Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie autosomique récessive dans la population québécoise

Les ataxies autosomiques récessives sont un groupe de troubles neurologiques hétérogènes caractérisés par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes héréditaires ont été décrites dont la plus connue : l’ataxie de Friedriech. Dans cette thèse nous rapportons l'identification et la caractérisation d’une nouvelle forme dans la population québécoise. L’ataxie récessive spastique avec leucoencéphalopathie (ARSAL; aussi connue comme l’ataxie autosomique récessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxième ataxie spastique décrite dans la population canadienne française. En effet, près de 50 % de nos cas sont originaires de la région de Portneuf. En 2006, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de cette nouvelle forme d’ataxie. Un premier criblage du génome entier, constitué de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au séquençage de plus de 37 gènes candidats et afin de rétrécir cet intervalle candidat, nous avons utilisé une micro-puce d’ADN constituée de marqueurs SNP «single nucleotide polymorphism» et nous avons identifié un deuxième intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gènes. L’identification et la caractérisation de ces mutations a nécessité l’utilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une délétion et deux réarrangements complexes) dans le gène mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont été identifiées dans notre cohorte. Nous émettons l’hypothèse que la nature des mutations complexes est responsable d’un dérèglement de la transcription du gène, ce qui a un impact néfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal.

Évaluation de la toxicité du béryllium en fonction de la forme chimique et de la taille des particules

Le béryllium (Be) est un métal dont les propriétés physiques et mécaniques sont très recherchées, notamment dans les secteurs spatial, énergétique et électronique. Les principaux effets associés à l’exposition au Be sont la sensibilisation et la bérylliose chronique. La prévalence des effets associés au Be suggère que les risques sont, entre autres, fonction de sa spéciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction d’intérêt pour l’occurrence de tels effets. Dans cette étude nous avons vérifié l’hypothèse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rôle majeur au niveau de la toxicité et de l’apparition d’effets spécifiques à une exposition au Be. Les effets spécifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifération de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques visées par la présente étude (le Be métallique ou Be, l’oxyde de Be ou BeO et l’alliage Be aluminium ou BeAl), la toxicité a été évaluée à la suite d’une exposition subchronique par inhalation oro-nasale à des particules fines (F) et totales (T). À cette fin, un modèle animal (souris) a été utilisé. Au total, 245 souris ont été utilisées. Elles ont été subdivisées en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrôle, alors que chacun des six autres a été exposé soit à des particules fines soit à des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La durée d’exposition pour chacun des groupes s’est étendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau d’exposition des souris était de 250 µg/m3. L‘urine des souris a été recueillie avant et durant l’exposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des échantillons de sang ont été prélevés puis immédiatement congelés jusqu’à leur analyse pour la détermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont été analysés pour l’évaluation de la sensibilité immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette étude d’exposition subchronique est la première étude murine qui étudie les effets toxiques de différentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires à ceux observés chez l’humain. Cette étude a permis de constater qu’il existait des différences importantes au niveau de la toxicité du Be d’après les différentes tailles particulaires à l’étude. Ces différences seraient reliées au dépôt des particules de Be dans les voies respiratoires et également à la capacité des voies respiratoires à les éliminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de déposition et du caractère soluble ou non des particules. Cette recherche aura également permis de démontrer que les souris C3H/HeJ représentent un bon modèle pour l’étude des effets toxicologiques et immunologiques d’une exposition au Be. De plus, nos résultats démontrent que la sévérité des lésions pulmonaires causées par le Be, tel que l’infiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caséeux, augmente avec le temps de résidence pulmonaire des particules de Be. Combinés à d’autres résultats, nos résultats contribueront à guider les actions de prévention relativement à l’exposition au Be, incluant éventuellement la révision de la valeur limite de l’exposition et possiblement l’établissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules.

Étude clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie spinocérébelleuse pure associée à l’Érythrokératodermie

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse.

Les orgines historiques de la coopération économique régionale comme forme non-hégémonique de coopération

Résumé. Le mémoire s’intéresse à l’émergence historique de la coopération économique régionale comme forme non-hégémonique de coopération. Nous y proposons une approche alternative au problème de l’origine de la coopération systémique, par rapport à la conception d’origine hégémonique de la coopération systémique, propre aux théories néolibérale et néoréaliste. Plutôt que par le biais des théories du marché, l’origine de la coopération est approchée par le biais des processus caractérisant l’anarchie-même tel le processus de construction anarchique des formes de guerre. Et plus spécifiquement, des formes de guerre dont l’usage soumet la structure anarchique à des contraintes extrêmes, mettant celle-ci en crise, exemplifiée par la chute de la puissance hégémonique, la fin d’un système hégémonique et le début de coopération systémique non-hégémonique, de nature plus régionale et économique. En privilégiant l’approche historique, nous insistons notamment sur l’impact critique du commerce au loin et du crédit international dans la construction par la structure anarchique des formes de guerre que la puissance hégémonique ne peut plus supporter.

