L'étain et les organoétains en milieu marin. Biogéochimie et écotoxicologie.

This report synthesizes the knowledge on the biogeochemical cycle, bioconcentration processes and ecotoxicity of tin and organotins in the marine environment. Concentrations levels, biomethylation mechanisms and exchanges between sediments and water are assessed. Emphasis is given on tributyltin sublethal effects, toxicity mechanisms and no effect levels for the most sensitive organisms. Regulations on the use of organotins as antifoulants in paints are examined. Conclusions and recommendations for environmental management and research are given.

Algorithme de branch-and-price-and-cut pour le problème de conception de réseaux avec coûts fixes, capacités et un seul produit

De nombreux problèmes liés aux domaines du transport, des télécommunications et de la logistique peuvent être modélisés comme des problèmes de conception de réseaux. Le problème classique consiste à transporter un flot (données, personnes, produits, etc.) sur un réseau sous un certain nombre de contraintes dans le but de satisfaire la demande, tout en minimisant les coûts. Dans ce mémoire, on se propose d'étudier le problème de conception de réseaux avec coûts fixes, capacités et un seul produit, qu'on transforme en un problème équivalent à plusieurs produits de façon à améliorer la valeur de la borne inférieure provenant de la relaxation continue du modèle. La méthode que nous présentons pour la résolution de ce problème est une méthode exacte de branch-and-price-and-cut avec une condition d'arrêt, dans laquelle nous exploitons à la fois la méthode de génération de colonnes, la méthode de génération de coupes et l'algorithme de branch-and-bound. Ces méthodes figurent parmi les techniques les plus utilisées en programmation linéaire en nombres entiers. Nous testons notre méthode sur deux groupes d'instances de tailles différentes (gran-des et très grandes), et nous la comparons avec les résultats donnés par CPLEX, un des meilleurs logiciels permettant de résoudre des problèmes d'optimisation mathématique, ainsi qu’avec une méthode de branch-and-cut. Il s'est avéré que notre méthode est prometteuse et peut donner de bons résultats, en particulier pour les instances de très grandes tailles.

Reconnaissance thématique à partir de textes dictés et Adaptation dynamique de modèles de langages thématiques

National audience

Une heuristique de recherche à voisinage variable pour le problème du voyageur de commerce avec fenêtres de temps

Nous adaptons une heuristique de recherche à voisinage variable pour traiter le problème du voyageur de commerce avec fenêtres de temps (TSPTW) lorsque l'objectif est la minimisation du temps d'arrivée au dépôt de destination. Nous utilisons des méthodes efficientes pour la vérification de la réalisabilité et de la rentabilité d'un mouvement. Nous explorons les voisinages dans des ordres permettant de réduire l'espace de recherche. La méthode résultante est compétitive avec l'état de l'art. Nous améliorons les meilleures solutions connues pour deux classes d'instances et nous fournissons les résultats de plusieurs instances du TSPTW pour la première fois.

Une heuristique de recherche à voisinage variable pour le problème du voyageur de commerce avec fenêtres de temps

Nous adaptons une heuristique de recherche à voisinage variable pour traiter le problème du voyageur de commerce avec fenêtres de temps (TSPTW) lorsque l'objectif est la minimisation du temps d'arrivée au dépôt de destination. Nous utilisons des méthodes efficientes pour la vérification de la réalisabilité et de la rentabilité d'un mouvement. Nous explorons les voisinages dans des ordres permettant de réduire l'espace de recherche. La méthode résultante est compétitive avec l'état de l'art. Nous améliorons les meilleures solutions connues pour deux classes d'instances et nous fournissons les résultats de plusieurs instances du TSPTW pour la première fois.

