addition of organometallic (lithium, magnesium, zinc) reagents to 2-pyrroleimines derived from (S)-valinol and (S)-phenylglycinol gave the N-substituted-1-(2-pyrrolyl)alkylamines with high yields and diastereoselectivities. The (S,S)-diastereomers were useful intermediates for the preparation of enantiopure 1-[1-(2-pyrrolyl)alkyl]aziridines by routine cyclization of the β-aminoalcohol moiety and of (S)-N-benzoyl 1-[1-(2-pyrrolyl)alkyl]amines and their N-substituted derivatives by oxidative cleavage of the chiral auxiliary. 1-Allyl-2-pyrroleimines obtained from (S)-phenylglycinol and (S)-valinol underwent highly diastereoselective addition of allylmetal reagents, used in excess amounts, to give the corresponding secondary amines with concomitant allyl to 1-propenyl isomerisation of the 1-pyrrole substituent. Protection of the 2-aminoalcohol moiety as oxazolidinone, amide or Boc derivate followed by ring closing metathesis of the alkene groups gave the unsaturated bicyclic compound, whose hydrogenation afforded the indolizidine derivative as a mixture of separable diastereomers. The absolute configuration of the main diastereomer was assessed by X-ray crystallographic analysis.

Stereoselektive Synthesen von Stickstoffheterocyclen aus 4-substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen

Ziel dieser Arbeit war es, an in 4-Position substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen die übrigen Positionen des Heterocycluses selektiv zu funktionalisieren und die erarbeiteten Methoden im Rahmen von Total- und Partialsynthesen biologisch aktiver Verbindungen anzuwenden. Ausgehend von N-Galactosyl-2-pyridon, welches sich in drei Stufen aus D-Galactose im Gramm-Maßstab erhalten lässt, konnten die in Position 4-substituierten Dehydropiperidinone in regio- und diastereoselektiv verlaufenden Additionen von Grignard-Reagenzien und Organocupraten synthetisiert werden. Es gelang die Einführung sowohl unverzweigter als auch sekundärer, tertiärer und cyclischer Alkylreste. Ebenfalls gute Ausbeuten und exzellente Diastereoselektivitäten wurden bei der konjugierten Addition verschieden substituierter Aryl- und Benzyl-Grignard-Reagenzien erhalten. Das Kohlenhydratauxiliar kontrolliert dabei nicht nur die faciale Selektivität, sondern es bestimmt gleichzeitig die Regioselektivität. Die absolute Konfiguration der 4-substituierten 2-Pyridone konnte durch Röntgenstrukturanalysen zweier Produkte zweifelsfrei geklärt werden. Dass die so dargestellten Heterocyclen wertvolle Synthone zur asymmetrischen Synthese mehrfach substituierter Piperidinverbindungen sind, konnte gezeigt werden durch die Ausarbeitung verschiedener Methoden zur weitergehenden Funktionalisierung an den Positionen C-2, C-3, C-5 und C-6 sowie durch die Entwicklung eines Verfahrens zur Freisetzung der stereoselektiv synthetisierten Heterocyclen. Diese systematisch untersuchten Synthesewege konnten in Partial- und Totalsynthesen von pharmakologisch relevanten Verbindungen erfolgreich beschritten werden. So gelang die Synthese des biologisch aktiven (3S)-Piperidinols, sowie die des 3-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-Derivates. Weiterhin gelang die formale Totalsynthese von (+)-Paroxetin, welches einen pharmakologisch interessanten Wirkstoff mit der Struktur eines 3,4-trans-disubstituierten Piperidins darstellt. Ein weiterer Themenschwerpunkt dieser Arbeit war die regio- und stereoselektive Synthese von Benzomorphan-Derivaten. Diese gelang durch intramolekulare Amino-Alkylierung der 4-Benzyl-substituierten Dehydropiperidinone. Durch Anwendung dieser Methodik konnte eine Reihe verschieden substituierter 7,8-Benzomorphan-Derivate synthetisiert werden, die interessante Zwischenstufen in der asymmetrischen Benzomorphansynthese darstellen. In einer exemplarischen Synthese wurde so das 7,8-Benzomorphan hergestellt.

