Preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer induces changes in the expression of nuclear β-catenin: prognostic significance.

BACKGROUND Preoperative chemoradiotherapy (CRT) is the cornerstone of treatment for locally advanced rectal cancer (LARC). Although high local control is achieved, overall rates of distant control remain suboptimal. Colorectal carcinogenesis is associated with critical alterations of the Wnt/β-catenin pathway involved in proliferation and survival. The aim of this study was to assess whether CRT induces changes in the expression of β-catenin/E-cadherin, and to determine whether these changes are associated with survival. METHODS The Immunohistochemical expression of nuclear β-catenin and membranous E-cadherin was prospectively analysed in tumour blocks from 98 stage II/III rectal cancer patients treated with preoperative CRT. Tumour samples were collected before and after CRT treatment. All patients were treated with pelvic RT (46-50 Gy in 2 Gy fractions) and 5-fluorouracil (5FU) intravenous infusion (225 mg/m2) or capecitabine (825 mg/m2) during RT treatment, followed by total mesorectal excision (TME). Disease-free survival (DFS) was analysed using the Kaplan-Meier method and a multivariate Cox regression model was employed for the Multivariate analysis. RESULTS CRT induced significant changes in the expression of nuclear β-catenin (49% of patients presented an increased expression after CRT, 17% a decreased expression and 34% no changes; p = 0.001). After a median follow-up of 25 months, patients that overexpressed nuclear β-catenin after CRT showed poor survival compared with patients that experienced a decrease in nuclear β-catenin expression (3-year DFS 92% vs. 43%, HR 0.17; 95% CI 0.03 to 0.8; p = 0.02). In the multivariate analysis for DFS, increased nuclear β-catenin expression after CRT almost reached the cut-off for significance (p = 0.06). CONCLUSIONS In our study, preoperative CRT for LARC induced significant changes in nuclear β-catenin expression, which had a major impact on survival. Finding a way to decrease CRT resistance would significantly improve LARC patient survival.

Antiretroviral therapy as a factor protective against anal dysplasia in HIV-infected males who have sex with males.

OBJECTIVES Chronic infection with oncogenic HPV genotype is associated with the development of anal dysplasia. Antiretroviral therapy (ART) has been shown to decrease the incidence of cervical carcinoma in women with HIV. We sought to: 1) describe the prevalence and grade of anal dysplasia and HPV infection in our study subjects; 2) analyze the grade of correlation between anal cytology, PCR of high-risk HPV, and histology; 3) identify the factors associated with the appearance of ≥ AIN2 lesions. DESIGN Cross-sectional, prospective study. METHODS A cohort of HIV-positive males (n = 140, mean age  = 37 years) who have sex with males (MSM) had epidemiological, clinical and analytical data collected. Anal mucosa samples were taken for cytology, HPV PCR genotyping, and anoscopy for histological analysis. RESULTS Within the cohort, 77.1% were being treated with ART, 8.5% anoscopy findings were AIN2, and 11.4% carcinoma in situ; 74.2% had high-risk (HR), 59.7% low-risk (LR) HPV genotypes and 46.8% had both. The combination of cytology with PCR identifying HR-HPV better predicts the histology findings than either of these factors alone. Logistic regression highlighted ART as a protective factor against ≥ AIN2 lesions (OR: 0.214; 95%CI: 0.054-0.84). Anal/genital condylomas (OR: 4.26; 95%CI: 1.27-14.3), and HPV68 genotype (OR: 10.6; 95%CI: 1.23-91.47) were identified as risk factors. CONCLUSIONS In our cohort, ART has a protective effect against dysplastic anal lesions. Anal/genital warts and HPV68 genotype are predictors of ≥ AIN2 lesions. Introducing PCR HPV genotype evaluation improves screening success over that of cytology alone.

Fracturas de astrágalo

Estudio retrospectivo de 63 fracturas de astrágalo recogidas durante un periodo de 13 años. De las 31 fracturas del cuello astragalino se obtuvo un seguimiento de 2 años en 23 de ellas, pudiéndose valorar la aparición en la radiología del signo de Hawkins entre la 6ª y 8ª semana después del traumatismo y el desarrollo o no de necrosis avascular. Se concluye con el estudio que la observación del signo de Hawkins garantiza la correcta perfusión del astrágalo (sensibilidad del 100%). Sin embargo, la no detección de dicho signo no es predictiva del desarrollo de necrosis.

