Efecto de los ácidos grasos poliinsaturados y sus metabolitos en la modulación de factores de transcripción sobre la carcinogénesis. Effects of Polyunsaturatd fatty acids and their metabolites on transcriptional factors modulation in carcinogenesis.

El cáncer se origina por mutaciones, competición y selección natural en células somáticas de tejidos de diferentes órganos,siendo un proceso complejo y multifactorial que ocurre en una secuencia de etapas: iniciación, promoción y progresión (1). Factores hereditarios,genéticos y epigenéticos como los lípidos dietarios, estrés oxidativo, hormonas, pesticidas y otros, influyen tanto en el desarrollo como en la inhibición de esta enfermedad (2). Datos epidemiológicos y experimentales tanto nuestros como de otros laboratorios han demostrado que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos de la familia n-3, n-6 o n-9 cambian la fluidez, la actividad de enzimas, el nivel de proteínas y favorecen la formación de moléculas bioactivas derivadas de los lípidos como los eicosanoides y endocanabinoides que modulan el proceso carcinogénico (3-15). Estos derivados lípídicos activan vias de señalización produciendo cambios especificos en la expresión génica, un proceso fundamental durante la transformación neoplásica (1-2).También ha sido demostrado que estos cambios en la expresión génica inducidos por derivados lipídicos modulan funciones en células cancerosas como proliferación y muerte celular, migración y producción de matriz extracelular (16-17). A pesar de estos conocimientos, la identidad de los derivados lipídicos implicados en la modulación de la expresión génica durante la transformación neoplásica asi como los mecanismos utilizados por estas moléculas permanecen aun poco conocidos. HIPOTESIS: En los modelos a utilizar en el presente proyecto, la variación lipídica de las membranas que se induzca por manipulación dietaria deberán generar también variaciones en los eicosanoides . endocanabinoides y otros peróxidos que afecten factores de transcripción nucleares como el p53 y GLI incidiendo en los mecanismos responsables de la muerte y proliferación de células cancerosas. OBJETIVOS: Nos proponemos establecer el impacto de dietas enriquecidas con ácidos grasos de las familias n-3, n-6 o n-9 sobre modelos experimentales in-vivo e in-vitro. Se estudiarán los ácidos grasos de membrana plasmática, la generación de eicosanoides y endocanabinoides derivados de las vias COX y LOX Además se determinará el efecto de los peróxidos en la expresión y actividad de los factores nucleares de transcripción p53 y GLI como mecanismos responsables de la muerte y proliferación celular. MATERIALES Y MÉTODO: Se utilizará un modelo in-vivo de cáncer de mama empleando ratones C57BL6J inducidos con DMBA que se alimentarán con una dieta base semi-sintética suplemetada con diferentes PUFAs (Chia: n-3, Maíz: n-6 y Oleico: n-9 , empleada en estudios previos (8).Modelos in vitro: se utilizarán lineas celulares cancerígenas humanas de mama MCF-7 y MDA, las cuales se tratarán exógenamente con diferentes PUFAS (GLA:n-6,EPA:n-3, Oleico n-9)(9). Se determinarán ácidos grasos de membranas por Cromatografía de gas (CG)(10-11). El análisis de eicosanoides en células tumorales se realizará por HPLC (9-11). Los endocanabinoides por GC-Espectometría de Masa (18).La formación de peróxidos intracelulares se determinará por análisis de Glutation reducido (GSH)(16).La apoptosis se medirá por actividad caspasas y por Citometria de flujo usando Annexina V FICT (19).La expresión celular de Tp53 y GLI se realizará por Western Blot, PCR e inmunohistoquímica (20-21).RESULTADOS ESPERADOS: Se espera que los lípidos añadidos en las dietas de ratones inyectados con DMBA o al medio de cultivo de células tumorales de mama o páncreas modifiquen los ácidos grasos de membrana y sus derivados lipídicos los eicosanoides y endocanabionoides que suponemos afectarán la activación y expresión de factores de transcripción regulando la carcinogénesis. IMPORTANCIA: Diseñar nuevos modelos experimentales para implementar en terapias génicas y aplicar los resultados sobre factores nutricionales que pudieran actuar como inhibidores o promotores del desarrollo del cáncer en humanos.

