Contact metamorphism and emplacement of the western Adamello tonalite

The geodynamic forces acting in the Earth's interior manifest themselves in a variety of ways. Volcanoes are amongst the most impressive examples in this respect, but like with an iceberg, they only represent the tip of a more extensive system hidden underground. This system consists of a source region where melt forms and accumulates, feeder connections in which magma is transported towards the surface, and different reservoirs where it is stored before it eventually erupts to form a volcano. A magma represents a mixture of melt and crystals. The latter can be extracted from the source region, or form anywhere along the path towards their final crystallization place. They will retain information of the overall plumbing system. The host rocks of an intrusion, in contrast, provide information at the emplacement level. They record the effects of thermal and mechanical forces imposed by the magma. For a better understanding of the system, both parts - magmatic and metamorphic petrology - have to be integrated. I will demonstrate in my thesis that information from both is complementary. It is an iterative process, using constraints from one field to better constrain the other. Reading the history of the host rocks is not always straightforward. This is shown in chapter two, where a model for the formation of clustered garnets observed in the contact aureole is proposed. Fragments of garnets, older than the intrusive rocks are overgrown by garnet crystallizing due to the reheating during emplacement of the adjacent pluton. The formation of the clusters is therefore not a single event as generally assumed but the result of a two-stage process, namely the alteration of the old grains and the overgrowth and amalgamation of new garnet rims. This makes an important difference when applying petrological methods such as thermobarometry, geochronology or grain size distributions. The thermal conditions in the aureole are a strong function of the emplacement style of the pluton. therefore it is necessary to understand the pluton before drawing conclusions about its aureole. A study investigating the intrusive rocks by means of field, geochemical, geochronologi- cal and structural methods is presented in chapter three. This provided important information about the assembly of the intrusion, but also new insights on the nature of large, homogeneous plutons and the structure of the plumbing system in general. The incremental nature of the emplacement of the Western Adamello tonalité is documented, and the existence of an intermediate reservoir beneath homogeneous plutons is proposed. In chapter four it is demonstrated that information extracted from the host rock provides further constraints on the emplacement process of the intrusion. The temperatures obtain by combining field observations with phase petrology modeling are used together with thermal models to constrain the magmatic activity in the immediate intrusion. Instead of using the thermal models to control the petrology result, the inverse is done. The model parameters were changed until a match with the aureole temperatures was obtained. It is shown, that only a few combinations give a positive match and that temperature estimates from the aureole can constrain the frequency of ancient magmatic systems. In the fifth chapter, the Anisotropy of Magnetic Susceptibility of intrusive rocks is compared to 3D tomography. The obtained signal is a function of the shape and distribution of ferromagnetic grains, and is often used to infer flow directions of magma. It turns out that the signal is dominated by the shape of the magnetic crystals, and where they form tight clusters, also by their distribution. This is in good agreement with the predictions made in the theoretical and experimental literature. In the sixth chapter arguments for partial melting of host rock carbonates are presented. While at first very surprising, this is to be expected when considering the prior results from the intrusive study and experiments from the literature. Partial melting is documented by compelling microstructures, geochemical and structural data. The necessary conditions are far from extreme and this process might be more frequent than previously thought. The carbonate melt is highly mobile and can move along grain boundaries, infiltrating other rocks and ultimately alter the existing mineral assemblage. Finally, a mineralogical curiosity is presented in chapter seven. The mineral assemblage magne§site and calcite is in apparent equilibrium. It is well known that these two carbonates are not stable together in the system Ca0-Mg0-Fe0-C02. Indeed, magnesite and calcite should react to dolomite during metamorphism. The presented explanation for this '"forbidden" assemblage is, that a calcite melt infiltrated the magnesite bearing rock along grain boundaries and caused the peculiar microstructure. This is supported by isotopie disequilibrium between calcite and magnesite. A further implication of partially molten carbonates is, that the host rock drastically looses its strength so that its physical properties may be comparable to the ones of the intrusive rocks. This contrasting behavior of the host rock may ease the emplacement of the intrusion. We see that the circle closes and the iterative process of better constraining the emplacement could start again. - La Terre est en perpétuel mouvement et les forces tectoniques associées à ces mouvements se manifestent sous différentes formes. Les volcans en sont l'un des exemples les plus impressionnants, mais comme les icebergs, les laves émises en surfaces ne représentent que la pointe d'un vaste système caché dans les profondeurs. Ce système est constitué d'une région source, région où la roche source fond et produit le magma ; ce magma peut s'accumuler dans cette région source ou être transporté à travers différents conduits dans des réservoirs où le magma est stocké. Ce magma peut cristalliser in situ et produire des roches plutoniques ou alors être émis en