Fuzzy angel: uma arquitetura distribuída de telemedicina para monitoramento de pacientes com esclerose lateral amiotrófica

The Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by progressive muscle weakness that leads the patient to death, usually due to respiratory complications. Thus, as the disease progresses the patient will require noninvasive ventilation (NIV) and constant monitoring. This paper presents a distributed architecture for homecare monitoring of nocturnal NIV in patients with ALS. The implementation of this architecture used single board computers and mobile devices placed in patient’s homes, to display alert messages for caregivers and a web server for remote monitoring by the healthcare staff. The architecture used a software based on fuzzy logic and computer vision to capture data from a mechanical ventilator screen and generate alert messages with instructions for caregivers. The monitoring was performed on 29 patients for 7 con-tinuous hours daily during 5 days generating a total of 126000 samples for each variable monitored at a sampling rate of one sample per second. The system was evaluated regarding the rate of hits for character recognition and its correction through an algorithm for the detection and correction of errors. Furthermore, a healthcare team evaluated regarding the time intervals at which the alert messages were generated and the correctness of such messages. Thus, the system showed an average hit rate of 98.72%, and in the worst case 98.39%. As for the message to be generated, the system also agreed 100% to the overall assessment, and there was disagreement in only 2 cases with one of the physician evaluators.

Visual signs and symptoms of corticobasal degeneration

Corticobasal degeneration is a rare, progressive neurodegenerative disease and a member of the 'parkinsonian' group of disorders, which also includes Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy. The most common initial symptom is limb clumsiness, usually affecting one side of the body, with or without accompanying rigidity or tremor. Subsequently, the disease affects gait and there is a slow progression to influence ipsilateral arms and legs. Apraxia and dementia are the most common cortical signs. Corticobasal degeneration can be difficult to distinguish from other parkinsonian syndromes but if ocular signs and symptoms are present, they may aid clinical diagnosis. Typical ocular features include increased latency of saccadic eye movements ipsilateral to the side exhibiting apraxia, impaired smooth pursuit movements and visuo-spatial dysfunction, especially involving spatial rather than object-based tasks. Less typical features include reduction in saccadic velocity, vertical gaze palsy, visual hallucinations, sleep disturbance and an impaired electroretinogram. Aspects of primary vision such as visual acuity and colour vision are usually unaffected. Management of the condition to deal with problems of walking, movement, daily tasks and speech problems is an important aspect of the disease.

Enhancing the Visualization of the Peripheral Retina with Wide Field-of-View Optical Coherence Tomography

The goal of my Ph.D. thesis is to enhance the visualization of the peripheral retina using wide-field optical coherence tomography (OCT) in a clinical setting.

OCT has gain widespread adoption in clinical ophthalmology due to its ability to visualize the diseases of the macula and central retina in three-dimensions, however, clinical OCT has a limited field-of-view of 300. There has been increasing interest to obtain high-resolution images outside of this narrow field-of-view, because three-dimensional imaging of the peripheral retina may prove to be important in the early detection of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and dementia, and the monitoring of known ocular diseases, such as diabetic retinopathy, retinal vein occlusions, and choroid masses.

Before attempting to build a wide-field OCT system, we need to better understand the peripheral optics of the human eye. Shack-Hartmann wavefront sensors are commonly used tools for measuring the optical imperfections of the eye, but their acquisition speed is limited by their underlying camera hardware. The first aim of my thesis research is to create a fast method of ocular wavefront sensing such that we can measure the wavefront aberrations at numerous points across a wide visual field. In order to address aim one, we will develop a sparse Zernike reconstruction technique (SPARZER) that will enable Shack-Hartmann wavefront sensors to use as little as 1/10th of the data that would normally be required for an accurate wavefront reading. If less data needs to be acquired, then we can increase the speed at which wavefronts can be recorded.