Expression profiling of rectal tumors defines response to neoadjuvant treatment related genes.

To date, no effective method exists that predicts the response to preoperative chemoradiation (CRT) in locally advanced rectal cancer (LARC). Nevertheless, identification of patients who have a higher likelihood of responding to preoperative CRT could be crucial in decreasing treatment morbidity and avoiding expensive and time-consuming treatments. The aim of this study was to identify signatures or molecular markers related to response to pre-operative CRT in LARC. We analyzed the gene expression profiles of 26 pre-treatment biopsies of LARC (10 responders and 16 non-responders) without metastasis using Human WG CodeLink microarray platform. Two hundred and fifty seven genes were differentially over-expressed in the responder patient subgroup. Ingenuity Pathway Analysis revealed a significant ratio of differentially expressed genes related to cancer, cellular growth and proliferation pathways, and c-Myc network. We demonstrated that high Gng4, c-Myc, Pola1, and Rrm1 mRNA expression levels was a significant prognostic factor for response to treatment in LARC patients (p<0.05). Using this gene set, we were able to establish a new model for predicting the response to CRT in rectal cancer with a sensitivity of 60% and 100% specificity. Our results reflect the value of gene expression profiling to gain insight about the molecular pathways involved in the response to treatment of LARC patients. These findings could be clinically relevant and support the use of mRNA levels when aiming to identify patients who respond to CRT therapy.

Effect of a specific supplement enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids on markers of inflammation, oxidative stress and metabolic status of ear, nose and throat cancer patients.

Malnutrition affects 40-50% of patients with ear, nose and throat (ENT) cancer. The aim of this study was to assess changes induced by a specific nutritional supplement enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids, fiber and greater amounts of proteins and electrolytes, as compared with a standard nutritional supplement, on markers of inflammation, oxidative stress and metabolic status of ENT cancer patients undergoing radiotherapy (RT). Fourteen days after starting RT, 26 patients were randomly allocated to one of two groups, 13 supplemented with Prosure, an oncologic formula enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids, fiber and greater amounts of proteins and electrolytes (specific supplement), and 13 supplemented with Standard-Isosource (standard supplement). Patients were evaluated before RT, and 14, 28 and 90 days after starting RT. The results showed that there were no significant differences between the groups, but greater changes were observed in the standard supplement group, such as a decline in body mass index (BMI), reductions in hematocrit, erythrocyte, eosinophil and albumin levels, and a rise in creatinine and urea levels. We concluded that metabolic, inflammatory and oxidative stress parameters were altered during RT, and began to normalize at the end of the study. Patients supplemented with Prosure showed an earlier normalization of these parameters, with more favorable changes in oxidative stress markers and a more balanced evolution, although the difference was not significant.

The role of polymerase chain reaction of high-risk human papilloma virus in the screening of high-grade squamous intraepithelial lesions in the anal mucosa of human immunodeficiency virus-positive males having sex with males.

OBJECTIVES To evaluate the advantages of cytology and PCR of high-risk human papilloma virus (PCR HR-HPV) infection in biopsy-derived diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL = AIN2/AIN3) in HIV-positive men having sex with men (MSM). METHODS This is a single-centered study conducted between May 2010 and May 2014 in patients (n = 201, mean age 37 years) recruited from our outpatient clinic. Samples of anal canal mucosa were taken into liquid medium for PCR HPV analysis and for cytology. Anoscopy was performed for histology evaluation. RESULTS Anoscopy showed 33.8% were normal, 47.8% low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), and 18.4% HSIL; 80.2% had HR-HPV. PCR of HR-HPV had greater sensitivity than did cytology (88.8% vs. 75.7%) in HSIL screening, with similar positive (PPV) and negative predictive value (NPV) of 20.3 vs. 22.9 and 89.7 vs. 88.1, respectively. Combining both tests increased the sensitivity and NPV of HSIL diagnosis to 100%. Correlation of cytology vs. histology was, generally, very low and PCR of HR-HPV vs. histology was non-existent (<0.2) or low (<0.4). Area under the receiver operating characteristics (AUROC) curve analysis of cytology and PCR HR-HPV for the diagnosis of HSIL was poor (<0.6). Multivariate regression analysis showed protective factors against HSIL were: viral suppression (OR: 0.312; 95%CI: 0.099-0.984), and/or syphilis infection (OR: 0.193; 95%CI: 0.045-0.827). HSIL risk was associated with HPV-68 genotype (OR: 20.1; 95%CI: 2.04-197.82). CONCLUSIONS When cytology and PCR HR-HPV findings are normal, the diagnosis of pre-malignant HSIL can be reliably ruled-out in HIV-positive patients. HPV suppression with treatment protects against the appearance of HSIL.

