Aufbau von 2-alkinyl-substituierten Azepanen und Piperidinen und deren Aza-Claisen-Umlagerungen zu Allenyllactamen

Definiert konfigurierte mittelgroße ungesättigte Heterocyclen sind wertvolle Zwischenstufen in der Naturstoff- und Wirkstoffsynthese. Es konnte gezeigt werden, dass 2-alkinyl-substituierte Piperidine und Azepane in einer Aza-Keten-Claisen-Reaktion zu 10- und 11-gliedrigen Allenyllactamen umgelagert werden können. Ein 9-gliedriges Allenyllactam konnte nicht dargestellt werden (Ringspannung). Über eine sechs- bis sieben-stufige Reaktionssequenz konnten optisch aktive, geschützte Piperidinole aufgebaut werden. Es wurden Auxiliar kontrollierte Hetero-Diels-Alder-Reaktionen, diastereoselektive Reduktionen, Bestmann-Ohira Umlagerungen zu Alkinen und verschiedene Alkin-Funktionalisierungen erarbeitet. Eine Aza-Claisen-Umlagerung liefert schließlich optisch aktive Lactame deren absolute Konfiguration des Allensystems mittels NOE-NMR-Spektroskopie untersucht werden kann. Limitierungen und Möglichkeiten der Synthese werden eingehend diskutiert. Sowohl der stereochemische Verlauf der Reaktion als auch die Konformation der Produkte ermöglichen eine Fokussierung auf nachfolgende Naturstoffsynthesen vorzunehmen.

Defined configured medium-sized unsaturated heterocycles are useful key intermediates in natural and biologically active product syntheses. Investigations showed that a zwitterionic aza Claisen rearrangement enables to treat 2-alkynyl substituted piperidines and azepanes2 with Lewis acid activated ketenes generating unsaturated ten and eleven membered allenyl lactams, respectively. The analogous synthesis of a nine membered lactam failed (ring strain).rnA six to seven step sequence enabled to generate optically active protected 4-hydroxy piperidines displaying various 2 alkynyl groups. Auxiliary monitored Hetero-Diels-Alder cycloadditions, diastereoselective reductions, Bestmann-Ohira alkyne formation and various alkyne functionalisations had been elaborated. Then, the [3, 3]-sigmatropic rearrangements promised to form optically active allenyllactams ready for the elucidation of the absolute configuration of the allene system using NOE NMR-spectroscopy. Scope and limitations to synthesise ten membered allenyl lactams are discussed. The stereochemical outcome of the ring enlargement as well as the conformation of the products enable to outline further transformations focussing on natural product synthesis.rn