A propos de l’intégration de l’icône forme architecturale dans le paysage de la ville à travers le Branding

Dans une perspective strictement structurale, cherchant à étendre et généraliser le calque linguistique à la majorité des champs épistémologiques, une nouvelle science –la sémiologie– est née. Considérant les conventions et systèmes langagiers circulant dans la vie sociale des signes, ladite science n’a pas hésité à comparer les systèmes sémiotiques-forme architecturale et paysage de la ville à des structures discursives ou encore des « textes ». L’intégration du système de signes-forme architecturale dans le paysage de la ville se définit conséquemment comme une « dialogie » entre lesdits systèmes sémiotiques, une « intertextualité » s’effectuant sur la base de codes variés, enchevêtrés. En se basant sur les fondements peirciens du signe, nous proposons (selon une méthodologie décompositive desdits systèmes de signes) d’élucider le sens de cette dialogie dans les stratégies contemporaines du « Branding urbain » où ladite « intertextualité » se transforme en « interimagibilité » (ou « intericonicité ») prenant la ville de Toronto et l’extension du musée royal de l’Ontario (ROM) un corpus remarquable manifestant ladite métamorphose.

Impact de facteurs sanguins et d'agents thérapeutiques sur la survie de fibroblastes de sujets atteints de la forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC)

La forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC) est une maladie métabolique associée à une déficience en cytochrome oxydase (COX) et caractérisée par des crises d’acidose lactique, menant à une mort prématurée. Les mécanismes qui sous-tendent l’induction des crises restent inconnus et il n’existe aucune thérapie efficace pour les prévenir. Cette étude vise à caractériser l'effet de facteurs métaboliques périphériques potentiellement altérés chez les patients LSFC sur la mort de lignées cellulaires issues de ces patients et de témoins puis, à identifier des agents thérapeutiques pouvant la prévenir. Nous postulons que (i) ces facteurs métaboliques induiront une mort prématurée des cellules de patients et que (ii) les interventions susceptibles de la prévenir pallieront les conséquences de la déficience en COX, soit la diminution des taux d’adénosine triphosphate (ATP) et l’augmentation du stress oxydant, du nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et des lipides toxiques. Un criblage de 8 facteurs sanguins et 10 agents thérapeutiques a été réalisé. Les paramètres mesurés incluent la nécrose, l’apoptose, l’ATP et l’activité de la COX. Les fibroblastes LSFC sont plus susceptibles à la mort par nécrose (39±6%) induite par du palmitate plus lactate, un effet associé à des niveaux d’ATP diminués (53±8%). La mort cellulaire est réduite de moitié par l’ajout combiné d’agents ciblant le NADH, l’ATP et les lipides toxiques, alors que l’ajout d’antioxydants l’augmente. Ainsi, un excès de nutriments pourrait induire la mort prématurée des cellules LSFC et, pour atténuer cette mort, il serait important de combiner plusieurs interventions ciblant différents mécanismes.

Mesure du rapport d'embranchement des désintégrations B^0--> pi^- l^+v et B^+--> êta^(') l^+v, du spectre des facteurs de forme des désintégrations B^0--> pi^- l^+v et B^+--> êta l^+v, et extraction de |V_ub| dans l'expérience BABAR

Nous rapportons les résultats d'une étude des désintégrations semileptoniques non-charmées B^+--> êta^(') l^+v et B^0--> pi^- l^+v, mesurés par le détecteur BABAR avec une production d'environ 464 millions de paires de mésons BBbar issues des collisions e^+e^- à la résonance Upsilon(4S). L'analyse reconstruit les événements avec une technique relâchée des neutrinos. Nous obtenons les rapports d'embranchement partiels pour les désintégrations B^+--> êta l^+v et B^0--> pi^- l^+v en trois et douze intervalles de q^2, respectivement, à partir desquels nous extrayons les facteurs de forme f_+(q^2) et les rapports d'embranchement totaux B(B^+--> êta l^+v) = (3.39 +/- 0.46_stat +/- 0.47_syst) x 10^-5 et B(B^0--> pi^- l^+v) = (1.42 +/- 0.05_stat +/- 0.08_syst) x 10^-4. Nous mesurons aussi B(B^+--> êta' l^+v) = (2.43 +/- 0.80_stat +/- 0.34_syst) x 10^-5. Nous obtenons les valeurs de la norme de l'élément |V_ub| de la matrice CKM en utilisant trois calculs différents de la CDQ.