Estrategias estadísticas y de aprendizaje automático en genómica y proteómica funcional.

El objetivo de este proyecto, enmarcado en el área de metodología de análisis en bioingeniería-biotecnología aplicadas al estudio del cáncer, es el análisis y caracterización a través de perfiles de expresión de proteínas y genes de las vías metabólicas asociadas a progresión tumoral. Dicho estudio se llevará a cabo mediante la utilización de tecnologías de alto rendimiento. Las mismas permiten evaluar miles de genes/proteínas en forma simultánea, generando así una gran cantidad de datos de expresión. Se hipotetiza que para un análisis e interpretación de la información subyacente, caracterizada por su abundancia y complejidad, podría realizarse mediante técnicas estadístico-computacionales eficientes en el contexto de modelos mixtos y técnicas de aprendizaje automático. Para que el análisis sea efectivo es necesario contemplar los efectos ocasionados por los diferentes factores experimentales ajenos al fenómeno biológico bajo estudio. Estos efectos pueden enmascarar la información subyacente y así perder informacion relevante en el contexto de progresión tumoral. La identificación de estos efectos permitirá obtener, eficientemente, los perfiles de expresión molecular que podrían permitir el desarrollo de métodos de diagnóstico basados en ellos. Con este trabajo se espera poner a disposición de investigadores de nuestro medio, herramientas y procedimientos de análisis que maximicen la eficiencia en el uso de los recursos asignados a la masiva captura de datos genómicos/proteómicos que permitan extraer información biológica relevante pertinente al análisis, clasificación o predicción de cáncer, el diseño de tratamientos y terapias específicos y el mejoramiento de los métodos de detección como así tambien aportar al entendimiento de la progresión tumoral mediante análisis computacional intensivo.

EFECTO DE LA TERAPIA FOTODINAMICA SOBRE EL MICROAMBIENTE TUMORAL COMO ESTRATEGIA ANTINEOPLASICA: VALORACION DE LA RESPUESTA INTEGRAL EN MODELOS DE CULTIVO TRIDIMENSIONAL.

El carcinoma colorrectal es una de las neoplasias más comunes y es la segunda causa de muerte por cáncer luego del cáncer de pulmón. La principal causa de muerte de los individuos que padecen esta enfermedad es la metástasis hepática. La angiogénesis está asociada con la progresión y metástasis de dicho cáncer, afectando la supervivencia del paciente, y ocasionando la mayoría de las muertes. El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en relación al crecimiento tumoral, es un proceso complejo. En 1971, Judat Folkman postuló la hipótesis: “el crecimiento tumoral es angiogénesis dependiente y que la inhibición de la angiogénesis podría ser terapéutica”. La Terapia fotodinámica es una modalidad terapéutica que utiliza compuestos fotosensibilizadores (FSs) que se acumulan en tejidos tumorales y una vez excitados por la luz actúan mediante 3 mecanismos principales: muerte directa de la célula tumoral; daño de la vasculatura tumoral; y respuesta inmunológica. La inhibición del proceso angiogénico presenta claras ventajas debido a la casi inexistencia, en individuos adultos, de neovascularización en condiciones fisiológicas normales. El desarrollo de ambientes celulares de arquitectura tridimensional es clave para simular las condiciones que gobiernan en el microambiente tumoral ya que las interacciones célula - célula juegan un papel clave en eventos fisiológicos tal como la angiogénesis. Por lo tanto, postulamos que el impacto de la TFD sobre los componentes del ambiente tumoral permitirá modular el proceso angiogénico como estrategia antitumoral. Los objetivos planteados son: I) Investigar la susceptibilidad individual de las de células endoteliales y tumorales a la TFD en la expresión y alteración de moléculas relevantes en angiogénesis. II) Examinar la respuesta de “células endoteliales fotosensibilizadas” al estímulo tumoral para comprender la regulación del proceso angiogénico 2D y 3D. III) Examinar la respuesta a la TFD vascular y TFD tumoral, determinando la eficacia de la doble terapéutica en revertir el proceso de angiogénesis 2D y 3D. IV) Investigar la capacidad estimulante de las “células tumorales fotosensibilizadas” de inducir angiogénesis en modelos in vivo. Para cumplir con los objetivos se propone evaluar: a) La expresión de factores proangiogénicos, moléculas de adhesión, invasividad y migración de células microendoteliales humanas y de adenocarcinoma de colon, comparando modelos de monocultivos 2D y 3D. b) La capacidad de las células tumorales, con diferente malignidad, de promover en las células endoteliales tratadas con TFD estímulos de: proliferación, migración, formación de tubos y quimiotáxis. c) La capacidad de la TFD en modular la respuesta parácrina que participa en la progresión tumoral. d) La implicancia en la respuesta a la TFD de factores de crecimiento y receptores celulares por siRNA o anticuerpos bloqueantes. e) La respuesta angiogénica in vivo mediante el uso de implantes de matrigel con células tumorales o sobrenadantes tratados con TFD. Este trabajo aportará conocimientos sobre el dialogo tumor-endotelio y la susceptibilidad de ese estímulo a la TFD. Además, se determinarán blancos terapéuticos que incrementen su efectividad en relación al proceso angiogénico. Las interacciones entre las células tumorales y endoteliales son relevantes en la angiogénesis tumoral. Por ello, nuevas y más eficientes terapéuticas involucran estrategias combinadas que se dirigen hacia las células tumorales y su entorno, el cual está compuesto por células endoteliales, perivasculares, y matriz extracelular. El abordaje de esta problemática de manera integrada hace suponer encontrar una solución más específica al tratamiento del cáncer. Se espera, según los resultados obtenidos, poder optimizar y/o modular la intervención terapéutica de la acción fotodinámica sobre blancos moleculares del proceso angiogénico.