For my second aim, we will create a sophisticated optical model that reproduces the measured aberrations of the human eye. If we know how the average eye's optics distort light, then we can engineer ophthalmic imaging systems that preemptively cancel inherent ocular aberrations. This invention will help the retinal imaging community to design systems that are capable of acquiring high resolution images across a wide visual field. The proposed model eye is also of interest to the field of vision science as it aids in the study of how anatomy affects visual performance in the peripheral retina.

Using the optical model from aim two, we will design and reduce to practice a clinical OCT system that is capable of imaging a large (800) field-of-view with enhanced visualization of the peripheral retina. A key aspect of this third and final aim is to make the imaging system compatible with standard clinical practices. To this end, we will incorporate sensorless adaptive optics in order to correct the inter- and intra- patient variability in ophthalmic aberrations. Sensorless adaptive optics will improve both the brightness (signal) and clarity (resolution) of features in the peripheral retina without affecting the size of the imaging system.

The proposed work should not only be a noteworthy contribution to the ophthalmic and engineering communities, but it should strengthen our existing collaborations with the Duke Eye Center by advancing their capability to diagnose pathologies of the peripheral retinal.

A small molecule activator of p300/CBP histone acetyltransferase promotes survival and neurite growth in a cellular model of Parkinson’s disease

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease characterised by motor and non-motor symptoms, resulting from the degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons and peripheral autonomic neurons. Given the limited success of neurotrophic factors in clinical trials, there is a need to identify new small molecule drugs and drug targets to develop novel therapeutic strategies to protect all neurons that degenerate in PD. Epigenetic dysregulation has been implicated in neurodegenerative disorders, while targeting histone acetylation is a promising therapeutic avenue for PD. We and others have demonstrated that histone deacetylase inhibitors have neurotrophic effects in experimental models of PD. Activators of histone acetyltransferases (HAT) provide an alternative approach for the selective activation of gene expression, however little is known about the potential of HAT activators as drug therapies for PD. To explore this potential, the present study investigated the neurotrophic effects of CTPB (N-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-ethoxy-6-pentadecyl-benzamide), which is a potent small molecule activator of the histone acetyltransferase p300/CBP, in the SH-SY5Y neuronal cell line. We report that CTPB promoted the survival and neurite growth of the SH-SY5Y cells, and also protected these cells from cell death induced by the neurotoxin 6-hydroxydopamine. This study is the first to investigate the phenotypic effects of the HAT activator CTPB, and to demonstrate that p300/CBP HAT activation has neurotrophic effects in a cellular model of PD.

Oxidative DNA Damage Modulates Trinucleotide Repeat Instability Via DNA Base Excision Repair

Trinucleotide repeat (TNR) expansion is the cause of more than 40 types of human neurodegenerative diseases such as Huntington’s disease. Recent studies have linked TNR expansion with oxidative DNA damage and base excision repair (BER). In this research, we provided the first evidence that oxidative DNA damage can induce CAG repeat deletion/contraction via BER. We found that BER of an oxidized DNA base lesion, 8-oxoguanine in a CAG repeat tract, resulted in the formation of a CTG hairpin at the template strand. DNA polymerase β (pol b) then skipped over the hairpin creating a 5’-flap that was cleaved by flap endonuclease 1 (FEN1) leading to CAG repeat deletion. To further investigate whether BER may help to shorten an expanded TNR tract, we examined BER in a CAG repeat hairpin loop. We found that 8-oxoguanine DNA glycosylase removed the oxidized base located in the loop region of the hairpin leaving an abasic site. Apurinic/apyrimidinic (AP) endonuclease 1 then incised the 5’-end of the abasic site leaving a nick in the loop. This further converted the hairpin into an intermediate with a 3’-flap and a 5’-flap. As a 5’-3’ endonuclease, FEN1 cleaved the 5’-flap, whereas a 3’-5’ endonuclease, Mus81/Eme1, removed the 3’-flap. The coordination between FEN1 and Mus81/Eme1 ultimately resulted in removal of a CAG repeat hairpin attenuating or preventing TNR expansion. To further explore if pol β bypass of an oxidized base lesion, 5’,8-cyclodeoxyadenosine, may affect TNR instability, we examined pol β DNA synthesis in bypassing this base lesion and found that the lesion preferentially induced TNR deletion during BER and Okazaki fragment maturation. The repeat deletion was mediated by the formation of a loop in the template strand induced specifically by the damage. Pol β then skipped over the loop structure creating a 5’-flap that was efficiently removed by FEN1 leading to repeat deletion. Our study demonstrates that pol β-mediated BER plays an important role in mediating TNR deletion and removing a TNR hairpin to prevent TNR expansion. Our research provides a molecular basis for further developing BER as a target for prevention and treatment of neurodegenerative diseases caused by TNR expansion.