Forme et dynamique sociale de l'entreprise réseau : monographie d'un atelier de dessin technique

Le recours à la stratégie du recentrage sur le cœur de métier (core business) par les entreprises fait apparaître, en discours comme en pratique, trois mouvements qui déstabilisent les ensembles bureaucratiques: la réorganisation de la grande firme en « centres de profits », la multiplication des relations inter-firmes et un changement d’ordre qualitatif dans les termes de l’échange. L’avènement et le maintien de ce que nous convenons d’appeler l’« entreprise réseau » demeurent à ce jour problématique : soit cette forme organisationnelle serait le résultat d’une adaptation unilatérale à son environnement; soit la dynamique sociale serait réglée par la confiance entre les acteurs. Notre démarche inductive et exploratoire d’un cas d’entreprise réseau québécoise veut contribuer au démontage de la notion, puis à la compréhension sociologique du phénomène. Nous constatons que cette forme d’entreprise ne peut être comprise que lorsque nous la mettons en perspective avec l’entreprise bureaucratique.

Geste, forme, couleur

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

L’organisation des personnages musicaux et son impact sur la forme dans le Quatuor à cordes no 2 de Leoš Janáček

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Identification du gène Anoctamine 5 responsable d'une nouvelle forme récessive de dystrophie musculaire des ceintures

Les dystrophies musculaires des ceintures (ou limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) sont un groupe hétérogène de dystrophies musculaires chez l’adulte et sont définies par une atrophie et une faiblesse progressive qui surviennent dans les muscles proximaux. Chez une cohorte canadienne-française, nous avons précédemment décrit une nouvelle forme récessive, désignée LGMD2L et marquée par une atrophie asymétrique du quadriceps, que nous avions cartographiée au chromosome 11p12-p13 grâce à des analyses de liaison. L’objectif de ce projet de thèse était de raffiner l’intervalle candidat, puis d’identifier et de caractériser le gène muté responsable de la LGMD2L. Grâce à une cartographie par homozygotie de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) réalisée sur une grande famille consanguine, nous avons redéfini l’intervalle candidat à une région du chromosome 11p14.3-p15.1. Par séquençage de l’ADN génomique et complémentaire au gène Anoctamine 5 (ANO5) inclus dans cet intervalle, nous avons identifié trois mutations, chez autant de familles: une substitution créant un site d’épissage aberrant, une insertion d’un nucléotide et une mutation faux-sens. Les deux premières mutations étaient associées à une hausse de la dégradation de l’ARN messager médiée par une troncation prématurée. Nous avons également identifié des mutations ANO5 chez une seconde dystrophie musculaire de type distal cartographiant au même locus que la LGMD2L, nommée MMD3, et dont la manifestation initiale était une faiblesse des mollets, mais qui pouvait progresser vers une atrophie des quadriceps. Une réparation membranaire défective avait été observée chez les fibroblastes de deux patients MMD3, suggérant un rôle pour ANO5 dans ce mécanisme. La localisation et la fonction d’ANO5 dans le muscle sont inconnues, mais cette protéine fait partie d’une famille conservée de protéines à huit domaines transmembranaires, les Anoctamines, dont certains membres sont des transporteurs chloriques activés par le calcium. Les résultats de nos études d’immunofluorescence suggèrent qu’ANO5 se localise peu au sarcolemme, mais plutôt à une structure intracellulaire qui suit la ligne Z des myofibrilles. De façon étonnante, cette localisation était préservée chez un patient LGMD2L porteur homozygote de la mutation d’épissage, en dépit du fait que cette dernière était considérée comme une mutation nulle. Néanmoins, nous avons identifié un épissage alternatif de l’exon 15 qui se produisait sur une proportion des transcrits porteurs de la mutation d’épissage, ce qui rétablirait le cadre de lecture, soulignant la complexité de la régulation de l’épissage d’ANO5 et laissant croire que la LGMD2L pourrait être causée par une perte de fonction partielle, et non complète, d’ANO5. Des études subséquentes par des groupes européens ont montré que les anoctaminopathies 5 sont une cause fréquente de dystrophies musculaires des ceintures chez l’adulte. Notre découverte de mutations au gène Anoctamine 5 a mis en évidence une nouvelle classe de protéines importantes pour la biologie du muscle et a ouvert la voie à de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes par lesquels un défaut de réparation membranaire progresse en une dystrophie musculaire.