surface. Un magma représente un mélange entre un liquide et des cristaux. Ces cristaux peuvent être extraits de la source ou se former tout au long du chemin jusqu'à l'endroit final de cristallisation. L'étude de ces cristaux peut ainsi donner des informations sur l'ensemble du système magmatique. Au contraire, les roches encaissantes fournissent des informations sur le niveau d'emplacement de l'intrusion. En effet ces roches enregistrent les effets thermiques et mécaniques imposés par le magma. Pour une meilleure compréhension du système, les deux parties, magmatique et métamorphique, doivent être intégrées. Cette thèse a pour but de montrer que les informations issues de l'étude des roches magmatiques et des roches encaissantes sont complémentaires. C'est un processus itératif qui utilise les contraintes d'un domaine pour améliorer la compréhension de l'autre. Comprendre l'histoire des roches encaissantes n'est pas toujours aisé. Ceci est démontré dans le chapitre deux, où un modèle de formation des grenats observés sous forme d'agrégats dans l'auréole de contact est proposé. Des fragments de grenats plus vieux que les roches intru- sives montrent une zone de surcroissance générée par l'apport thermique produit par la mise en place du pluton adjacent. La formation des agrégats de grenats n'est donc pas le résultat d'un seul événement, comme on le décrit habituellement, mais d'un processus en deux phases, soit l'altération de vieux grains engendrant une fracturation de ces grenats, puis la formation de zone de surcroissance autour de ces différents fragments expliquant la texture en agrégats observée. Cette interprétation en deux phases est importante, car elle engendre des différences notables lorsque l'on applique des méthodes pétrologiques comme la thermobarométrie, la géochronologie ou encore lorsque l'on étudie la distribution relative de la taille des grains. Les conditions thermales dans l'auréole de contact dépendent fortement du mode d'emplacement de l'intrusion et c'est pourquoi il est nécessaire de d'abord comprendre le pluton avant de faire des conclusions sur son auréole de contact. Une étude de terrain des roches intrusives ainsi qu'une étude géochimique, géochronologique et structurale est présente dans le troisième chapitre. Cette étude apporte des informations importantes sur la formation de l'intrusion mais également de nouvelles connaissances sur la nature de grands plutons homogènes et la structure de système magmatique en général. L'emplacement incrémental est mis en évidence et l'existence d'un réservoir intermédiaire en-dessous des plutons homogènes est proposé. Le quatrième chapitre de cette thèse illustre comment utiliser l'information extraite des roches encaissantes pour expliquer la mise en place de l'intrusion. Les températures obtenues par la combinaison des observations de terrain et l'assemblage métamorphique sont utilisées avec des modèles thermiques pour contraindre l'activité magmatique au contact directe de cette auréole. Au lieu d'utiliser le modèle thermique pour vérifier le résultat pétrologique, une approche inverse a été choisie. Les paramètres du modèle ont été changés jusqu'à ce qu'on obtienne une correspondance avec les températures observées dans l'auréole de contact. Ceci montre qu'il y a peu de combinaison qui peuvent expliquer les températures et qu'on peut contraindre la fréquence de l'activité magmatique d'un ancien système magmatique de cette manière. Dans le cinquième chapitre, les processus contrôlant l'anisotropie de la susceptibilité magnétique des roches intrusives sont expliqués à l'aide d'images de la distribution des minéraux dans les roches obtenues par tomographie 3D. Le signal associé à l'anisotropie de la susceptibilité magnétique est une fonction de la forme et de la distribution des grains ferromagnétiques. Ce signal est fréquemment utilisé pour déterminer la direction de mouvement d'un magma. En accord avec d'autres études de la littérature, les résultats montrent que le signal est dominé par la forme des cristaux magnétiques, ainsi que par la distribution des agglomérats de ces minéraux dans la roche. Dans le sixième chapitre, une étude associée à la fusion partielle de carbonates dans les roches encaissantes est présentée. Si la présence de liquides carbonatés dans les auréoles de contact a été proposée sur la base d'expériences de laboratoire, notre étude démontre clairement leur existence dans la nature. La fusion partielle est documentée par des microstructures caractéristiques pour la présence de liquides ainsi que par des données géochimiques et structurales. Les conditions nécessaires sont loin d'être extrêmes et ce processus pourrait être plus fréquent qu'attendu. Les liquides carbonatés sont très mobiles et peuvent circuler le long des limites de grain avant d'infiltrer d'autres roches en produisant une modification de leurs assemblages minéralogiques. Finalement, une curiosité minéralogique est présentée dans le chapitre sept. L'assemblage de minéraux de magnésite et de calcite en équilibre apparent est observé. Il est bien connu que ces deux carbonates ne sont pas stables ensemble dans le système CaO-MgO-FeO-CO.,. En effet, la magnésite et la calcite devraient réagir et produire de la dolomite pendant le métamorphisme. L'explication présentée pour cet assemblage à priori « interdit » est que un liquide carbonaté provenant des roches adjacentes infiltre cette roche et est responsable pour cette microstructure. Une autre implication associée à la présence de carbonates fondus est que la roche encaissante montre une diminution drastique de sa résistance et que les propriétés physiques de cette roche deviennent comparables à celles de la roche intrusive. Cette modification des propriétés rhéologiques des roches encaissantes peut faciliter la mise en place des roches intrusives. Ces différentes études démontrent bien le processus itératif utilisé et l'intérêt d'étudier aussi bien les roches intrusives que les roches encaissantes pour la compréhension des mécanismes de mise en place des magmas au sein de la croûte terrestre.