Predictive Biomarkers to Chemoradiation in Locally Advanced Rectal Cancer.

There has been a high local recurrence rate in rectal cancer. Besides improvements in surgical techniques, both neoadjuvant short-course radiotherapy and long-course chemoradiation improve oncological results. Approximately 40-60% of rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiation achieve some degree of pathologic response. However, there is no effective method of predicting which patients will respond to neoadjuvant treatment. Recent studies have evaluated the potential of genetic biomarkers to predict outcome in locally advanced rectal adenocarcinoma treated with neoadjuvant chemoradiation. The articles produced by the PubMed search were reviewed for those specifically addressing a genetic profile's ability to predict response to neoadjuvant treatment in rectal cancer. Although tissue gene microarray profiling has led to promising data in cancer, to date, none of the identified signatures or molecular markers in locally advanced rectal cancer has been successfully validated as a diagnostic or prognostic tool applicable to routine clinical practice.

Braquiterapia de alta taxa de dose no Brasil

A braquiterapia de alta taxa de dose foi introduzida em nosso meio em janeiro de 1991. Desde então, houve uma mudança significativa na abordagem das neoplasias malignas em relação às vantagens do novo método, e também resolução da demanda reprimida de braquiterapia para as neoplasias ginecológicas. Nos primeiros dez anos de atividade, o Brasil tratou, em 31 serviços, 26.436 pacientes com braquiterapia, sendo mais de 50% das pacientes portadoras de neoplasias do colo uterino. Este estudo mostra o número e o perfil de pacientes tratados com esse método e a sua distribuição no território nacional, deixando explícito o benefício da braquiterapia de alta taxa de dose para o Brasil.

A atual situação da braquiterapia de alta taxa de dose em colo do útero realizada no Brasil

Objetivo: Avaliar a situação atual da braquiterapia de alta taxa dose (BATD) realizada no Brasil para neoplasias do colo uterino, no que diz respeito aos aparelhos, métodos de planejamento, prescrições, fracionamentos e avaliações de dose nos órgãos de risco. Materiais e Métodos: Foi elaborado um questionário contendo questões de múltipla escolha, o qual, entre os meses de março de 2012 e maio de 2013, foi enviado a 89 instituições hospitalares de todo o Brasil que possuem equipamento de BATD. Resultados: Sessenta e um serviços responderam o questionário. Todas as regiões do País experimentaram aumento acentuado no número de serviços que oferecem BATD entre os anos de 2001 e 2013. Quanto aos planejamentos, apesar de 91% dos centros afirmarem que possuem softwares capazes de suportar planejamento tridimensional, o aparelho de raios X convencional foi apontado por 92% dos entrevistados como ferramenta de aquisição de imagens na rotina. Aproximadamente 35% dos entrevistados afirmaram que as sessões de braquiterapia são realizadas após a teleterapia. O esquema de quatro inserções de 7 Gy foi apontado como o mais praticado. Conclusão: Neste estudo percebeu-se que há dificuldade dos profissionais ao acesso às ferramentas de aquisição de imagens adjuvantes aos planejamentos tridimensionais, como tomografia computadorizada e ressonância magnética.