Chiroptical properties of bioactive molecules: sensitivity to conformation and solvation

Chiroptical spectroscopies play a fundamental role in pharmaceutical analysis for the stereochemical characterisation of bioactive molecules, due to the close relationship between chirality and optical activity and the increasing evidence of stereoselectivity in the pharmacological and toxicological profiles of chiral drugs. The correlation between chiroptical properties and absolute stereochemistry, however, requires the development of accurate and reliable theoretical models. The present thesis will report the application of theoretical chiroptical spectroscopies in the field of drug analysis, with particular emphasis on the huge influence of conformational flexibility and solvation on chiroptical properties and on the main computational strategies available to describe their effects by means of electronic circular dichroism (ECD) spectroscopy and time-dependent density functional theory (TD-DFT) calculations. The combination of experimental chiroptical spectroscopies with state-of-the-art computational methods proved to be very efficient at predicting the absolute configuration of a wide range of bioactive molecules (fluorinated 2-arylpropionic acids, β-lactam derivatives, difenoconazole, fenoterol, mycoleptones, austdiol). The results obtained for the investigated systems showed that great care must be taken in describing the molecular system in the most accurate fashion, since chiroptical properties are very sensitive to small electronic and conformational perturbations. In the future, the improvement of theoretical models and methods, such as ab initio molecular dynamics, will benefit pharmaceutical analysis in the investigation of non-trivial effects on the chiroptical properties of solvated systems and in the characterisation of the stereochemistry of complex chiral drugs.

Aufbau von 2-alkinyl-substituierten Azepanen und Piperidinen und deren Aza-Claisen-Umlagerungen zu Allenyllactamen

Definiert konfigurierte mittelgroße ungesättigte Heterocyclen sind wertvolle Zwischenstufen in der Naturstoff- und Wirkstoffsynthese. Es konnte gezeigt werden, dass 2-alkinyl-substituierte Piperidine und Azepane in einer Aza-Keten-Claisen-Reaktion zu 10- und 11-gliedrigen Allenyllactamen umgelagert werden können. Ein 9-gliedriges Allenyllactam konnte nicht dargestellt werden (Ringspannung). Über eine sechs- bis sieben-stufige Reaktionssequenz konnten optisch aktive, geschützte Piperidinole aufgebaut werden. Es wurden Auxiliar kontrollierte Hetero-Diels-Alder-Reaktionen, diastereoselektive Reduktionen, Bestmann-Ohira Umlagerungen zu Alkinen und verschiedene Alkin-Funktionalisierungen erarbeitet. Eine Aza-Claisen-Umlagerung liefert schließlich optisch aktive Lactame deren absolute Konfiguration des Allensystems mittels NOE-NMR-Spektroskopie untersucht werden kann. Limitierungen und Möglichkeiten der Synthese werden eingehend diskutiert. Sowohl der stereochemische Verlauf der Reaktion als auch die Konformation der Produkte ermöglichen eine Fokussierung auf nachfolgende Naturstoffsynthesen vorzunehmen.