Synthetic Studies of Azulenyl and Pseudoazulenyl Nitrones

Free radicals have been implicated in various pathological conditions such as, stroke, aging and ischemic heart disease (IHD), as well as neurodegenerative diseases like Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s disease. The role of antioxidants in protection from the harmful effects of free radicals has long been recognized. Trapping extremely reactive free radicals and eliminating them from circulation has been shown to be effective in animal models. Nitrone-based free radical traps have been extensively explored in biological systems. Examples include nitrones such as PBN, NXY-059, MDL-101,002, DMPO and EMPO. However, these nitrones have extremely high oxidation potentials as compared to natural antioxidants such as Vitamin E (á-tocopherol), and glutathione. Becker et al. (1995) synthesized novel azulenyl nitrones, which were shown to have oxidation potentials much lower than that of any of the previously reported nitrone based spin traps. Another azulenyl nitrone derivative, stilbazulenyl nitrone (STAZN), was shown to have an even lower oxidation potential within the range of natural antioxidants. STAZN, a second generation free radical trap, was found to be markedly superior than the two most studied nitrones, PBN and NXY-059, in animal models of cerebral ischemia and in an in vitro assay of lipid peroxidation. In this study, a third generation azulenyl nitrone was synthesized with an electron donating group on the previously synthesized STAZN derivative with the aim to lower the oxidation potential even more. Pseudoazulenes, because of the presence of an annular heteroatom, have been reported to possess even lower oxidation potential than that of the azulenyl counterpart. Therefore, pseudoazulenyl nitrones were synthesized for the first time by extracting and elaborating valtrate from the roots of Centranthus ruber (Red valerian or Jupiter’s beard). Several pseudoazulenyl nitrones were synthesized by using a facile experimental protocol. The physical and biological properties of these pseudoazulenyl nitrones can be easily modified by simply changing the substituent on the heteroatom. Cyclic voltammetry experiments have shown that these pseudoazulenyl nitrones do indeed have low oxidation potentials. The oxidation potential of these nitrones was lowered even more by preparing derivatives bearing an electron donating group at the 3-position of the five membered ring of the pseudoazulenyl nitrone.

Adiposity, Sex Hormones, and Repetitive Element DNA Methylation in Healthy Postmenopausal Women

INTRODUCTION: Low levels of methylation within repetitive DNA elements, such as long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) and Alu repeats, are believed to epigenetically predispose an individual to cancer and other diseases. The extent to which lifestyle factors affect the degree of DNA methylation within these genomic regions has yet to be fully understood. Adiposity and sex hormones are established risk factors for certain types of cancer and other illnesses, particularly amongst postmenopausal women. The aim of the current investigation is to assess the impact of adiposity and sex hormones on LINE-1 and Alu methylation in healthy postmenopausal women. METHODS: A cross-sectional study was conducted using baseline data from an ancillary study of the Alberta Physical Activity and Breast Cancer Prevention (ALPHA) Trial. Current adiposity was measured using a dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) scan, computed tomography (CT) scan, and balance beam scale. Historical weights were self-reported in a questionnaire. Current endogenous sex hormone concentrations were measured in fasting blood serum. Estimated lifetime number of menstrual cycles was used as a proxy for cumulative exposure to ovarian sex hormones. Repetitive element methylation was quantified in white blood cells using a pyrosequencing assay. Linear regression was used to model the relations of interest while adjusting for important confounders. RESULTS: Adiposity and serum estrogen concentrations were positively related to LINE-1 methylation but were not associated with Alu methylation. Cumulative ovarian sex hormone exposure had a “U-shaped” relation with LINE-1 regardless of folate intake and a negative relation with Alu methylation amongst low folate consumers. Androgens were not associated with repetitive element DNA methylation in this population. CONCLUSION: Adiposity and estrogens appear to play a role in maintaining high levels of repetitive element DNA methylation in healthy postmenopausal women. LINE-1 methylation may be a mechanism whereby estrogen exposure protects against cardiovascular and neurodegenerative illnesses. These results add to the growing body of literature showing how the epigenome is shaped by our lifestyle choices. Future prospective studies assessing the relation between levels of repetitive element DNA methylation in healthy individuals and subsequent disease risk are needed to better understand the clinical significance of these results.