Lesões intra-epiteliais vulvares em pacientes infectadas pelo HIV

OBJETIVOS: avaliar a prevalência de lesões escamosas intra-epiteliais vulvares em pacientes infectadas pelo HIV atendidas em rede pública na cidade do Rio de Janeiro e estudar os fatores associados a essas lesões. MÉTODO: 374 pacientes infectadas pelo HIV e atendidas em serviços públicos na cidade do Rio de Janeiro foram submetidas a exame ginecológico, colheita de citologia e exame colposcópico do colo uterino e vulva. A associação do diagnóstico de HIV com lesão intra-epitelial da vulva foi analisada de acordo com de variáveis clínicas (idade e presença de lesões cervicais), laboratoriais (contagem de CD4) e comportamentais (número de parceiros e hábito de fumar). Consideraram-se como variáveis de estudo (independente) os dados epidemiológicos, o status imunológico e o resultado da propedêutica ginecológica. Assim foram selecionados: idade, hábito de fumar, número de parceiros, contagem de linfócitos T CD4 e lesão intra-epitelial cervical. Uma análise bivariada foi inicialmente efetuada, objetivando avaliar a associação entre a presença de lesões intra-epiteliais vulvares (variável de desfecho) e as variáveis independentes (idade, tabagismo, número de parceiros, citologia, colposcopia e contagem de CD4). Em seguida, os resultados de significância estatística (p<0,05) foram submetidos à regressão logística múltipla, estabelecendo-se as razões de chances com os respectivos intervalos de confiança a 95%. RESULTADOS: a prevalência de lesões intra-epiteliais vulvares foi de 40%. Na análise multivariada mostraram-se significativas: contagem de CD4 abaixo de 500 cels/mm³, OR=2,69 [IC 95%: 1,61-4,52]; colposcopia anormal, OR=1,64 [IC 95%: 1,01-2,67] e idade abaixo de 26 anos, OR=1,98 [IC 95%: 1,18-3,30]. Na análise do subgrupo de pacientes que apresentaram lesões simultâneas no colo e na vulva, mostraram-se significativas no modelo final apenas a idade abaixo de 26 anos, OR=3,30 [IC 95%: 1,65-6,59], e contagem de CD4 abaixo de 500 cels/mm³, OR=4,15 [IC 95%: 1,92-8,96]. CONCLUSÕES: é alta a prevalência de lesões intra-epiteliais vulvares em pacientes infectadas pelo HIV. A imunodeficiência, a presença de lesões intra-epiteliais no colo e a idade inferior a de 26 anos estão associadas à presença de lesões intra-epiteliais da vulva.

Associação entre o polimorfismo no códon 72 da p53 e as lesões pré-malignas e malignas cervicais

OBJETIVOS: testar a hipótese de que o polimorfismo no códon 72 do gene TP53 é fator de risco para as lesões pré-malignas e malignas cervicais associadas ou não ao papilomavírus humano (HPV). MÉTODOS: foram incluídas amostras de cérvice uterina, para pesquisa de DNA de HPV e do polimorfismo no códon 72 da p53 com o uso da reação em cadeia da polimerase (PCR), de 155 pacientes que se submeteram à biópsia cervical. Foram formados três grupos de acordo com o diagnóstico histológico: lesão escamosa intra-epitelial de baixo grau (LSIL), lesão escamosa intra-epitelial de alto grau (HSIL) e carcinoma cervical. Aquelas pacientes sem alterações displásicas, citológicas e histológicas, foram consideradas controles. Para testar a associação entre o polimorfismo no códon 72 do gene TP53 e os grupos, foi utilizado o teste de chi2. Considerou-se como significativo o intervalo de confiança no nível de 95% (alfa=0,05). RESULTADOS: quarenta pacientes tiveram o diagnóstico histológico de carcinoma cervical, 18 tinham HSIL, 24 tinham LSIL e 73 foram consideradas controles. O genótipo Arg/Arg p53 foi encontrado em 60,0% das pacientes com câncer, 50,0% dos casos com HSIL, 45,8% dos casos com LSIL e em 45,2% dos controles. Não houve diferença significativa entre as proporções de cada genótipo da p53 nos diferentes grupos independente da presença do HPV (chi2: 3,7; p=0,716). CONCLUSÕES: nossos dados não suportam a hipótese de que o polimorfismo no códon 72 do gene TP53 é importante no desenvolvimento de lesões cervicais pré-malignas e malignas associadas ou não ao HPV.