Anwendungen von Rezeptoren auf Triphenylenketal-Basis

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bindung von Koffein und verwandten Oxopurinen in C¬3-symmetrischen Rezeptoren auf der Basis von Triphenylenketalen untersucht. Dabei stand vor allem die Evaluierung für eine spätere Anwendung im Vordergrund. Für die Anwendung als Chemosensor wurden mehrere optische Verfahren getestet. Die Verwendung von UV/Vis-Spektroskopie gelingt nur unter Einsatz eines elektronenarmen Konkurrenzgastes, welcher durch das stärker bindende Koffein unter Entfärbung verdrängt wird. Obwohl dieser Effekt sogar mit bloßem Auge zu erkennen ist und somit eine einfache Untersuchung ermöglichen würde, machen die besondere Reaktivität des Konkurrenzgastes und dessen geringe Affinität zum Rezeptor eine weitere Anwendung als Chemosensor für Koffein unwahrscheinlich. Den entscheidenden Durchbruch lieferte der Wechsel auf Fluoreszenzspektroskopie. Die Bindung von Gästen lässt sich mit dieser Methode direkt beobachten und für quantitative Studien nutzen. Die Signalzunahme bei Zugabe von Koffein liegt bei maximal 30%. Durch Verwendung eines vom Koffein abgeleiteten Konkurrenzgastes können weitere Verbesserungen erzielt werden. So konnte eine maximale Signaldynamik von fast 400% erzielt werden. Durch die Entwicklung eines geeigneten Probenvorbereitungsprotokolls war es möglich, mit dem fluoreszenzbasierten System einen Nachweis von Koffein an kommerziell verfügbaren Getränkeproben durchzuführen. Die Ergebnisse waren in guter Übereinstimmung mit HPLC-Kontrollexperimenten. Die Eignung von Rezeptoren auf Triphenylenketalbasis für die enantiofaciale Differenzierung an Heteroaromaten wurde durch Untersuchung verschiedener Wirt-Gast-Komplexe mittels CD-Spektroskopie und Tieftemperatur-NMR systematisch demonstriert. Rezeptoren mit Menthyl-Substituenten liefern laut NMR die stärkste Seitendifferenzierung. Anhand des CD wird ein vollständiges und schlüssiges Bild über den Zusammenhang zwischen dem Raumbedarf am Gast, der Ausrichtung der chiralen Gruppen am Wirt und dem erhaltenen CD hergestellt. Durch umfangreiche molekulardynamische Simulationen und nachfolgende semiempirische Berechnungen wurden Referenzspektren berechnet, welche die Zuordnung der Stereochemie anhand des CD eindeutig belegen. Die Ergebnisse sind zudem in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus röntgenkristallographischen Untersuchungen. (Diese Methode ließ sich erfolgreich auf die helicale Faltung von Alkanen in Kapseln von Rebek, jr. umsetzen.) Obwohl die Energieunterschiede zwischen den diastereomeren Komplexen klein sind, konnte anhand der CD-Spektroskopie somit erstmalig die enantiofaciale Differenzierung an einem heterocyclischen System bei Raumtemperatur beobachtet werden. Die beste enantiofaciale Differenzierung erzielen die Menthyl-abgeleiteten Rezeptoren. Diese sind hinsichtlich einer möglichen Anwendung als chirales „Auxiliar“ ungeeignet, da sie mit den sperrigen Cyclohexylgruppen auch den Raum oberhalb des gebundenen Gastes blockieren. Daher wird für die weitere Entwicklung auf die praktische Einführung chiraler Information in Form des Isocyanats verzichten werden müssen. Stattdessen zielen aktuelle Bemühungen auf den Aufbau chiraler Rückgrate, welche den Raum in der unteren Peripherie des Gastes beeinflussen.

Synthesis and conformational analysis of heteroaromatic atropisomeric systems

The research work reported in this Thesis was held along two main lines of research. The first and main line of research is about the synthesis of heteroaromatic compounds with increasing steric hindrance, with the aim of preparing stable atropisomers. The main tools used for the study of these dynamic systems, as described in the Introduction, are DNMR, coupled with line shape simulation and DFT calculations, aimed to the conformational analysis for the prediction of the geometries and energy barriers to the trasition states. This techniques have been applied to the research projects about: • atropisomers of arylmaleimides; • atropisomers of 4-arylpyrazolo[3,4-b]pyridines; • study of the intramolecular NO2/CO interaction in solution; • study on 2-arylpyridines. Parallel to the main project, in collaboration with other groups, the research line about determination of the absolute configuration was followed. The products, deriving form organocatalytic reactions, in many cases couldn’t be analyzed by means of X-Ray diffraction, making necessary the development of a protocol based on spectroscopic methodologies: NMR, circular dichroism and computational tools (DFT, TD-DFT) have been implemented in this scope. In this Thesis are reported the determination of the absolute configuration of: • substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines; • compounds from enantioselective Friedel-Crafts alkylation-acetalization cascade of naphthols with α,β-unsaturated cyclic ketones; • substituted 3,4-annulated indoles.