Enhancement of a novel gene therapy approach for Sandhoff disease through complimentary drug therapy

GM2 gangliosidoses is a family of severe, neurodegenerative disorders resulting from a deficiency in the β-hexosaminidase A (Hex A) enzyme. This disorder is typically caused by a mutation to either the HEXA gene, causing Tay Sachs disease, or a mutation to the HEXB gene, causing Sandhoff disease. The HEXA and HEXB genes are required to produce the α and β subunits of the Hex A enzyme respectively. Using a Sandhoff disease (SD) mouse model (Hexb-/-) we tested the potential of a low dose of systemically delivered single stranded adeno-associated virus 9 (ssAAV9) expressing human HEXB and human HEXA cDNA under the control of a single promoter through the use of a bicistronic vector design with a P2A linker to correct the neurological phenotype. Neonatal mice were injected with either this ssAAV9-HexB-P2A-HexA vector (HexB-HexA) or a vehicle solution via the superficial temporal vein. HexB-HexA treatment alone conferred an increase in survival of 56% compared to vehicle-injected controls and biochemical analysis of the brain tissue and serum revealed an increase in HexA activity and a decrease in brain GM2 ganglioside buildup. Additionally, treatments with the non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin (Indo), the histone deactylase inhibitor ITF2357 (ITF) and the pharmacological chaperone pyrimethamine (Pyr) were tested. The anti-inflammatory treatments of Indo and ITF conferred an increase in survival of 12% and 8% respectively while causing no alteration in the HexA activity or GM2 ganglioside buildup. Pyr had no observable effect on disease progression. Lastly HexB-HexA treatment was tested in conjunction with Indo, ITF and Pyr individually. Additive increases in survival and behavioural testing results were observed with Indo and ITF treatments while no additional benefit to HexA activity or GM2 ganglioside levels in the brain tissue was observed. This indicates the two treatments slowed the progression of the disease through a different mechanism than the reduction of the GM2 ganglioside substrate. Pyr treatment was shown to have no effect when combined with HexB-HexA treatment. This study demonstrates the potential amelioration of SD with a novel AAV9 gene therapy approach as well as helped to identify the additive potential of anti-inflammatory treatments in gene therapy of GM2 gangliosidoses.

Metabolic signatures of Huntington's disease (HD): 1H NMR analysis of the polar metabolome in post mortem human brain