Exact Tests for Contemporaneous Correlation of Disturbances in Seemingly Unrelated Regressions.

This paper proposes finite-sample procedures for testing the SURE specification in multi-equation regression models, i.e. whether the disturbances in different equations are contemporaneously uncorrelated or not. We apply the technique of Monte Carlo (MC) tests [Dwass (1957), Barnard (1963)] to obtain exact tests based on standard LR and LM zero correlation tests. We also suggest a MC quasi-LR (QLR) test based on feasible generalized least squares (FGLS). We show that the latter statistics are pivotal under the null, which provides the justification for applying MC tests. Furthermore, we extend the exact independence test proposed by Harvey and Phillips (1982) to the multi-equation framework. Specifically, we introduce several induced tests based on a set of simultaneous Harvey/Phillips-type tests and suggest a simulation-based solution to the associated combination problem. The properties of the proposed tests are studied in a Monte Carlo experiment which shows that standard asymptotic tests exhibit important size distortions, while MC tests achieve complete size control and display good power. Moreover, MC-QLR tests performed best in terms of power, a result of interest from the point of view of simulation-based tests. The power of the MC induced tests improves appreciably in comparison to standard Bonferroni tests and, in certain cases, outperforms the likelihood-based MC tests. The tests are applied to data used by Fischer (1993) to analyze the macroeconomic determinants of growth.

Markovian Processes, Two-Sided Autoregressions and Finite-Sample Inference for Stationary and Nonstationary Autoregressive Processes.

In this paper, we develop finite-sample inference procedures for stationary and nonstationary autoregressive (AR) models. The method is based on special properties of Markov processes and a split-sample technique. The results on Markovian processes (intercalary independence and truncation) only require the existence of conditional densities. They are proved for possibly nonstationary and/or non-Gaussian multivariate Markov processes. In the context of a linear regression model with AR(1) errors, we show how these results can be used to simplify the distributional properties of the model by conditioning a subset of the data on the remaining observations. This transformation leads to a new model which has the form of a two-sided autoregression to which standard classical linear regression inference techniques can be applied. We show how to derive tests and confidence sets for the mean and/or autoregressive parameters of the model. We also develop a test on the order of an autoregression. We show that a combination of subsample-based inferences can improve the performance of the procedure. An application to U.S. domestic investment data illustrates the method.