Beyond simple proton transfer processes: domino reactions between 4-substituted indoles and nitroethene as a new gateway to ergot alkaloids

The multimodal biology activity of ergot alkaloids is known by humankind since middle ages. Synthetically modified ergot alkaloids are used for the treatment of various medical conditions. Despite the great progress in organic syntheses, the total synthesis of ergot alkaloids remains a great challenge due to the complexity of their polycyclic structure with multiple stereogenic centres. This project has developed a new domino reaction between indoles bearing a Michael acceptor at the 4 position and nitroethene, leading to potential ergot alkaloid precursors in highly enantioenriched form. The reaction was optimised and applied to a large variety of substrate with good results. Even if unfortunately all attempts to further modify the obtained polycyclic structure failed, it was found a reaction able to produce the diastereoisomer of the polycyclic product in excellent yields. The compounds synthetized were characterized by NMR and ESIMS analysis confirming the structure and their enantiomeric excess was determined by chiral stationary phase HPLC. The mechanism of the reaction was evaluated by DFT calculations, showing the formation of a key bicoordinated nitronate intermediate, and fully accounting for the results observed with all substrates. The relative and absolute configuration of the adducts were determined by a combination of NMR, ECD and computational methods.

Biologisch aktive Sekundärmetabolite aus Pflanzen und Pilzen : Phenanthro-Alkaloide ; phytotoxische Dioxolanone