Huntington’s disease (HD) is an autosomal neurodegenerative disorder affecting approximately 5-10 persons per 100,000 worldwide. The pathophysiology of HD is not fully understood but the age of onset is known to be highly dependent on the number of CAG triplet repeats in the huntingtin gene. Using 1H NMR spectroscopy this study biochemically profiled 39 brain metabolites in post-mortem striatum (n=14) and frontal lobe (n=14) from HD sufferers and controls (n=28). Striatum metabolites were more perturbed with 15 significantly affected in HD cases, compared with only 4 in frontal lobe (P<0.05; q<0.3). The metabolite which changed most overall was urea which decreased 3.25-fold in striatum (P<0.01). Four metabolites were consistently affected in both brain regions. These included the neurotransmitter precursors tyrosine and L-phenylalanine which were significantly depleted by 1.55-1.58-fold and 1.48-1.54-fold in striatum and frontal lobe, respectively (P=0.02-0.03). They also included L-leucine which was reduced 1.54-1.69-fold (P=0.04-0.09) and myo-inositol which was increased 1.26-1.37-fold (P<0.01). Logistic regression analyses performed with MetaboAnalyst demonstrated that data obtained from striatum produced models which were profoundly more sensitive and specific than those produced from frontal lobe. The brain metabolite changes uncovered in this first 1H NMR investigation of human HD offer new insights into the disease pathophysiology. Further investigations of striatal metabolite disturbances are clearly warranted.

Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance

Ketone bodies are the most energy-efficient fuel and yield more ATP per mole of substrate than pyruvate and increase the free energy released from ATP hydrolysis. Elevation of circulating ketones via high-fat, low-carbohydrate diets has been used for the treatment of drug-refractory epilepsy and for neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease. Ketones may also be beneficial for muscle and brain in times of stress, such as endurance exercise. The challenge has been to raise circulating ketone levels by using a palatable diet without altering lipid levels. We found that blood ketone levels can be increased and cholesterol and triglycerides decreased by feeding rats a novel ketone ester diet: chow that is supplemented with (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate as 30% of calories. For 5 d, rats on the ketone diet ran 32% further on a treadmill than did control rats that ate an isocaloric diet that was supplemented with either corn starch or palm oil (P < 0.05). Ketone-fed rats completed an 8-arm radial maze test 38% faster than did those on the other diets, making more correct decisions before making a mistake (P < 0.05). Isolated, perfused hearts from rats that were fed the ketone diet had greater free energy available from ATP hydrolysis during increased work than did hearts from rats on the other diets as shown by using [(31)P]-NMR spectroscopy. The novel ketone diet, therefore, improved physical performance and cognitive function in rats, and its energy-sparing properties suggest that it may help to treat a range of human conditions with metabolic abnormalities.

Étude de la toxicité causée par le gène C9orf72 dans la Sclérose Latérale Amyotrophique

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte les neurones moteurs. 10% des cas sont des cas familiaux et l’étude de ces familles a mené à la découverte de plusieurs gènes pouvant causer la SLA, incluant SOD1, TARDBP et FUS. L’expansion de la répétition GGGGCC dans le gène C9orf72 est, à ce jour, la cause la plus connue de SLA. L’impact de cette expansion est encore méconnu et il reste à déterminer si la toxicité est causée par un gain de fonction, une perte de fonction ou les deux. Plusieurs gènes impliqués dans la SLA sont conservés entre le nématode Caenorhabditis elegans et l’humain. C. elegans est un vers transparent fréquemment utilisé pour des études anatomiques, comportementales et génétiques. Il possède une lignée cellulaire invariable qui inclue 302 neurones. Aussi, les mécanismes de réponse au stress ainsi que les mécanismes de vieillissement sont très bien conservés entre ce nématode et l’humain. Donc, notre groupe, et plusieurs autres, ont utilisé C. elegans pour étudier plusieurs aspects de la SLA. Pour mieux comprendre la toxicité causée par l’expansion GGGGCC de C9orf72, nous avons développé deux modèles de vers pour étudier l’impact d’une perte de fonction ainsi que d’un gain de toxicité de l’ARN. Pour voir les conséquences d’une perte de fonction, nous avons étudié l’orthologue de C9orf72 dans C. elegans, alfa-1 (ALS/FTD associated gene homolog). Les vers mutants alfa-1(ok3062) développent des problèmes moteurs causant une paralysie et une dégénérescence spécifique des neurones moteurs GABAergiques. De plus, les mutants sont sensibles au stress osmotique qui provoque une dégénérescence. D’autre part, l’expression de la séquence d’ARN contenant une répétition pathogénique GGGGCC cause aussi des problèmes moteurs et de la dégénérescence affectant les neurones moteurs. Nos résultats suggèrent donc qu’un gain de toxicité de l’ARN ainsi qu’une perte de fonction de C9orf72 sont donc toxiques pour les neurones. Puisque le mouvement du vers peut être rapidement évalué en cultivant les vers dans un milieu liquide, nous avons développé un criblage de molécules pouvant affecter le mouvement des vers mutants alfa-1 en culture liquide. Plus de 4 000 composés ont été évalués et 80 ameliore la mobilité des vers alfa-1. Onze molécules ont aussi été testées dans les vers exprimant l’expansion GGGGCC et huit diminuent aussi le phénotype moteur de ces vers. Finalement, des huit molécules qui diminent la toxicité causée par la perte de fonction de C9orf72 et la toxicité de l’ARN, deux restaurent aussi l’expression anormale de plusieurs transcrits d’ARN observée dans des cellules dérivées de patient C9orf72. Avec ce projet, nous voulons identifier des molécules pouvant affecter tous les modes de toxicité de C9orf72 et possiblement ouvrir de nouvelles avenues thérapeutiques

Mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière.

Le sommeil comme marqueur du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP.

Étude comparative de la mémoire de source et des faux souvenirs dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson avec et sans démence

Dans les dernières années, les études sur les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson sans démence (MP) et avec démence (MPD) ont été nombreuses, mais la différenciation de ces patients sur la base de leur profil cognitif doit être encore améliorée. Effectivement, l’évaluation clinique peut s’avérer difficile en raison du peu de spécificité dans la présentation de leurs déficits neuropsychologiques. Ceci s’explique par la variabilité et le chevauchement des processus cliniques et pathologiques affectant essentiellement les mêmes régions/fonctions, soit celles liées aux lobes temporaux médians (LTM)/Mémoire (fonction LTM/Mémoire) et aux lobes frontaux (LF)/Fonctions exécutives (fonction LF/Exécutive). Toutefois, il existerait une distinction critique au niveau de l’intégrité relative de ces fonctions dans ces maladies neurodégénératives, ce qui permettrait d’identifier des déficits cognitifs spécifiques à la MA, la MP et la MPD. La présente thèse s’inscrit dans cette volonté de caractériser les profils cognitifs propres à la MA, la MP et la MPD, plus précisément par l’étude novatrice de la mémoire de source et des faux souvenirs. Les quatre chapitres qui composent cette thèse servent donc à documenter la nature de ces mécanismes mnésiques, leurs patrons de performance spécifiques dans la MA, la MP et la MPD, et leur sensibilité aux atteintes des fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive. Ainsi, le Chapitre I démontre la pertinence d’étudier la mémoire de source et les faux souvenirs dans la MA, la MP et la MPD, en décrivant leurs interactions avec les fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive, toutes les deux atteintes dans ces maladies. Le Chapitre II, présenté sous forme d’article, révèle des déficits en mémoire de source chez des patients MP, mais seulement dans l’une des tâches employées. Également, malgré des atteintes des fonctions LF/Exécutive et LTM/Mémoire, il est démontré que seule la fonction LTM/Mémoire est liée à l’altération de la mémoire de source chez les patients MP. Le Chapitre III, également sous forme d’article, illustre un taux anormal de faux souvenirs chez des patients MA, tandis que chez des patients MP et MPD, il est démontré qu’ils ont un taux de faux souvenirs comparable à celui des participants contrôles. Il est également rapporté que malgré l’atteinte de la fonction LF/Exécutive chez les patients MA, MP et MPD, elle est seulement liée à l’augmentation des faux souvenirs chez les patients MA. Finalement, dans le dernier Chapitre (IV), les résultats obtenus sont discutés dans leur ensemble à la lumière des prédictions et connaissances actuelles, tout en identifiant les limites afin d’orienter les perspectives de recherche.

Machine learning and data decompositions for complex networked dynamical systems

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-08