Logique et tests d'hypotheses: reflexions sur les problemes mal poses en econometrie

Dans ce texte, nous analysons les développements récents de l’économétrie à la lumière de la théorie des tests statistiques. Nous revoyons d’abord quelques principes fondamentaux de philosophie des sciences et de théorie statistique, en mettant l’accent sur la parcimonie et la falsifiabilité comme critères d’évaluation des modèles, sur le rôle de la théorie des tests comme formalisation du principe de falsification de modèles probabilistes, ainsi que sur la justification logique des notions de base de la théorie des tests (tel le niveau d’un test). Nous montrons ensuite que certaines des méthodes statistiques et économétriques les plus utilisées sont fondamentalement inappropriées pour les problèmes et modèles considérés, tandis que de nombreuses hypothèses, pour lesquelles des procédures de test sont communément proposées, ne sont en fait pas du tout testables. De telles situations conduisent à des problèmes statistiques mal posés. Nous analysons quelques cas particuliers de tels problèmes : (1) la construction d’intervalles de confiance dans le cadre de modèles structurels qui posent des problèmes d’identification; (2) la construction de tests pour des hypothèses non paramétriques, incluant la construction de procédures robustes à l’hétéroscédasticité, à la non-normalité ou à la spécification dynamique. Nous indiquons que ces difficultés proviennent souvent de l’ambition d’affaiblir les conditions de régularité nécessaires à toute analyse statistique ainsi que d’une utilisation inappropriée de résultats de théorie distributionnelle asymptotique. Enfin, nous soulignons l’importance de formuler des hypothèses et modèles testables, et de proposer des techniques économétriques dont les propriétés sont démontrables dans les échantillons finis.

Exact Nonparametric Two-Sample Homogeneity Tests for Possibly Discrete Distributions.

In this paper, we study several tests for the equality of two unknown distributions. Two are based on empirical distribution functions, three others on nonparametric probability density estimates, and the last ones on differences between sample moments. We suggest controlling the size of such tests (under nonparametric assumptions) by using permutational versions of the tests jointly with the method of Monte Carlo tests properly adjusted to deal with discrete distributions. We also propose a combined test procedure, whose level is again perfectly controlled through the Monte Carlo test technique and has better power properties than the individual tests that are combined. Finally, in a simulation experiment, we show that the technique suggested provides perfect control of test size and that the new tests proposed can yield sizeable power improvements.

Risk Aversion, Intertemporal Substitution, and Option Pricing

This paper develops a general stochastic framework and an equilibrium asset pricing model that make clear how attitudes towards intertemporal substitution and risk matter for option pricing. In particular, we show under which statistical conditions option pricing formulas are not preference-free, in other words, when preferences are not hidden in the stock and bond prices as they are in the standard Black and Scholes (BS) or Hull and White (HW) pricing formulas. The dependence of option prices on preference parameters comes from several instantaneous causality effects such as the so-called leverage effect. We also emphasize that the most standard asset pricing models (CAPM for the stock and BS or HW preference-free option pricing) are valid under the same stochastic setting (typically the absence of leverage effect), regardless of preference parameter values. Even though we propose a general non-preference-free option pricing formula, we always keep in mind that the BS formula is dominant both as a theoretical reference model and as a tool for practitioners. Another contribution of the paper is to characterize why the BS formula is such a benchmark. We show that, as soon as we are ready to accept a basic property of option prices, namely their homogeneity of degree one with respect to the pair formed by the underlying stock price and the strike price, the necessary statistical hypotheses for homogeneity provide BS-shaped option prices in equilibrium. This BS-shaped option-pricing formula allows us to derive interesting characterizations of the volatility smile, that is, the pattern of BS implicit volatilities as a function of the option moneyness. First, the asymmetry of the smile is shown to be equivalent to a particular form of asymmetry of the equivalent martingale measure. Second, this asymmetry appears precisely when there is either a premium on an instantaneous interest rate risk or on a generalized leverage effect or both, in other words, whenever the option pricing formula is not preference-free. Therefore, the main conclusion of our analysis for practitioners should be that an asymmetric smile is indicative of the relevance of preference parameters to price options.