Estudi d’alteracions genètiques predictores de resposta al tractament amb cetuximab en càncer colorectal

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada al Cancer Center, Massachusetts General Hospital- Harvard School of Medicine, Boston, Estats Units entre gener i juny 2007. El desenvolupament de nous fàrmacs dirigits a dianes moleculars específiques ha suposat un gran avanç en el tractament del càncer. El millor coneixement dels mecanismes que determinen la sensibilitat a aquests tractaments biològics és crucial per poder oferir tractaments selectius, optimitzar l'índex terapèutic i controlar l'elevat cost d'aquests fàrmacs. Tal com ha demostrat el grup liderat pel Dr. Settleman i altres, la sensibilitat del tumor a nous fàrmacs dirigits a diana molecular ve determinada en part per alteracions genètiques de les cèl.lules tumorals. El paradigma és la resposta clínica a fàrmacs inhibidors tirosin-cinasa d’ EGFR dels pacients amb càncer de pulmó amb mutacions d'EGFR. Donada la importància de trobar marcadors predictors de sensibilitat a les noves teràpies biològiques, la detecció a gran escala d' alteraciones genètiques i las seva correlació amb la sensibilitat al tractament amb aquests fàrmacs en models preclínics és un primer pas essencial per a un posterior desenvolupament a nivell clínic. En aquest estudi vam establir una plataforma de cribatge d’alta densitat (high throughput screening) de línies cel.lulars que ens permet detectar alteracions genètiques predictores de resposta a fàrmacs dirigits a diana molecular específica. Presentem el desenvolupament d'aquesta plataforma i el resultat de dues aplicacions específiques(... )

Impacto de la ablación por radiofrecuencia en el tratamiento de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal

Els avenços científics i tecnològics dels últims anys han proporcionat coneixements sobre les metàstasis hepàtiques del càncer colorrectal que es tradueix en millores dels tractaments i una disminució dels efectes secundaris derivats d'ells. Hem realitzat un estudi comparatiu a partir de la nostra base de dades confeccionada de manera prospectiva amb pacients intervinguts de metàstasis hepàtiques origen colorectal. Es van analitzar els resultats dels pacients en funció del tractament quirúrgic rebut. Un grup estava conformat per pacients amb resecció hepàtica aïllada i l'altre per pacients tractats mitjançant resecció hepàtica associada amb ablació per radiofreqüència.