Estadiamento inicial dos casos de câncer de mama e colo do útero em mulheres brasileiras

OBJETIVO: analisar a evolução temporal do estadiamento no momento do diagnóstico dos casos de câncer de mama e do colo do útero em mulheres atendidas pelo Sistema Único de Saúde (SUS). MÉTODOS: em uma primeira etapa foram identificados os relatórios disponíveis contendo a descrição do estadiamento clínico inicial dos casos de câncer atendidos nos hospitais brasileiros. Considerando-se sua escassez e pouca representatividade, realizou-se uma segunda etapa na qual foi efetuada busca ativa de informações. Uma planilha foi enviada por via postal a todos (n=173) os Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON) cadastrados pelo Ministério da Saúde para atendimento ao SUS solicitando informações para o período compreendido entre 1995 e 2002. Para a análise estatística foi utilizado o programa "R". Os resultados são apresentados como percentuais e boxplots. RESULTADOS: na primeira etapa (1990-1994) foram identificadas informações de 18 hospitais, referentes a 7.458 pacientes com câncer de mama e 7.216 pacientes com câncer do colo do útero. A mediana de casos diagnosticados em estádio avançado (estádios III e IV) foi de 52,6 e 56,8%, respectivamente. Na segunda etapa (1995-2002) foram obtidas informações de 89 hospitais e 7 serviços isolados de quimioterapia ou radioterapia, referentes a 43.442 casos de câncer de mama e 29.263 casos de câncer de colo do útero. A taxa de resposta, baseada na listagem inicial de CACONs, foi de 55%. A mediana do percentual de pacientes em estádio avançado foi de 45,3% para os casos de câncer de mama e de 45,5% para os casos de câncer do colo do útero. CONCLUSÕES: no Brasil, poucos estudos analisaram as tendências temporais do estadiamento dos casos de câncer. Os dados obtidos a partir dos registros hospitalares de Câncer mostraram que, na última década, houve redução no percentual de casos de câncer de mama e do colo do útero em estádio avançado, o que pode indicar que nas regiões onde estes hospitais estão localizados houve melhora na detecção precoce destes tipos de câncer.

Estadiamento cirúrgico do câncer de colo de útero localmente avançado

OBJETIVO: verificar em que proporção o estadiamento cirúrgico difere do estadiamento clínico entre casos com carcinoma avançado do colo do útero e a porcentagem de casos com gânglios para-aórticos positivos neste grupo de pacientes. MÉTODOS: estudo prospectivo descritivo no qual foram incluídas 36 pacientes com diagnóstico histológico de carcinoma de colo de útero considerados localmente avançados (estadios IB2, IIB, IIIAeB e IVA). Foram submetidas a estadiamento clinico conforme as recomendações da FIGO. Todas eram candidatas ao tratamento com quimioterapia neoadjuvante. A idade variou de 40 a 73 anos, com média de 56,2±7,9 anos. O procedimento constou de linfadenectomia pélvica seguida de linfadenectomia para-aórtica se os linfonodos pélvicos fossem positivos ao exame intra-operatório. A abordagem da cavidade e linfadenectomia foram efetuados por via laparotômica ou laparoscópica, indicados aleatoriamente. Os casos foram comparados individualmente e para cada estadiamento clínico foram estabelecidos os respectivos achados cirúrgicos que foram considerados o padrão-ouro. RESULTADOS: na fase de estadiamento clínico (EC) 7 casos foram classificados como IB2 (tumores com mais de 4 cm), 22 casos como EC II e 7 casos ECIII. A avaliação cirúrgica modificou o estadiamento clínico da seguinte foram: em seis casos o estadio foi diminuído, e em 13 casos os achados levaram à elevação do estadio. Houve concordância em apenas 18 casos (50%). Em seis casos (16,9%) os linfonodos para-aórticos estavam comprometidos. CONCLUSÕES: o estadiamento clínico do carcinoma de colo de útero localmente avançado é incorreto em proporção alta dos casos. Esta divergência levaria a indicação de tratamento excessivo em alguns casos, mas cerca de um quarto das pacientes com gânglios para-aórticos positivos não seria adequadamente tratado com o tratamento padrão atual radioterapia com quimiossensibilização que é dirigida ao controle locorregional da doença na pelve.