Finite-Sample Inference Methods for Simultaneous Equations and Models with Unobserved and Generated Regressors

We propose finite sample tests and confidence sets for models with unobserved and generated regressors as well as various models estimated by instrumental variables methods. The validity of the procedures is unaffected by the presence of identification problems or \"weak instruments\", so no detection of such problems is required. We study two distinct approaches for various models considered by Pagan (1984). The first one is an instrument substitution method which generalizes an approach proposed by Anderson and Rubin (1949) and Fuller (1987) for different (although related) problems, while the second one is based on splitting the sample. The instrument substitution method uses the instruments directly, instead of generated regressors, in order to test hypotheses about the \"structural parameters\" of interest and build confidence sets. The second approach relies on \"generated regressors\", which allows a gain in degrees of freedom, and a sample split technique. For inference about general possibly nonlinear transformations of model parameters, projection techniques are proposed. A distributional theory is obtained under the assumptions of Gaussian errors and strictly exogenous regressors. We show that the various tests and confidence sets proposed are (locally) \"asymptotically valid\" under much weaker assumptions. The properties of the tests proposed are examined in simulation experiments. In general, they outperform the usual asymptotic inference methods in terms of both reliability and power. Finally, the techniques suggested are applied to a model of Tobin’s q and to a model of academic performance.

Aggregations and Marginalization of GARCH and Stochastic Volatility Models

The GARCH and Stochastic Volatility paradigms are often brought into conflict as two competitive views of the appropriate conditional variance concept : conditional variance given past values of the same series or conditional variance given a larger past information (including possibly unobservable state variables). The main thesis of this paper is that, since in general the econometrician has no idea about something like a structural level of disaggregation, a well-written volatility model should be specified in such a way that one is always allowed to reduce the information set without invalidating the model. To this respect, the debate between observable past information (in the GARCH spirit) versus unobservable conditioning information (in the state-space spirit) is irrelevant. In this paper, we stress a square-root autoregressive stochastic volatility (SR-SARV) model which remains true to the GARCH paradigm of ARMA dynamics for squared innovations but weakens the GARCH structure in order to obtain required robustness properties with respect to various kinds of aggregation. It is shown that the lack of robustness of the usual GARCH setting is due to two very restrictive assumptions : perfect linear correlation between squared innovations and conditional variance on the one hand and linear relationship between the conditional variance of the future conditional variance and the squared conditional variance on the other hand. By relaxing these assumptions, thanks to a state-space setting, we obtain aggregation results without renouncing to the conditional variance concept (and related leverage effects), as it is the case for the recently suggested weak GARCH model which gets aggregation results by replacing conditional expectations by linear projections on symmetric past innovations. Moreover, unlike the weak GARCH literature, we are able to define multivariate models, including higher order dynamics and risk premiums (in the spirit of GARCH (p,p) and GARCH in mean) and to derive conditional moment restrictions well suited for statistical inference. Finally, we are able to characterize the exact relationships between our SR-SARV models (including higher order dynamics, leverage effect and in-mean effect), usual GARCH models and continuous time stochastic volatility models, so that previous results about aggregation of weak GARCH and continuous time GARCH modeling can be recovered in our framework.

Time Reversibility of Stationary Regular Finite State Markov Chains

We propose an alternate parameterization of stationary regular finite-state Markov chains, and a decomposition of the parameter into time reversible and time irreversible parts. We demonstrate some useful properties of the decomposition, and propose an index for a certain type of time irreversibility. Two empirical examples illustrate the use of the proposed parameter, decomposition and index. One involves observed states; the other, latent states.

Tests multiples simulés et tests de normalité basés sur plusieurs moments dans les modèles de régression

Cet article illustre l’applicabilité des méthodes de rééchantillonnage dans le cadre des tests multiples (simultanés), pour divers problèmes économétriques. Les hypothèses simultanées sont une conséquence habituelle de la théorie économique, de sorte que le contrôle de la probabilité de rejet de combinaisons de tests est un problème que l’on rencontre fréquemment dans divers contextes économétriques et statistiques. À ce sujet, on sait que le fait d’ignorer le caractère conjoint des hypothèses multiples peut faire en sorte que le niveau de la procédure globale dépasse considérablement le niveau désiré. Alors que la plupart des méthodes d’inférence multiple sont conservatrices en présence de statistiques non-indépendantes, les tests que nous proposons visent à contrôler exactement le niveau de signification. Pour ce faire, nous considérons des critères de test combinés proposés initialement pour des statistiques indépendantes. En appliquant la méthode des tests de Monte Carlo, nous montrons comment ces méthodes de combinaison de tests peuvent s’appliquer à de tels cas, sans recours à des approximations asymptotiques. Après avoir passé en revue les résultats antérieurs sur ce sujet, nous montrons comment une telle méthodologie peut être utilisée pour construire des tests de normalité basés sur plusieurs moments pour les erreurs de modèles de régression linéaires. Pour ce problème, nous proposons une généralisation valide à distance finie du test asymptotique proposé par Kiefer et Salmon (1983) ainsi que des tests combinés suivant les méthodes de Tippett et de Pearson-Fisher. Nous observons empiriquement que les procédures de test corrigées par la méthode des tests de Monte Carlo ne souffrent pas du problème de biais (ou sous-rejet) souvent rapporté dans cette littérature – notamment contre les lois platikurtiques – et permettent des gains sensibles de puissance par rapport aux méthodes combinées usuelles.