Bilan des pratiques professionnelles de nouvelles enseignantes et de nouveaux enseignants du collégial suite à l'autoévaluation de leur enseignement

La présente recherche, à caractère descriptif, avait comme objectif général de dresser un bilan des pratiques professionnelles de nouvelles enseignantes et de nouveaux enseignants du collégial à partir d'une autoévaluation de leur enseignement. Le contexte particulier dans lequel s'inscrit l'enseignement collégial suscite bien des réflexions quant à l'insertion professionnelle du nouveau personnel enseignant. La diversité des profils des enseignantes et des enseignants qui entrent au collégial avec ou sans formation initiale en pédagogie, la complexité de la tâche et le renouvellement massif du corps professoral accentuent le rôle important des institutions dans le soutien à offrir, et ce, tout au long du développement professionnel et plus particulièrement dans la période d'insertion professionnelle. Les fondements de la recherche s'appuient sur les concepts de développement professionnel, d'insertion professionnelle et d'identité professionnelle et sur la politique de gestion des ressources humaines des collèges. Cette politique s'applique à travers les programmes qui y sont rattachés, notamment le programme d'insertion professionnelle et celui d'évaluation des enseignants. La grille d'analyse a été élaborée à partir du profil de compétences du Conseil supérieur de l'éducation. Le fait que les enseignantes et les enseignants participent à un programme d'évaluation dans une optique de développement professionnel a orienté les choix méthodologiques de la recherche et a permis d'atteindre les objectifs spécifiques. Ceux-ci étaient de recueillir les perceptions qu'ont les enseignantes et les enseignants novices de leurs pratiques professionnelles lors de l'autoévaluation de leur enseignement, d'effectuer un bilan de ces pratiques professionnelles et de cibler les éléments qui semblent les plus difficiles, cela pouvant servir à dégager des pistes d'accompagnement pour le nouveau personnel enseignant. Une approche méthodologique interprétative a été adoptée. Les données provenaient d'un organisme externe, le Centre d'Intervention et de Recherche en Évaluation du Personnel Enseignant, avec le consentement éclairé des individus constituant l'échantillon. Celui-ci compte 30 enseignantes et enseignants du secteur régulier de quatre collèges publics francophones, qui avaient deux ans et moins d'expérience en enseignement collégial. Une analyse combinée des deux types de données — les données issues des réponses fermées des questionnaires d'autoévaluation et celles issues des variables contextuelles et des commentaires — a fait ressortir les forces et les difficultés que le nouveau personnel éprouve dans ses pratiques, auxquelles on puisse apporter une valorisation ou un soutien, selon les besoins. En ce sens, il apparaît d'une part, que les modes d'apprentissage de la profession enseignante sont fort diversifiés. D'autre part, la majorité des nouvelles enseignantes et des nouveaux enseignants qui entrent dans la profession rencontrent des difficultés liées aux dimensions pédagogiques et didactiques du métier. Cela a permis de dégager des pistes qui ont trait, par exemple, à la gestion de classe, à l'évaluation des apprentissages ou encore à l'utilisation de la langue d'enseignement. Ces pistes pourraient éventuellement assurer le soutien de ce nouveau personnel et maintenir chez lui l'enthousiasme et la passion qui le motivent.

Bilan des pratiques professionnelles de nouvelles enseignantes et de nouveaux enseignants du collégial suite à l'autoévaluation de leur enseignement.

La présente recherche, à caractère descriptif, avait comme objectif général de dresser un bilan des pratiques professionnelles de nouvelles enseignantes et de nouveaux enseignants du collégial à partir d'une autoévaluation de leur enseignement. Le contexte particulier dans lequel s'inscrit l'enseignement collégial suscite bien des réflexions quant à l'insertion professionnelle du nouveau personnel enseignant. La diversité des profils des enseignantes et des enseignants qui entrent au collégial avec ou sans formation initiale en pédagogie, la complexité de la tâche et le renouvellement massif du corps professoral accentuent le rôle important des institutions dans le soutien à offrir, et ce, tout au long du développement professionnel et plus particulièrement dans la période d'insertion professionnelle. Les fondements de la recherche s'appuient sur les concepts de développement professionnel, d'insertion professionnelle et d'identité professionnelle et sur la politique de gestion des ressources humaines des collèges. Cette politique s'applique à travers les programmes qui y sont rattachés, notamment le programme d'insertion professionnelle et celui d'évaluation des enseignants. La grille d'analyse a été élaborée à partir du profil de compétences du Conseil supérieur de l'éducation. Le fait que les enseignantes et les enseignants participent à un programme d'évaluation dans une optique de développement professionnel a orienté les choix méthodologiques de la recherche et a permis d'atteindre les objectifs spécifiques. Ceux-ci étaient de recueillir les perceptions qu'ont les enseignantes et les enseignants novices de leurs pratiques professionnelles lors de l'autoévaluation de leur enseignement, d'effectuer un bilan de ces pratiques professionnelles et de cibler les éléments qui semblent les plus difficiles, cela pouvant servir à dégager des pistes d'accompagnement pour le nouveau personnel enseignant. Une approche méthodologique interprétative a été adoptée. Les données provenaient d'un organisme externe, le Centre d'Intervention et de Recherche en Évaluation du Personnel Enseignant, avec le consentement éclairé des individus constituant l'échantillon. Celui-ci compte 30 enseignantes et enseignants du secteur régulier de quatre collèges publics francophones, qui avaient deux ans et moins d'expérience en enseignement collégial. Une analyse combinée des deux types de données - les données issues des réponses fermées des questionnaires d'autoévaluation et celles issues des variables contextuelles et des commentaires - a fait ressortir les forces et les difficultés que le nouveau personnel éprouve dans ses pratiques, auxquelles on puisse apporter une valorisation ou un soutien, selon les besoins. En ce sens, il apparaît d'une part, que les modes d'apprentissage de la profession enseignante sont fort diversifiés. D'autre part, la majorité des nouvelles enseignantes et des nouveaux enseignants qui entrent dans la profession rencontrent des difficultés liées aux dimensions pédagogiques et didactiques du métier. Cela a permis de dégager des pistes qui ont trait, par exemple, à la gestion de classe, à l'évaluation des apprentissages ou encore à l'utilisation de la langue d'enseignement. Ces pistes pourraient éventuellement assurer le soutien de ce nouveau personnel et maintenir chez lui l'enthousiasme et la passion qui le motivent.