Cobertura e fatores associados com a realização do exame Papanicolaou em município do Sul do Brasil

OBJETIVO: verificar a cobertura e fatores associados à adesão ao exame Papanicolaou em áreas de Londrina (PR). MÉTODOS: estudo transversal em microáreas de cinco Unidades Básicas de Saúde (UBS), em 2004. Em cada UBS, foram selecionadas uma ou duas microáreas e relacionadas, por consulta ao Sistema de Informação da Atenção Básica, todas as mulheres residentes de 20 a 59 anos, as quais foram visitadas e entrevistadas. Foram consideradas como com exame atualizado aquelas submetidas à coleta nos três anos anteriores à entrevista, e em atraso as demais. Foi estudada a associação de alguns fatores em relação à situação do exame. Para o processamento e análise dos dados usou-se o programa Epi-Info 6.04d. RESULTADOS: participaram do estudo 513 mulheres. A cobertura geral do exame foi de 80,7%, variando de 71,5 a 88,4% nas cinco áreas. Foi significativamente maior a proporção de exame em atraso (p<0,05) entre mulheres que trabalhavam somente em casa (22,4% em comparação a 14,3% das que trabalhavam fora) e entre as que pertenciam às classes econômicas D/E (24,9%), comparativamente às classes C (17,5%) e A/B (8,3%). Observou-se maior proporção de desconhecimento da data de realização do próximo exame (p<0,01) entre as que se submeteram à coleta na UBS (14,7%), em comparação àquelas de serviços privados ou conveniados (5,8%). CONCLUSÃO: houve boa cobertura geral do exame nas áreas das UBS pesquisadas, porém são necessárias ações para maior adesão das mulheres em atraso com o exame, em especial daquelas com piores condições financeiras e que trabalham exclusivamente em casa.

Associação entre idade ao início da atividade sexual e subseqüente infecção por papilomavírus humano: resultados de um programa de rastreamento brasileiro

OBJETIVO: descrever a idade de início da atividade sexual (sexarca) e a sua associação com a idade das mulheres com a infecção por papilomavírus humano (HPV) e com as alterações citológicas no exame de papanicolaou. MÉTODOS: mulheres da população geral foram recrutadas para participar de um estudo de rastreamento de câncer cervical e lesões pré-malignas. Após a aplicação de questionário comportamental, foram submetidas ao rastreamento com gia cervical e teste para DNA de HPV de alto risco, por meio de Captura Híbrida 2. Este projeto faz parte do Latin American Screening Study, que envolve mulheres do Brasil e da Argentina, e os dados aqui apresentados referem-se aos centros brasileiros nas cidades de Porto Alegre, São Paulo e Campinas. RESULTADOS: de 8.649 mulheres entrevistadas, 8.641 relataram atividade sexual prévia e foram incluídas na análise. A média de idade no momento da entrevista foi de 38,1±11,04 anos, com início da atividade sexual em média aos 18,5±4,0 anos. Identificamos que a idade do início da atividade sexual aumenta de acordo com o aumento da faixa etária no momento da entrevista, isto é, mulheres mais novas relataram sexarca mais precoce que mulheres mais velhas (p<0,001). Em relação à infecção por HPV de alto risco, do total de mulheres que haviam iniciado as relações sexuais, 3.463 foram testadas, com 17,3% de positividade para HPV. Notadamente, em todos os centros, as mulheres com idade ao início da atividade sexual abaixo da média da população entrevistada apresentaram positividade maior para HPV (20,2%) do que as mulheres com sexarca em idade acima da média (12,5%) - Odds Ratio (OR)=1,8 (IC95%=1,5-2,2; p<0,001). Em relação à citologia, mulheres com sexarca abaixo da média de idade apresentaram também maior percentual de citologia alterada > ou = ASC-US (6,7%) do que mulheres com sexarca em idade maior que a média (4,3%) - OR=1,6 (IC95%=1,3-2,0; p<0,001). CONCLUSÕES: a infecção por HPV e a presença de alterações citológicas identificadas no rastreio de lesões cervicais em uma população assintomática estiveram significativamente associadas à idade mais precoce no início das relações sexuais. Ademais, identificamos também que as mulheres desta amostra apresentaram diminuição da idade ao início da atividade sexual, nas últimas décadas, sugerindo importante causa para o acréscimo da prevalência de HPV e as lesões decorrentes desta infecção.