Etude théorique des propriétés électroniques et optiques des super-réseaux de Si/SiO2

FRANCAIS: L'observation d'une intense luminescence dans les super-réseaux de Si/SiO2 a ouvert de nouvelles avenues en recherche théorique des matériaux à base de silicium, pour des applications éventuelles en optoélectronique. Le silicium dans sa phase cristalline possède un gap indirect, le rendant ainsi moins intéressant vis-à-vis d'autres matériaux luminescents. Concevoir des matériaux luminescents à base de silicium ouvrira donc la voie sur de multiples applications. Ce travail fait état de trois contributions au domaine. Premièrement, différents modèles de super-réseaux de Si/SiO2 ont été conçus et étudiés à l'aide de calculs ab initio afin d'en évaluer les propriétés structurales, électroniques et optiques. Les deux premiers modèles dérivés des structures cristallines du silicium et du dioxyde de silicium ont permis de démontrer l'importance du rôle de l'interface Si/SiO2 sur les propriétés optiques. De nouveaux modèles structurellement relaxés ont alors été construits afin de mieux caractériser les interfaces et ainsi mieux évaluer la portée du confinement sur les propriétés optiques. Deuxièmement, un gap direct dans les modèles structurellement relaxés a été obtenu. Le calcul de l'absorption (par l'application de la règle d'or de Fermi) a permis de confirmer que les propriétés d'absorption (et d'émission) du silicium cristallin sont améliorées lorsque celui-ci est confiné par le SiO2. Un décalage vers le bleu avec accroissement du confinement a aussi été observé. Une étude détaillée du rôle des atomes sous-oxydés aux interfaces a de plus été menée. Ces atomes ont le double effet d'accroître légèrement le gap d'énergie et d'aplanir la structure électronique près du niveau de Fermi. Troisièmement, une application directe de la théorique des transitions de Slater, une approche issue de la théorie de la fonctionnelle de la densité pour des ensembles, a été déterminée pour le silicium cristallin puis comparée aux mesures d'absorption par rayons X. Une très bonne correspondance entre cette théorie et l'expérience est observée. Ces calculs ont été appliqués aux super-réseaux afin d'estimer et caractériser leurs propriétés électroniques dans la zone de confinement, dans les bandes de conduction.

Prédiction des impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses impliquant des CYP3A et les glycoprotéines-P : développement de modèles physiologiques et analyse de sensibilité

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse.

Quotients d'une variété algébrique par un groupe algébrique linéairement réductif et ses sous-groupes maximaux unipotents