Als Phenanthro-Alkaloide wird eine kleine Gruppe von pentacyclischen, auf dem Phenanthren-Strukturmotiv basierenden Indolizidinen sowie Chinolizidinen bezeichnet. Von Letztgenannten sind bisher fünf, von den homologen Phenanthroindolizidinen mehr als sechzig natürliche Vertreter gefunden worden. Das wohl bekannteste Alkaloid in dieser Gruppe ist das Indolizidin-Alkaloid Tylophorin, das beispielsweise aus Tylophora indica (Apocynaceae, "Hundsgiftgewächse") gewonnen werden kann. Tylophorin und verwandte Derivate besitzen potente biologische und physiologische Wirkungen. So entfalten sie sowohl antiinflammatorische als auch antineoplastische Effekte (wirksam auch bei MDR-Tumorzelllinien, MDR = "multi drug resistant").rnrnDas Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Methoden zur Herstellung von Phenanthro-Alkaloiden und deren Derivaten zu entwickeln. Ausgehend von (S)-Prolin konnten sowohl (S)-(+)-Tylophorin (>99% ee) als auch ein bisher noch nicht beschriebenes Derivat, das sich durch eine deutlich geringere Lichtempfindlichkeit im Vergleich zu Tylophorin aus¬zeichnet, in 33%-iger Gesamtausbeute über neun lineare Stufen, hergestellt werden. Die Synthese von (R)-(-)-Tylophorin gelang in analoger Weise aus (R)-Prolin in 21%-iger Ausbeute (93% ee). Der Einsatz von Schutzgruppen war nicht notwendig.rnDer Schlüsselschritt ist in beiden Fällen eine Cyclisierung an eine C=N-Doppelbindung über freie Radikale, die bei der Synthese des neuen Derivats hochstereoselektiv zur Bildung des (13aS,14S) Diastereomers führt. Die Synthese von 7-Methoxycryptopleurin gelang durch eine ähnliche Synthesestrategie. rnrnZur Herstellung von Cryptopleurin ist zunächst ein neuer Syntheseweg für 9-(Hydroxymethyl)-2,3,6-trimethoxyphenanthren entwickelt worden. Dieser führt über den Aufbau eines Biphenylsystems durch palladiumkatalysierte Kreuzkupplung, eine anschließende COREY-FUCHS-Transformation und als Schlüsselschritt über eine Gold-NHC-Komplex katalysierte 6-endo-dig-Cyclisierung zum entsprechenden Phenanthren. Diese Ringschlussreaktion verläuft in gewünschter Weise regioselektiv unter Bildung des 2,3,6-trimethoxysubstituierten Phenanthrens. Die Bil¬dung des regioisomeren 2,3,8-Trimethoxyphenanthrens wird nicht beobachtet. Der Alkohol wird dann in fünf linearen Stufen (34%) in das Xanthogenat überführt, aus dem sich durch eine zweistufige Reaktionssequenz, bestehend aus einer Radikal¬cyclisierung nach ZARD und einer Reduktion mit LiAlH4 das extrem lichtempfindliche und hochtoxische Alkaloid (R)-(-)-Cryptopleurin gewinnen ließ (50%).rnNachdem beide Enantiomere und das Racemat von Tylophorin synthetisiert worden waren und zum Vergleich bereit standen, wurde Tylophorin aus Tylophora indica extrahiert. rnDie Motivation rührte unter anderem daher, dass in der bisherigen Literatur Unstimmigkeiten über das in der Natur vorkommende Enantiomer des Tylophorins herrschten. Vor Beginn dieser Arbeit ging man davon aus, dass in T. indica nur (R)-(-)-Tylophorin vorkommt und für die Diskrepanzen zwischen den berichteten Drehwerten von, aus Pflanzenmaterial isolierten und des synthetisierten Naturstoffs, dessen Zersetzung vor oder während der Messung verantwortlich ist. Dieser Effekt kann zwar auch beobachtet werden, jedoch trägt er nur in geringem Maße zur Erniederigung des Drehwertes bei. Schließlich sind Proben von synthetisiertem Tylophorin in gleichem Maße von der schnell eintretenden Oxidation des Alkaloids betroffen. Aus dem Rohextrakt ist Tylophorin durch RP-HPLC isoliert worden. Anschließend wurde die Probe mittels chiraler HPLC/MS analysiert. Durch den Vergleich mit den bereit stehenden synthetischen Proben von (R)- und (S)-Tylophorin konnte in dieser Arbeit erstmals experimentell belegt werden, dass es sich bei (−)-Tylophorin aus T. indica um ein scalemisches Gemisch im Verhältnis von 56:44 (R:S) handelt.rnrnDas Ziel dieses Teilprojektes war die Entwicklung einer Synthese für den bisher noch nicht synthetisch hergestellten phytotoxischen Sekundärmetabolit (+)-Phenguignardiasäure. Isoliert wurde diese Verbindung aus Guignardia bidwellii, dem Erreger der Schwarzfäule der Weinrebe. Die absolute Konfiguration des quartären Stereozentrums war zu Beginn dieser Arbeit nicht bekannt. Ausgehend von (R)-Phenylmilchsäure und 3-Phenylprop-2-in-1-ol gelang die Synthese beider Enantiomere des Dioxolanons in acht linearen Stufen. Sie liefert den experimentellen Beweis (ECD, Polarimetrie) für die (S)-Konfiguration von natürlicher (+)-Phenguignardiasäure.rnrn