Incidència, mortalitat i supervivència per càncer a Catalunya 2007

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la Universitat de Bonn, Alemanya, entre agost i desembre del 2008. Recentement, arran de la creació del Registre de Càncer de Catalunya, s'ha el.laborat un nou "estat de la qüestió" del càncer a Catalunya, que ha permès obtenir una imatge complerta de la incidència, mortalitat i supervivència del càncer a Catalunya, a partir de les dades obtingudes pels registres poblacionals del càncer de Girona i Tarragona pel que fa a la incidència del càncer, i pel registre de Mortalitat de Catalunya, pel que fa a la mortalitat per càncer. El projecte realitzat ha tingut dos objectius principals. En primer lloc, desenvolupar un conjunt integrat de funcions per al càlcul automatitzat de la incidència, mortalitat i supervivència, així com l'ajust dels models estadístics que permeten avaluar les tendències i obtenir les projeccions del càncer pels anys futurs. En segon lloc, s'han aplicat les funcions a les dades disponibles i s'han obtingut els resultats a Catalunya, que inclou les projeccions de la incìdència i mortalitat per càncer a Catalunya fins a l'any 2020. Tos dos objectius han estat substancialment assolits. Pel que fa al primer, s'ha desenvolupat un fitxer font en R que conté les macros i funcions utilitzades. Pel que fa al segon, les anàlisis realitzades han estat emprades per a la realització d'una monografia sobre el càncer a Catalunya, que actualment està acceptada per la seva publicació. Els resultats mostren que la incidència per càncer ha augmentat i està previst que així continuï, tot i que es preveu un esmoertiment de l'augment pels homes. Pel que fa a la mortalitat s'observa un recent decrement que es preveu que es mantingui en el futur, essent aquest major pels homes respecte les dones.

Nivells en sèrum de Cromogranina A i enolasa com a factors pronòstics en Càncer de próstata resistent a la castració

L’evolució natural del càncer de pròstata és cap a una situació d’ hormono-resistència. Un possible factor associat a aquesta desdiferenciació és l’adquisició de trets neuroendocrins. La cromogranina A i l’enolasa són els marcadors en sèrum més estudiats Hem analitzat de forma prospectiva els marcadors neuroendocrins com a possibles factors pronòstics en pacients amb càncer de pròstata resistents a la castració. També hem analitzat altres factors pronòstics ja coneguts en cáncer de próstata. L’anàlisis realitzat suggereix que l’alteració en sèrum de cromogranina i enolasa podria ser factor pronòstic en pacients amb càncer de pròstata resistents a la castració

Càncer de pulmó no microcític: canvis epidemiològics, diagnòstics i terapèutics en les dues últimes dècades

Aquest estudi analitza els canvis en el diagnòstic, tractament i evolució del càncer de pulmó no cèl•lula petita (CPNCP) durant les dues últimes dècades a partir de les dades d’un registre hospitalari. S’inclouen els pacients diagnosticats de CPNCP a la Corporació Parc Taulí-Sabadell durant els períodes 1990-1997 i 2003-2005 i es recullen les dades de forma prospectiva. Els resultats obtinguts, extrapolables a altres àrees de l’Estat espanyol i dels països del nostre entorn, ajuden a complementar les dades dels registres poblacionals per valorar millor els canvis epidemiològics de la malaltia i l’impacte real dels tractaments.

Valor del ADN-VPH en el cribado de la población oportunista en el departamento 6 de Valencia

La infecció pel Virus del Papil.loma Humà (VPH) és la causa principal de gairebé tots els casos de càncer cervical. En països on s'apliquen de manera programada tècniques de detecció, hi ha una disminució de la incidència i la mortalitat del càncer cervical. La detecció del VPH és un avenç important per a la prevenció del càncer en permetre un diagnòstic precoç de lesions cancerígenes. És per això que, es va decidir estudiar durant un any a la població de pacients que acudien a les consultes de ginecologia i aplicar si estava indicat el protocol de detecció de l'ADN-VPH segons les indicacions de l’Asociació Espanyola de Patologia Cervical i Colposcopia (AEPCC) per després traure conclusions.