La construction d'un quotient, en topologie, est relativement simple; si $G$ est un groupe topologique agissant sur un espace topologique $X$, on peut considérer l'application naturelle de $X$ dans $X/G$, l'espace d'orbites muni de la topologie quotient. En géométrie algébrique, malheureusement, il n'est généralement pas possible de munir l'espace d'orbites d'une structure de variété. Dans le cas de l'action d'un groupe linéairement réductif $G$ sur une variété projective $X$, la théorie géométrique des invariants nous permet toutefois de construire un morphisme de variété d'un ouvert $U$ de $X$ vers une variété projective $X//U$, se rapprochant autant que possible d'une application quotient, au sens topologique du terme. Considérons par exemple $X\subseteq P^{n}$, une $k$-variété projective sur laquelle agit un groupe linéairement réductif $G$ et supposons que cette action soit induite par une action linéaire de $G$ sur $A^{n+1}$. Soit $\widehat{X}\subseteq A^{n+1}$, le cône affine au dessus de $\X$. Par un théorème de la théorie classique des invariants, il existe alors des invariants homogènes $f_{1},...,f_{r}\in C[\widehat{X}]^{G}$ tels que $$C[\widehat{X}]^{G}= C[f_{1},...,f_{r}].$$ On appellera le nilcone, que l'on notera $N$, la sous-variété de $\X$ définie par le locus des invariants $f_{1},...,f_{r}$. Soit $Proj(C[\widehat{X}]^{G})$, le spectre projectif de l'anneau des invariants. L'application rationnelle $$\pi:X\dashrightarrow Proj(C[f_{1},...,f_{r}])$$ induite par l'inclusion de $C[\widehat{X}]^{G}$ dans $C[\widehat{X}]$ est alors surjective, constante sur les orbites et sépare les orbites autant qu'il est possible de le faire; plus précisément, chaque fibre contient exactement une orbite fermée. Pour obtenir une application régulière satisfaisant les mêmes propriétés, il est nécessaire de jeter les points du nilcone. On obtient alors l'application quotient $$\pi:X\backslash N\rightarrow Proj(C[f_{1},...,f_{r}]).$$ Le critère de Hilbert-Mumford, dû à Hilbert et repris par Mumford près d'un demi-siècle plus tard, permet de décrire $N$ sans connaître les $f_{1},...,f_{r}$. Ce critère est d'autant plus utile que les générateurs de l'anneau des invariants ne sont connus que dans certains cas particuliers. Malgré les applications concrètes de ce théorème en géométrie algébrique classique, les démonstrations que l'on en trouve dans la littérature sont généralement données dans le cadre peu accessible des schémas. L'objectif de ce mémoire sera, entre autres, de donner une démonstration de ce critère en utilisant autant que possible les outils de la géométrie algébrique classique et de l'algèbre commutative. La version que nous démontrerons est un peu plus générale que la version originale de Hilbert \cite{hilbert} et se retrouve, par exemple, dans \cite{kempf}. Notre preuve est valide sur $C$ mais pourrait être généralisée à un corps $k$ de caractéristique nulle, pas nécessairement algébriquement clos. Dans la seconde partie de ce mémoire, nous étudierons la relation entre la construction précédente et celle obtenue en incluant les covariants en plus des invariants. Nous démontrerons dans ce cas un critère analogue au critère de Hilbert-Mumford (Théorème 6.3.2). C'est un théorème de Brion pour lequel nous donnerons une version un peu plus générale. Cette version, de même qu'une preuve simplifiée d'un théorème de Grosshans (Théorème 6.1.7), sont les éléments de ce mémoire que l'on ne retrouve pas dans la littérature.

Développement logiciel par transformation de modèles

La recherche en génie logiciel a depuis longtemps tenté de mieux comprendre le processus de développement logiciel, minimalement, pour en reproduire les bonnes pratiques, et idéalement, pour pouvoir le mécaniser. On peut identifier deux approches majeures pour caractériser le processus. La première approche, dite transformationnelle, perçoit le processus comme une séquence de transformations préservant certaines propriétés des données à l’entrée. Cette idée a été récemment reprise par l’architecture dirigée par les modèles de l’OMG. La deuxième approche consiste à répertorier et à codifier des solutions éprouvées à des problèmes récurrents. Les recherches sur les styles architecturaux, les patrons de conception, ou les cadres d’applications s’inscrivent dans cette approche. Notre travail de recherche reconnaît la complémentarité des deux approches, notamment pour l’étape de conception: dans le cadre du développement dirigé par les modèles, nous percevons l’étape de conception comme l’application de patrons de solutions aux modèles reçus en entrée. Il est coutume de définir l’étape de conception en termes de conception architecturale, et conception détaillée. La conception architecturale se préoccupe d’organiser un logiciel en composants répondant à un ensemble d’exigences non-fonctionnelles, alors que la conception détaillée se préoccupe, en quelque sorte, du contenu de ces composants. La conception architecturale s’appuie sur des styles architecturaux qui sont des principes d’organisation permettant d’optimiser certaines qualités, alors que la conception détaillée s’appuie sur des patrons de conception pour attribuer les responsabilités aux classes. Les styles architecturaux et les patrons de conception sont des artefacts qui codifient des solutions éprouvées à des problèmes récurrents de conception. Alors que ces artefacts sont bien documentés, la décision de les appliquer reste essentiellement manuelle. De plus, les outils proposés n’offrent pas un support adéquat pour les appliquer à des modèles existants. Dans cette thèse, nous nous attaquons à la conception détaillée, et plus particulièrement, à la transformation de modèles par application de patrons de conception, en partie parce que les patrons de conception sont moins complexes, et en partie parce que l’implémentation des styles architecturaux passe souvent par les patrons de conception. Ainsi, nous proposons une approche pour représenter et appliquer les patrons de conception. Notre approche se base sur la représentation explicite des problèmes résolus par ces patrons. En effet, la représentation explicite du problème résolu par un patron permet : (1) de mieux comprendre le patron, (2) de reconnaître l’opportunité d’appliquer le patron en détectant une instance de la représentation du problème dans les modèles du système considéré, et (3) d’automatiser l’application du patron en la représentant, de façon déclarative, par une transformation d’une instance du problème en une instance de la solution. Pour vérifier et valider notre approche, nous l’avons utilisée pour représenter et appliquer différents patrons de conception et nous avons effectué des tests pratiques sur des modèles générés à partir de logiciels libres.