Mas e embora: uma descrição morfossintática e semântico-pragmática

Esta dissertação é o resultado de dois anos de estudo e de pesquisa dedicados à formação, à estrutura e ao funcionamento da língua portuguesa. A inconformidade com o tratamento um tanto superficial que os compêndios gramaticais prescritivos, sobretudo os escolares, têm dado à classificação das conjunções coordenativas adversativas e das subordinativas adverbiais concessivas e, por conseguinte, das orações em que elas se inserem, foi a motivação e é o que justifica a escolha do tema. Essa maneira de abordar a questão tem misturado descrições sintáticas com semânticas, sem, muitas vezes, levar em consideração a aplicabilidade e a pertinência de uma ou de outra oração no discurso. Dessa forma, esta dissertação se propõe a descrever os comportamentos morfossintáticos e semântico- -pragmáticos dos períodos formados com as conjunções mas e embora à luz da semântica enunciativa, e a averiguar até que ponto a vagueza de abordagem desse tema tem refletido na formação daqueles que têm a língua portuguesa como língua materna no Brasil. Para tanto, o trabalho apresenta a seguinte estrutura: num primeiro momento, serão considerados a metodologia usada para a feitura do trabalho e os pressupostos teóricos que melhor fundamentam-no. A teoria está dividida em três momentos, a saber, o enfoque dado pela tradição gramatical, o enfoque dado pela linguística à noção de coordenação e de subordinação, e o enfoque dado pela semântica enunciativa às conjunções mas e embora. Num segundo momento, serão explanadas as análises feitas dos corpora presentes no texto: um para corroborar as ideias presentes em um dos capítulos teóricos (corpus de textos de opinião); e outro para averiguar se a superficialidade da abordagem do tema ao longo do tempo tem afetado na formação de leitores e escritores proficientes em língua portuguesa (corpus de transcrição). A análise do segundo corpus o corpus de transcrição, em que pessoas de diferentes níveis de estudo foram testadas no que tange ao conhecimento acerca da transformação de períodos compostos por coordenação adversativa em subordinação adverbial concessiva e vice-versa; além de se descobrir se não iniciariam uma frase com a conjunção adversativa mas tem capítulo à parte e revelará o que não é tão difícil de pressupor: 67,4% das frases transcritas revelam o desconhecimento que as pessoas têm acerca da diferença morfossintática e semântico-pragmática de períodos formados pelas conjunções adversativa e concessiva, mas e embora, respectivamente