Studien zur Totalsynthese von Monilicin und strukturverwandten Naturstoffen

Ziel dieser Arbeit war die Totalsynthese von Monilicin. Seine Chlor- und Brom-Derivate wurden aus Monilinia fructicola isoliert und zeigten fungizide Wirkung. Die Schlüsselschritte der Synthese sind der Aufbau des ε-Lakton, die Einführung der exozyklischen Carboxymethyl-Gruppe und der Einbau der Doppelbindung in das Lakton. Es wurden drei Synthesestrategien verfolgt, wobei die Bildung des Laktons über eine Veresterung erfolgen sollte.rnÜber enantioselektive Syntheseschritte sollten die reinen Enantiomere erhalten werden. Ausgehend vom Orcinol erfolgte auf allen Syntheserouten zuerst der Aufbau des 5-Hydroxy-7-methylchromon-Grundgerüstes, und anschließend dessen Funktionalisierung in den Positionen 2 und 3. Der Ringschluss zum ε-Lakton gelang über eine Steglich-Veresterung. Syntheseweg A lieferte nach der Oxidation der primären exozyklischen Alkoholgruppe und anschließender Methylierung das Dihydromonilicin. Auf dem Syntheseweg B gelang die Einführung der späteren exozyklischen Carboxymethyl-Gruppe vor der Laktonisierung. Aus der Dicarbonsäure konnte zum ersten Mal auch der Naturstoff Oxalicumon C totalsynthetisch dargestellt und seine absolute Konfiguration aufgeklärt werden. Nach selektiver Hydrolyse konnte aus Oxalicumon C ebenfalls das Dihydromonilicin synthetisiert werden. Die Darstellung von Monilicin durch Einführung der Doppelbindung in das Dihydromonilicin oder bereits vor der Laktonisierung (Syntheseweg C) konnte nicht erreicht werden. Einige der Chromon-Derivate zeigten fungizide und zytotoxische Aktivitäten. rn

Synthesis and dynamic study of atropisomeric compounds containing boron-carbon bond

In this thesis we studied the stereodynamic behavior of 1,2-azaborines variously substituted on boron (7a, 7b, 13). Depending on the hindrance of the asymmetric aryl substituent the resulting conformations could be stereolabile or configurationally stable. Through dynamic NMR and lineshape simulation, the energy rotational barriers of the different conformers are obtained. When the barrier is higher than 22-23 kcal/mol stable atropisomers that are fisically separable could be obtained (case of compound 13) and the free activation energy barrier is determinable by kinetic analysis. Absolute configuration of two atropisomers were assigned by comparison between computational calculations and experimental ECD. Isosteric compound 21 is then synthesized in order to compare the rotational barrier around B-Caryl with the one around Cnaphth-Caryl bond.

Total Synthesis of Aignopsanes, A Class of Sesquiterpenes: (+)-Aignopsanoic Acid A, (−)-Methyl Aignopsanoate A, and (−)-Isoaignopsanoic A

A general strategy for the synthesis of aignopsanes, a new family of sesquiterpene natural products of marine origin, is presented. The total synthesis of (+)-aignopsanoic acid A (1), (−)-methyl aignopsanoate A (2), and (−)-isoaignopsanoic A (3) has been achieved and their absolute configuration confirmed. (+)-Microcionin-1 (4), a structurally related furanosesquiterpene isolated in both enantiomeric forms from marine sponges, was also synthesized and its absolute configuration established in an unambiguous way. Interestingly, we report that (+)-microcionin-1 (4), can be converted by a simple oxidation process to aignopsanoic acid A (1). This transformation supports the hypothesis that (+)-microcionin-1 (4) may be an intermediate in the biosynthesis of aignopsanes.