La musique traitée comme sujet dans le cinéma narratif, contemporain et occidental : réflexion et expérimentation autour d’une forme : la matérialisation de la musique

La création cinématographique de l’étudiante qui accompagne ce mémoire sous la forme d’un DVD est disponible à la Médiathèque de la Bibliothèque des lettres et sciences humaines sous le titre : A Capella.(http://atrium.umontreal.ca/notice/UM-ALEPH002343644)

Mesure du rapport d'embranchement et du facteur de forme de la désintégration B⁰ → π⁻l⁺v, et détermination de |V[exposant]u[exposant]b| avec une technique de reconstruction relâchée du neutrino

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Le récit épistolaire féminin au tournant des Lumières et au début du XIXe siècle (1793-1837) : adaptation et renouvellement d'une forme narrative

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Évaluation de l’intégration "forme urbaine – transports durables" dans les trois grandes régions métropolitaines canadiennes : nouvelle approche exploratoire

La planification intégrée du développement urbain et des transports durables est aujourd’hui cruciale au double impératif d’une plus grande maîtrise des déplacements automobiles et d’une diminution de la « dépendance automobile », éléments essentiels au développement durable des grandes métropoles. La présente recherche visait l‘approfondissement des connaissances sur l‘évolution récente de la forme urbaine dans les trois régions métropolitaines canadiennes de Toronto, Montréal et Vancouver, sous l’angle particulier de l’intégration « forme urbaine – transports durables ». Notre stratégie de recherche a consisté en l’élaboration d’un cadre d‘analyse qui devait permettre une opérationnalisation complète du paradigme d‘aménagement à l‘étude ainsi qu’une évaluation de sa mise en œuvre. Ce cadre tire parti des opportunités analytiques qu‘offrent les systèmes d‘information géographique (SIG) ainsi que certains outils Internet courants de « visite virtuelle des lieux » tel que Google Earth. Il en est résulté une approche méthodologique originale, multidimensionnelle et multi-échelle. Son application a permis des analyses particulières de la forme urbaine pour chacune des trois régions cibles, structurées selon trois axes principaux : leur performance globale (autour de 2006), leur performance en périphérie métropolitaine ainsi que l’évolution de leur performance entre 2001 et 2006. De nos analyses comparatives, Vancouver se démarque avec des performances supérieures pour les trois axes, tout particulièrement pour l‘évolution de ses performances. Montréal arrive quant à elle troisième, en raison notamment de sa faible performance en périphérie. Globalement, les trois régions métropolitaines affichent de faibles niveaux d’intégration entre la forme urbaine et les réseaux de transport durable et souffrent d’une grande dépendance automobile structurelle, particulièrement en leur périphérie. Par ailleurs, en dépit d’objectifs de planification adéquats, les déficiences de leur forme urbaine et leurs progrès relativement modestes laissent présager une prédominance de la dépendance automobile qui perdurera au cours des prochaines années. Il nous apparaît primordial que tous les acteurs du domaine public fassent preuve d‘une plus grande « lucidité », voire maturité, face aux lourds constats exposant la difficile mise en œuvre de leurs objectifs ainsi que la dichotomie entre ce qui « se passe sur le terrain » et le contenu de leurs politiques. Une première étape obligée vers un raffinement des politiques et, peut-être, vers leur plus grande efficacité passe sans doute par la pleine reconnaissance des limites du paradigme d’aménagement actuel et de l‘immense défi que représente un inversement des tendances. Cela implique notamment une plus grande transparence en matière d‘évaluation des politiques ainsi que des efforts communs pour le développement et la diffusion de données de qualité dans les domaines connexes de la forme urbaine et des transports urbains, de meilleurs outils de monitoring, etc., qui pourraient aider à instituer une nouvelle synergie entre tous les acteurs impliqués tant dans la recherche urbaine, le développement urbain que les politiques d’aménagement et de transport. Le raffinement de notre propre approche méthodologique pourrait aussi bénéficier de telles avancées, approche qui constitue une des avenues possibles pour la poursuite de l‘exploration de l‘enjeu de l‘intégration « forme urbaine – transports durables » dans les régions métropolitaines canadiennes.