História da psicologia social no Rio de Janeiro entre as décadas de 1960 e 1990

Este trabalho tem como objetivo principal apresentar uma história da Psicologia Social no Rio de Janeiro no período compreendido entre as décadas de 60 e 90. Iniciamos este trabalho discutindo a crise no campo da Psicologia Social que ocorreu na Europa e nos Estados Unidos a partir de meados dos anos 60. No Brasil, a crise começou a ter desdobramentos apenas na década de 70. Iniciava-se a crítica a Psicologia Social cognitiva norte-americana e a busca de novas teorias, metodologias e interlocutores no campo da Psicologia Social. No Rio de Janeiro, o principal representante desta perspectiva foi Aroldo Rodrigues. Sua principal opositora foi Silvia Lane. Em Minas Gerais, O Setor de Psicologia Social foi outro importante eixo de oposição. Ao longo da tese, buscamos compreender como alguns enunciados presentes nos anos 60 e 70, entre os movimentos de resistência como o CPC da UNE, o Tropicalismo e a Teologia da Libertação, como crítica e alternativa aos ditames positivistas. Era necessária uma Psicologia Social que permitisse pensar a realidade social brasileira. As categorias universalizantes da Psicologia Social norte-americana, que pensavam o homem fora da história e da cultura, passaram a ser objeto de crítica. Como afirmamos, buscamos apresentar uma história da Psicologia Social no Rio de Janeiro no período histórico já definido anteriormente. Para isso, além do levantamento de referências sobre o tema fizemos entrevistas com vários dos personagens que participaram desta mesma história, como professores, pesquisadores e alunos.

Le rapport à la formation infirmière continue chez des infirmières en soutien à domicile

Les changements dans le réseau de la santé tel que le virage des soins vers le soutien à domicile (SAD) pour les aînés en perte d'autonomie, exigent des infirmières qu'elles mettent à jour leurs connaissances. Cette étude qualitative réalisée au moyen d'entrevues semi-dirigées s'intéresse au rapport à la formation infirmière continue (FIC) chez des infirmières en SAD au Québec. Son cadre de référence s'inspire des modèles de l'American Nurses Association (1994), de Cervero (1985) et de Hegge (1985). Les résultats révèlent que les infirmières sont engagées en FIC, qu'elles réalisent des activités de formation continue (AFC) diversifiées et qu'elles perçoivent certaines retombées dans leur pratique clinique. Cependant, des contraintes de temps, de coûts et d'accessibilité des AFC pertinentes demeurent des enjeux à prendre en considération. Finalement, des recommandations concernant la pratique clinique, l'enseignement, la gestion et la recherche sont proposées.

L’humanité en psychothérapie : la perspective de thérapeutes expérimentés

Depuis quelques années, le contexte économique et social dans lequel évoluent les psychologues cliniciens amène certains auteurs à se demander si la psychothérapie est en perte d’humanité. En effet, les thérapeutes se retrouvent confrontés à la pression d’offrir des traitements brefs, rentables et validés par des données probantes, ce qui peut avoir pour effet de négliger l’aspect humain. Par ailleurs, bien que la recherche démontre le caractère fondamental de la relation thérapeutique, la dimension humaine de la psychothérapie demeure peu étudiée. En lien avec ces concepts, ceux de relation réelle, d’authenticité, de présence thérapeutique, de profondeur relationnelle et de compassion ont fait l’objet d’études et suggèrent la pertinence de s’y intéresser. Toutefois, plusieurs recoupements sont observés entre ces concepts et aucune recherche n’appréhende la dimension humaine dans sa globalité. La présente étude vise à décrire ce qu’est l’humanité et comment elle se manifeste en psychothérapie, à partir de la perspective de thérapeutes expérimentés. Un devis qualitatif exploratoire a été utilisé. Des entrevues semi-structurées ont été réalisées auprès de six psychologues reconnus par leur entourage comme faisant preuve d’humanité en psychothérapie. L’analyse thématique a été privilégiée pour analyser les données recueillies. Il en est ressorti que l’humanité en psychothérapie constitue une façon d’être du thérapeute, caractérisée par l’intégration authentique de son rôle professionnel et une certaine flexibilité par rapport au cadre thérapeutique. Cette façon d’être est sous-tendue par différentes croyances, dont celle que la relation thérapeutique – considérée comme centrale en psychothérapie – contribue au rétablissement du client. Selon les thérapeutes interrogés, l’humanité en psychothérapie se manifeste de huit façons, par la présence à soi, la présence à l’autre, l’intérêt sincère pour l’autre, la bienveillance, l’amour, la compassion, l’authenticité et l’humilité. Par ailleurs, ils évoquent que le fait de choisir une approche qui s’accorde à eux, de sélectionner des clients en fonction de leurs limites et de s’engager dans leur développement personnel favorisent cette humanité. Les résultats de l’étude enrichissent les connaissances au sujet de la dimension humaine de la psychothérapie. D’autres recherches seront nécessaires pour approfondir en quoi consiste l’humanité dans ce contexte. La présente étude permettra néanmoins de sensibiliser les différents acteurs du domaine de la psychologie à l’importance de cette dimension dans la pratique clinique et dans la formation des futurs psychologues.