Polyazamacrolides from ladybird beetles: Ring-size selective oligomerization

The pupal defensive secretion of the 24-pointed ladybird beetle, Subcoccinella vigintiquatuorpunctata, consists of a mixture of macrocyclic polyamines, dominated by the three dimeric, 30-membered macrocycles 11-13, derived from the two building blocks 11-(2-hydoxyethylamino)-5-tetradecenoic acid (9) and 11-(2-hydoxyethylamino)-5,8-tetradecadienoic acid (10). Smaller amounts of the four possible cyclic trimers of 9 and 10 were also detected, corresponding to 45-membered macrocycles. Structural assignments were based on NMR-spectroscopic investigations and HPLC–MS analyses. In addition, the all-S absolute configuration of the S. vigintiquatuorpunctata macrocycles was determined by comparison of derivatives of the natural material with enantiomerically pure synthetic samples. Comparing this alkaloid mixture with that of the pupal defensive secretion in related ladybird beetle species indicates that the degree of oligomerization of the 2-hydroxyethylamino carboxylic acid building blocks can be carefully controlled by the insects.

(+)-Germacrene A Biosynthesis : The Committed Step in the Biosynthesis of Bitter Sesquiterpene Lactones in Chicory

The leaves and especially the roots of chicory (Cichorium intybus L.) contain high concentrations of bitter sesquiterpene lactones such as the guianolides lactupicrin, lactucin, and 8-deoxylactucin. Eudesmanolides and germacranolides are present in smaller amounts. Their postulated biosynthesis through the mevalonate-farnesyl diphosphate-germacradiene pathway has now been confirmed by the isolation of a (+)-germacrene A synthase from chicory roots. This sesquiterpene cyclase was purified 200-fold using a combination of anion-exchange and dye-ligand chromatography. It has a Km value of 6.6 μm, an estimated molecular mass of 54 kD, and a (broad) pH optimum around 6.7. Germacrene A, the enzymatic product, proved to be much more stable than reported in literature. Its heat-induced Cope rearrangement into (−)-β-elemene was utilized to determine its absolute configuration on an enantioselective gas chromatography column. To our knowledge, until now in sesquiterpene biosynthesis, germacrene A has only been reported as an (postulated) enzyme-bound intermediate, which, instead of being released, is subjected to additional cyclization(s) by the same enzyme that generated it from farnesyl diphosphate. However, in chicory germacrene A is released from the sesquiterpene cyclase. Apparently, subsequent oxidations and/or glucosylation of the germacrane skeleton, together with a germacrene cyclase, determine whether guaiane- or eudesmane-type sesquiterpene lactones are produced.

Synthesis of γ-, δ-, and ε-Lactams by Asymmetric Transfer Hydrogenation of N-(tert-Butylsulfinyl)iminoesters

Highly enantiomerically enriched γ- and δ-lactams have been prepared by a simple and very efficient procedure that involves the asymmetric transfer hydrogenation of N-(tert-butylsulfinyl)iminoesters followed by desulfinylation of the nitrogen atom and spontaneous cyclization to the desired lactams during the basic workup procedure. Five- and six-membered ring lactams bearing aromatic, heteroaromatic, and aliphatic substituents have been obtained in very high yields and ee’s up to >99%. A slight modification of the procedure also allowed the preparation of ε-lactams in good yields and very high enantioselectivities. Both enantiomers of the final lactams could be prepared with equal efficiency by changing the absolute configuration of the sulfinyl chiral auxiliary.

Synthesis of Nitrogenated Heterocycles by Asymmetric Transfer Hydrogenation of N-(tert-Butylsulfinyl)haloimines

Highly optically enriched, protected, nitrogenated heterocycles with different ring sizes have been synthesized by a very efficient methodology consisting of the asymmetric transfer hydrogenation of N-(tert-butylsulfinyl)haloimines followed by treatment with a base to promote an intramolecular nucleophilic substitution process. N-Protected aziridines, pyrrolidines, piperidines, and azepanes bearing aromatic, heteroaromatic, and aliphatic substituents have been obtained in very high yields and diastereomeric ratios up to >99:1. The free heterocycles can be easily obtained by a simple and mild desulfinylation procedure. Both enantiomers of the free heterocycles can be prepared with the same good results by changing the absolute configuration of the sulfur atom of the sulfinyl group.