Étude des propriétés de transport dans les hydrogels de curdlan

Les hydrogels de polysaccharide sont des biomatériaux utilisés comme matrices à libération contrôlée de médicaments et comme structures modèles pour l’étude de nombreux systèmes biologiques dont les biofilms bactériens et les mucus. Dans tous les cas, le transport de médicaments ou de nutriments à l’intérieur d’une matrice d’hydrogel joue un rôle de premier plan. Ainsi, l’étude des propriétés de transport dans les hydrogels s’avère un enjeu très important au niveau de plusieurs applications. Dans cet ouvrage, le curdlan, un polysaccharide neutre d’origine bactérienne et formé d’unités répétitives β-D-(1→3) glucose, est utilisé comme hydrogel modèle. Le curdlan a la propriété de former des thermogels de différentes conformations selon la température à laquelle une suspension aqueuse est incubée. La caractérisation in situ de la formation des hydrogels de curdlan thermoréversibles et thermo-irréversibles a tout d’abord été réalisée par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR) en mode réflexion totale atténuée à température variable. Les résultats ont permis d’optimiser les conditions de gélation, menant ainsi à la formation reproductible des hydrogels. Les caractérisations structurales des hydrogels hydratés, réalisées par imagerie FT-IR, par microscopie électronique à balayage en mode environnemental (eSEM) et par microscopie à force atomique (AFM), ont permis de visualiser les différentes morphologies susceptibles d’influencer la diffusion d’analytes dans les gels. Nos résultats montrent que les deux types d’hydrogels de curdlan ont des architectures distinctes à l’échelle microscopique. La combinaison de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) à gradients pulsés et de l’imagerie RMN a permis d’étudier l’autodiffusion et la diffusion mutuelle sur un même système dans des conditions expérimentales similaires. Nous avons observé que la diffusion des molécules dans les gels est ralentie par rapport à celle mesurée en solution aqueuse. Les mesures d’autodiffusion, effectuées sur une série d’analytes de diverses tailles dans les deux types d’hydrogels de curdlan, montrent que le coefficient d’autodiffusion relatif décroit en fonction de la taille de l’analyte. De plus, nos résultats suggèrent que l’équivalence entre les coefficients d’autodiffusion et de diffusion mutuelle dans les hydrogels de curdlan thermo-irréversibles est principalement due au fait que l’environnement sondé par les analytes durant une expérience d’autodiffusion est représentatif de celui exploré durant une expérience de diffusion mutuelle. Dans de telles conditions, nos résultats montrent que la RMN à gradients pulsés peut s’avérer une approche très avantageuse afin de caractériser des systèmes à libération contrôlée de médicaments. D’autres expériences de diffusion mutuelle, menées sur une macromolécule de dextran, montrent un coefficient de diffusion mutuelle inférieur au coefficient d’autodiffusion sur un même gel de curdlan. L’écart mesuré entre les deux modes de transport est attribué au volume différent de l’environnement sondé durant les deux mesures. Les coefficients d’autodiffusion et de diffusion mutuelle similaires, mesurés dans les deux types de gels de curdlan pour les différents analytes étudiés, suggèrent une influence limitée de l’architecture microscopique de ces gels sur leurs propriétés de transport. Il est conclu que les interactions affectant la diffusion des analytes étudiés dans les hydrogels de curdlan se situent à l’échelle moléculaire.