Dispositif didactique pour développer la lecture littéraire au deuxième cycle du secondaire

Cet article fait état d’une recherche s’inscrivant dans la foulée des travaux sur la didactique de la lecture littéraire, sur l’établissement d’un rapport vivant entre le sujet lecteur et le texte littéraire. Cette recherche, qui prend la forme d’une recherche-développement, vise à élaborer un dispositif didactique en trois volets (le questionnement réciproque, l’écrit de travail et l’écriture d’invention) susceptible de développer la lecture littéraire chez des élèves du secondaire. La première version du dispositif didactique a été évaluée par cinq experts, soit des enseignants de français et des didacticiens. L’analyse de contenu de leurs commentaires a permis de procéder à l’amélioration du dispositif didactique. L’analyse a également permis de relever que le développement de la lecture littéraire effectué par des outils validés par des experts et créés en adéquation avec les avancées de la recherche et les besoins des enseignants s’avère encore crucial et nécessaire, avant même de songer à une mise en œuvre en salle de classe.

Intégration de la multimodalité dans les projets d’innovation de stagiaires en formation

L’article présente une recherche-action-formation menée auprès de seize étudiants en formation pratique qui ont eu à intégrer des pratiques multimodales à leur projet d’innovation pédagogique. Nous décrivons et analysons les modalités d’accompagnement des stagiaires impliqués afin de déterminer comment ces dernières ont permis le transfert de connaissances en recherche dans la pratique enseignante grâce à un accompagnement universitaire inspiré du nouveau paradigme de la multimodalité. Nous nous appuyons essentiellement sur les bilans réflexifs des stagiaires qui consignent leurs analyses quant à l’intérêt et à l’efficacité du recours à des pratiques d’enseignement multimodales pour résoudre des difficultés d’apprentissage disciplinaires de leurs élèves lors des stages. En ce sens, les connaissances produites sont à la fois méthodologiques et praxéologiques. Enfin, nous proposons des pistes de réflexion sur l’apport de la littératie médiatique et des TIC sur l’enseignement des disciplines et sur la manière dont la recherche peut aider les enseignants en formation à innover afin de développer des pratiques d’enseignement en phase avec les modes de communication modernes.

A representação de uma árvore para uma nova forma de ver o tempo e o espaço : desenho A 12º ano

Relatório da prática de ensino supervisionada, Mestrado em Ensino de Artes Visuais, Universidade de Lisboa, 2014

Development of a bifunctional CD1d-anti-HER2 scFv fusion molecule to redirect the iNKT cell-mediated immune response to the tumor site