Estudi del paper de la JMJD3 en la progressió tumoral induïda per TGFB

La demetilasa d’histones JMJD3 (Jumonji domain containing protein 3), és un enzim capaç de de demetilar específicament la lisina 27 a la histona 3 (H3K27), eliminant així una marca epigenètica relacionada amb la repressió transcripcional. Recentment s’ha descrit que està implicada en el manteniment de la pluripotència de les cèl•lules mare embrionàries (ESCs). A més, també s’ha demostrat el seu paper en la regulació de processos fisiològics d’inflamació, de reprogramació epigenètica i de diferenciació, així com en la progressió del càncer de colon. En aquesta línia, resultats previs del grup han demostrat que l’expressió de JMJD3 està regulada per TGFB, en línies cel•lulars derivades de glioma. Tenint en compte aquests antecedents, l’objectiu principal d’aquest projecte ha estat estudiar el paper principal de la JMJD3 en la regulació epigenètica de la progressió tumoral induïda per TGFB. Els nostres resultats demostren que l’expressió de JMD3 en cèl•lules A549, derivades d’un adenocarcinoma de pulmó, es veu fortament induïda després d’un tractament amb TGFB. Aquest augment es produeix ràpidament i es manté almenys 48 hores, temps en el que té lloc la transició epitelio-mesenquimal (EMT). Per tal d’estudiar el paper de la JMD3 en aquest procés de transdiferenciació, vam generar línies cel•lulars estables mitjançant la infecció amb vectors lentivirals que expressaven shRNAs específics contra la seva seqüència. El knockdown de JMJD3 va bloquejar significativament l’expressió de marcadors mesenquimals, tant a nivell RNA com de proteïna en presència de TGFB. Aquests resultats suggereixen que la demetilasa d’histones JMJD3 té un paper clau en la regulació de la EMT induïda per TGFB.

El càncer de coll d'úter sota el microscòpi

 Treball de recerca realitzat per un alumne d’ensenyament secundari i guardonat amb un Premi CIRIT per fomentar l'esperit científic del Jovent l’any 2010. L’objectiu del treball ha estat estudiar i analitzar els diferents aspectes del càncer de cèrvix en profunditat, sobretot l'estudi citològic com a part del diagnòstic. L’ estudi teòric ha permès analitzar les generalitats de tots els tipus de càncer i la zona on es localitza el càncer de coll d'úter. Posteriorment, l’observació de les cèl•lules a través del microscopi ha permès deduir el tipus de cèl•lula o lesió de vint mostres diferents a partir de les característiques analitzades. S’han realitzat fotografies de les cèl•lules observades.

Sobre tránsitos, identidades y crecimiento postraumático en cáncer hereditario

A lo largo de la historia de la psico-oncología los conceptos de personalidad e identidad de los pacientes oncológicos se han utilizado frecuentemente tanto para explicar la aparición de la enfermedad como los cambios personales inducidos por la misma. Ya sea históricamente vinculado a los orígenes y causas en forma de personalidad que predispone al enfermar, o como transformación identitaria una vez el sujeto ha superado la enfermedad, las formas de ser constituyen también punto de arranque y destino de una parte importante del trabajo psicoterapéutico. Tras analizar las teorías socio-cognitivas de Janoff-Bulman y de Tedeschi y Calhoun sobre el fenómeno denominado crecimiento postraumático los autores se interrogan sobre el posible impacto de los modelos identarios y de crecimiento personal aplicados al ámbito del cáncer hereditario y el consejo genético.

¿Por qué las mujeres con cáncer de mama deben estar guapas y los hombres con cáncer de próstata pueden ir sin afeitar? Oncología, disidencia y cultura hegemónica

El universo oncológico, aparentemente, constituye un ámbito de profundos consensos; aliviar el sufrimiento de pacientes y familias, la búsqueda de una cura efectiva o erradicar el estigma asociado al diagnóstico son objetivos que generan un amplio acuerdo social. Desde una perspectiva cultural, sin embargo, se constata la presencia de ciertas áreas de tensión y disidencia en torno al cáncer. En este artículo, aplicando conceptos analíticos de Gramsci y Foucault, se define en forma de decálogo lugares comunes que como el pensamiento positivo, la feminidad, la prevención o el espíritu de lucha conforman una cultura hegemónica en cáncer de mama enfrentada a los discursos de culturas subalternas como la feminista o ambientalista. Frente a la idea de unidad y consenso, el análisis de la literatura antropológica proporciona una imagen compleja donde la vivencia del cáncer, resignificando la enfermedad como un espacio de conflicto ideológico, es construida en términos de lucha de intereses y proyectos de control social.

El cáncer en el cine. Un recurso para los profesionales de la salud

Objetivo: Describir las características de los pacientes y del proceso oncológico, a través de una muestra de películas disponibles en DVD. Materiales y métodos. Estudio descriptivo transversal: Se analizó una muestra de conveniencia de películas en las que el cáncer tenía carácter"puntual","relevante" o"argumental". Cada película fue visionada por dos observadores que registraron variables del paciente (edad, sexo, estado civil, etc.), del proceso oncológico (síntomas, pruebas diagnósticas, tratamientos y evolución) y del entorno sanitario, entre otras. Resultados: Se analizaron 33 películas producidas en 11 países (1939-2008). El 58% de los pacientes eran varones; y el 47% pertenecía a las clases altas y media-alta. La localización más frecuente del cáncer fue en cerebro y en sangre, con seis casos para cada localización. La media de síntomas por título fue de 3,63; la clínica general (dolor, fatiga, anorexia, etc.) se observó en el 43,32% de las películas. Las pruebas diagnósticas se mencionaron en el 85% de los títulos. El tratamiento más frecuente fue la analgesia y la quimioterapia; no obstante, fallecieron 19 pacientes (58%). Los médicos y las enfermeras intervinieron en 28 y 22 títulos, respectivamente. Conclusiones: El cáncer que muestra el cine difiere de la realidad: por cuanto el cine prefiere los pacientes jóvenes, de clase social alta y las localizaciones más fotogénicas. La clínica, las pruebas diagnósticas y los tratamientos suelen reflejar la realidad, sobre todo en las películas de las últimas décadas y en las que el cáncer tiene carácter"argumental"; algunos de cuyos títulos pueden ser un recurso de primer orden para la formación de los profesionales de la salud.

El cáncer en el cine. Un recurso para los profesionales de la salud

Objetivo: Describir las características de los pacientes y del proceso oncológico, a través de una muestra de películas disponibles en DVD. Materiales y métodos. Estudio descriptivo transversal: Se analizó una muestra de conveniencia de películas en las que el cáncer tenía carácter"puntual","relevante" o"argumental". Cada película fue visionada por dos observadores que registraron variables del paciente (edad, sexo, estado civil, etc.), del proceso oncológico (síntomas, pruebas diagnósticas, tratamientos y evolución) y del entorno sanitario, entre otras. Resultados: Se analizaron 33 películas producidas en 11 países (1939-2008). El 58% de los pacientes eran varones; y el 47% pertenecía a las clases altas y media-alta. La localización más frecuente del cáncer fue en cerebro y en sangre, con seis casos para cada localización. La media de síntomas por título fue de 3,63; la clínica general (dolor, fatiga, anorexia, etc.) se observó en el 43,32% de las películas. Las pruebas diagnósticas se mencionaron en el 85% de los títulos. El tratamiento más frecuente fue la analgesia y la quimioterapia; no obstante, fallecieron 19 pacientes (58%). Los médicos y las enfermeras intervinieron en 28 y 22 títulos, respectivamente. Conclusiones: El cáncer que muestra el cine difiere de la realidad: por cuanto el cine prefiere los pacientes jóvenes, de clase social alta y las localizaciones más fotogénicas. La clínica, las pruebas diagnósticas y los tratamientos suelen reflejar la realidad, sobre todo en las películas de las últimas décadas y en las que el cáncer tiene carácter"argumental"; algunos de cuyos títulos pueden ser un recurso de primer orden para la formación de los profesionales de la salud.