Abstract : Invariant natural killer T lymphocytes (iNKT) are a unique subpopulation of T lymphocytes recognizing glycolipid antigens in the context of the MHC class I-like molecule CD1d. Upon activation with the high affinity ligand α-galactosylceramide (αGalCer), iNKT cells rapidly produce large amounts of the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFN-γ) and potently activate cells of the innate and adaptive immune response, such as dendritic cells (DCs), NK and T cells. In this context, iNKT cells have been shown to efficiently mediate antitumor activity, and recent research has focused on the manipulation of these cells for antitumor therapies. However, a major drawback of αGalCer as a free drug is that a single injection of this ligand leads to a short-lived iNKT cell activation followed by a long-term anergy, limiting its therapeutic use. In contrast, we demonstrate here that when αGalCer is loaded on a recombinant soluble CD1d molecule (αGalCer/sCD1d), repeated injections lead to a sustained iNKT and NK cell activation associated with IFN-γ secretion as well as with DC maturation. Most importantly, when the αGalCer/sCD1d is fused to an anti-HER2 scFv antibody fragment, potent inhibition of experimental lung metastasis and established subcutaneous tumors is obtained when systemic treatment is started two to seven days after the injection of HER2-expressing B16 melanoma cells, whereas at this time free αGalCer has no effect. The antitumor activity of the sCD1d-anti-HER2 fusion protein is associated with HER2-specific tumor localization and accumulation of iNKT, NK and T cells at the tumor site. Importantly, active T cell immunization combined with the sCD1d-anti-HER2 treatment leads to the accumulation of antigen-specific CD8 T cells exclusively in HER2-expressing tumors, resulting in potent tumor inhibition. In conclusion, sustained activation and tumor targeting of iNKT cells by recombinant αGalCer/sCD1d molecules thus may promote a combined innate and adaptive immune response at the tumor site that may prove to be effective in cancer immunotherapy. RESUME : Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. En revanche, l'étude présentée ici démontre que, si l'αGalCer est chargé sur des molécules récombinantes soluble CD1d (αGalCer/sCDld), des injections répétées aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si on fusionne la molécule αGalCer/sCD1d avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. De plus, une immunisation active combinée avec le traitement sCD1d-anti-HER2 aboutit à une accumulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de l'antigène d'immunisation, ceci exclusivement dans des tumeurs qui expriment l'antigène HER2. Cette combinaison résulte dans une activité anti-tumeur accrue. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules recombinantes αGalCer/sCDld conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer. RESUME POUR UN LARGE PUBLIC : Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Sur un total de 58 millions de décès enregistrés au niveau mondial en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. Les principaux traitements de nombreux cancers sont la chirurgie, en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Néanmoins, ces traitements nuisent aussi aux cellules normales de notre corps et parfois, ils ne suffisent pas pour éliminer définitivement une tumeur. L'immunothérapie est l'une des nouvelles approches pour la lutte contre le cancer et elle vise à exploiter la spécificité du système immunitaire qui peut distinguer des cellules normales et tumorales. Une cellule exprimant un marqueur tumoral (antigène) peut être reconnue par le système immunitaire humoral (anticorps) et/ou cellulaire, induisant une réponse spécifique contre la tumeur. L'immunothérapie peut s'appuyer alors sur la perfusion d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux, par exemple les anticorps dirigés contre les protéines oncogéniques Her-2/neu dans le cancer du sein. Ces anticorps ont le grand avantage de spécifiquement se localiser à la tumeur et d'induire la lyse ou d'inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant l'antigène. Aujourd'hui, six anticorps monoclonaux non-conjugés sont approuvés en clinique. Cependant l'efficacité de ces anticorps contre des tumeurs solides reste limitée et les traitements sont souvent combinés avec de la chimiothérapie. L'immunothérapie spécifique peut également être cellulaire et exploiter par immunisation active le développement de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) capables de détruire spécifiquement les cellules malignes. De telles «vaccinations »sont actuellement testées en clinique, mais jusqu'à présent elles n'ont pas abouti aux résultats satisfaisants. Pour obtenir une réponse lymphocytaire T cytotoxique antitumorale, la cellule T doit reconnaître un antigène associé à la tumeur, présenté sous forme de peptide dans un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CHM I). Cependant les cellules tumorales sont peu efficace dans la présentation d'antigène, car souvent elles se caractérisent par une diminution ou une absence d'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I, et expriment peu ou pas de molécules d'adhésion et de cytokines costimulatrices. C'est en partie pourquoi, malgré l'induction de fortes réponses CTL spécifiquement dirigés contre des antigènes tumoraux, les régressions tumorales obtenus grâce à ces vaccinations sont relativement rares. Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines CMH I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. Notre groupe de recherche a donc eu l'idée de développer une nouvelle approche thérapeutique où la réponse immunitaire des cellules iNKT serait prolongée et redirigée vers la tumeur par des anticorps monoclonaux. Concrètement, nous avons produit des molécules récombinantes soluble CD1d (sCD1d) qui, si elles sont chargés avec l'αGalCer (αGalCer/sCDld), aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si la molécule αGalCer/sCD1d est fusionnée avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, la réponse immunitaire est redirigée à la tumeur pour autant que les cellules cancéreuses expriment l'antigène HER2. Les molécules αGalCer/sCDld ainsi présentées activent les lymphocytes iNKT. Avec cette stratégie, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées, même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules récombinantes αGalCer/sCD1d conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer.