Role of the Protein Tyrosine Kinase 7 gene in human neural tube defects

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des anomalies développementales où le tube neural reste ouvert (1-2/1000 naissances). Afin de prévenir cette maladie, une connaissance accrue des processus moléculaires est nécessaire. L’étiologie des ATN est complexe et implique des facteurs génétiques et environnementaux. La supplémentation en acide folique est reconnue pour diminuer les risques de développer une ATN de 50-70% et cette diminution varie en fonction du début de la supplémentation et de l’origine démographique. Les gènes impliqués dans les ATN sont largement inconnus. Les études génétiques sur les ATN chez l’humain se sont concentrées sur les gènes de la voie métabolique des folates du à leur rôle protecteur dans les ATN et les gènes candidats inférés des souris modèles. Ces derniers ont montré une forte association entre la voie non-canonique Wnt/polarité cellulaire planaire (PCP) et les ATN. Le gène Protein Tyrosine Kinase 7 est un membre de cette voie qui cause l’ATN sévère de la craniorachischisis chez les souris mutantes. Ptk7 interagit génétiquement avec Vangl2 (un autre gène de la voie PCP), où les doubles hétérozygotes montrent une spina bifida. Ces données font de PTK7 comme un excellent candidat pour les ATN chez l’humain. Nous avons re-séquencé la région codante et les jonctions intron-exon de ce gène dans une cohorte de 473 patients atteints de plusieurs types d’ATN. Nous avons identifié 6 mutations rares (fréquence allélique <1%) faux-sens présentes chez 1.1% de notre cohorte, dont 3 sont absentes dans les bases de données publiques. Une variante, p.Gly348Ser, a agi comme un allèle hypermorphique lorsqu'elle est surexprimée dans le modèle de poisson zèbre. Nos résultats impliquent la mutation de PTK7 comme un facteur de risque pour les ATN et supporte l'idée d'un rôle pathogène de la signalisation PCP dans ces malformations.

Nouvelles stratégies pour l’analyse des cyanotoxines par spectrométrie de masse

Les cyanobactéries ont une place très importante dans les écosystèmes aquatiques et un nombre important d’espèces considéré comme nuisible de par leur production de métabolites toxiques. Ces cyanotoxines possèdent des propriétés très variées et ont souvent été associées à des épisodes d’empoisonnement. L’augmentation des épisodes d’efflorescence d’origine cyanobactériennes et le potentiel qu’ils augmentent avec les changements climatiques a renchéri l’intérêt de l’étude des cyanobactéries et de leurs toxines. Considérant la complexité chimique des cyanotoxines, le développement de méthodes de détection simples, sensibles et rapides est toujours considéré comme étant un défi analytique. Considérant ces défis, le développement de nouvelles approches analytiques pour la détection de cyanotoxines dans l’eau et les poissons ayant été contaminés par des efflorescences cyanobactériennes nuisibles a été proposé. Une première approche consiste en l’utilisation d’une extraction sur phase solide en ligne couplée à une chromatographie liquide et à une détection en spectrométrie de masse en tandem (SPE-LC-MS/MS) permettant l’analyse de six analogues de microcystines (MC), de l’anatoxine (ANA-a) et de la cylindrospermopsine (CYN). La méthode permet une analyse simple et rapide et ainsi que la séparation chromatographique d’ANA-a et de son interférence isobare, la phénylalanine. Les limites de détection obtenues se trouvaient entre 0,01 et 0,02 μg L-1 et des concentrations retrouvées dans des eaux de lacs du Québec se trouvaient entre 0,024 et 36 μg L-1. Une deuxième méthode a permis l’analyse du b-N-méthylamino-L-alanine (BMAA), d’ANA-a, de CYN et de la saxitoxine (STX) dans les eaux de lac contaminés. L’analyse de deux isomères de conformation du BMAA a été effectuée afin d’améliorer la sélectivité de la détection. L’utilisation d’une SPE manuelle permet la purification et préconcentration des échantillons et une dérivatisation à base de chlorure de dansyle permet une chromatographie simplifiée. L’analyse effectuée par LC couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS) et des limites de détections ont été obtenues entre 0,007 et 0,01 µg L-1. Des échantillons réels ont été analysés avec des concentrations entre 0,01 et 0,3 µg L-1 permettant ainsi la confirmation de la présence du BMAA dans les efflorescences de cyanobactéries au Québec. Un deuxième volet du projet consiste en l’utilisation d’une technologie d’introduction d’échantillon permettant des analyses ultra-rapides (< 15 secondes/échantillons) sans étape chromatographique, la désorption thermique à diode laser (LDTD) couplée à l’ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI) et à la spectrométrie de masse (MS). Un premier projet consiste en l’analyse des MC totales par l’intermédiaire d’une oxydation de Lemieux permettant un bris de la molécule et obtenant une fraction commune aux multiples congénères existants des MC. Cette fraction, le MMPB, est analysée, après une extraction liquide-liquide, par LDTD-APCI-MS/MS. Une limite de détection de 0,2 µg L-1 a été obtenue et des concentrations entre 1 et 425 µg L-1 ont été trouvées dans des échantillons d’eau de lac contaminés du Québec. De plus, une analyse en parallèle avec des étalons pour divers congénères des MC a permis de suggérer la possible présence de congénères ou d’isomères non détectés. Un deuxième projet consiste en l’analyse directe d’ANA-a par LDTD-APCI-HRMS pour résoudre son interférence isobare, la phénylalanine, grâce à la détection à haute résolution. La LDTD n’offre pas de séparation chromatographique et l’utilisation de la HRMS permet de distinguer les signaux d’ANA-a de ceux de la phénylalanine. Une limite de détection de 0,2 µg L-1 a été obtenue et la méthode a été appliquée sur des échantillons réels d’eau avec un échantillon positif en ANA-a avec une concentration de 0,21 µg L-1. Finalement, à l’aide de la LDTD-APCI-HRMS, l’analyse des MC totales a été adaptée pour la chair de poisson afin de déterminer la fraction libre et liée des MC et comparer les résultats avec des analyses conventionnelles. L’utilisation d’une digestion par hydroxyde de sodium précédant l’oxydation de Lemieux suivi d’une purification par SPE a permis d’obtenir une limite de détection de 2,7 µg kg-1. Des échantillons de poissons contaminés ont été analysés, on a retrouvé des concentrations en MC totales de 2,9 et 13,2 µg kg-1 comparativement aux analyses usuelles qui avaient démontré un seul échantillon positif à 2 µg kg-1, indiquant la possible présence de MC non détectés en utilisant les méthodes conventionnelles.

L’infini dans la théorie ergodique

En mécanique statistique, un système physique est représenté par un système mécanique avec un très grand nombre de degrés de liberté. Ce qui est expérimentalement accessible, croit-on, se limite à des moyennes temporelles sur de longues périodes. Or, il est bien connu qu’un système physique tend vers un équilibre thermodynamique. Ainsi, les moyennes temporelles censées représenter les résultats de mesure doivent être indépendantes du temps. C’est pourquoi elles sont associées à des temps infinis. Ces moyennes sont par contre difficilement analysables, et c’est pourquoi la moyenne des phases est utilisée. La justification de l’égalité de la moyenne temporelle infinie et de la moyenne des phases est le problème ergodique. Ce problème, sous une forme ou une autre, a fait l’objet d’études de la part de Boltzmann (1868 ; 1872), les Ehrenfest (1912), Birkhoff (1831), Khinchin (1949), et bien d’autres, jusqu’à devenir une théorie à part entière en mathématique (Mackey 1974). Mais l’introduction de temps infinis pose des problèmes physiques et philosophiques d’importance. En effet, si l’infini a su trouver une nouvelle place dans les mathématiques cantoriennes, sa place en physique n’est pas aussi assurée. Je propose donc de présenter les développements conceptuels entourant la théorie ergodique en mécanique statistique avant de me concentrer sur les problèmes épistémologiques que soulève la notion d’infini dans ces mêmes développements.

Analysis of Some Stochastic Inventory Models with Pooling Retrial of Customers

The thesis deals with analysis of some Stochastic Inventory Models with Pooling/Retrial of Customers.. In the first model we analyze an (s,S) production Inventory system with retrial of customers. Arrival of customers from outside the system form a Poisson process. The inter production times are exponentially distributed with parameter µ. When inventory level reaches zero further arriving demands are sent to the orbit which has capacity M(<∞). Customers, who find the orbit full and inventory level at zero are lost to the system. Demands arising from the orbital customers are exponentially distributed with parameter γ. In the model-II we extend these results to perishable inventory system assuming that the life-time of each item follows exponential with parameter θ. The study deals with an (s,S) production inventory with service times and retrial of unsatisfied customers. Primary demands occur according to a Markovian Arrival Process(MAP). Consider an (s,S)-retrial inventory with service time in which primary demands occur according to a Batch Markovian Arrival Process (BMAP). The inventory is controlled by the (s,S) policy and (s,S) inventory system with service time. Primary demands occur according to Poissson process with parameter λ. The study concentrates two models. In the first model we analyze an (s,S) Inventory system with postponed demands where arrivals of demands form a Poisson process. In the second model, we extend our results to perishable inventory system assuming that the life-time of each item follows exponential distribution with parameter θ. Also it is assumed that when inventory level is zero the arriving demands choose to enter the pool with probability β and with complementary probability (1- β) it is lost for ever. Finally it analyze an (s,S) production inventory system with switching time. A lot of work is reported under the assumption that the switching time is negligible but this is not the case for several real life situation.

Retrial Queues with Orbital Search

Queueing system in which arriving customers who find all servers and waiting positions (if any) occupied many retry for service after a period of time are retrial queues or queues with repeated attempts. This study deals with two objectives one is to introduce orbital search in retrial queueing models which allows to minimize the idle time of the server. If the holding costs and cost of using the search of customers will be introduced, the results we obtained can be used for the optimal tuning of the parameters of the search mechanism. The second one is to provide insight of the link between the corresponding retrial queue and the classical queue. At the end we observe that when the search probability Pj = 1 for all j, the model reduces to the classical queue and when Pj = 0 for all j, the model becomes the retrial queue. It discusses the performance evaluation of single-server retrial queue. It was determined by using Poisson process. Then it discuss the structure of the busy period and its analysis interms of Laplace transforms and also provides a direct method of evaluation for the first and second moments of the busy period. Then it discusses the M/ PH/1 retrial queue with disaster to the unit in service and orbital search, and a multi-server retrial queueing model (MAP/M/c) with search of customers from the orbit. MAP is convenient tool to model both renewal and non-renewal arrivals. Finally the present model deals with back and forth movement between classical queue and retrial queue. In this model when orbit size increases, retrial rate also correspondingly increases thereby reducing the idle time of the server between services

Ultrasonic measurement of the elastic properties of benzoyl glycine single crystals

Certain organic crystals are found to possess high non- linear optical coefficients,often one to two orders of magnitude higher than those of the well known inorganic non-linear optical materials.Benzoyl glycine is one such crystal whose optical second-harmonic generation efficiency is much higher than that of potassium dihydrogen phosphate. Single crystals of benzoyl glycine are grown by solvent evaporation technique using N,N-dimethyl formamide as the solvent.All the nine second-order elastic stiffness constants of this orthorhombic crystal are determined from ultrasonic wave velocity measurements employing the pulse echo overlap technique.The anisotropy of elastic wave propagation in this crystal is demonstrated by plotting the phase velocity, slowness,Young's modulus and linear compressibility surfaces along symmetry planes.The volume compressibility, bulk modulus and relevant Poisson's ratios are also determined. Variation of the diagonal elastic stiffness constants with temperature over a limited range are measured and reported.

Systematic trends in self-consistent calculations of linear quantum wires

Systematic trends in the properties of a linear split-gate heterojunction are studied by solving iteratively the Poisson and Schrödinger equations for different gate potentials and temperatures. A two-dimensional approximation is presented that is much simpler in the numerical implementation and that accurately reproduces all significant trends. In deriving this approximation, we provide a rigorous and quantitative basis for the formulation of models that assumes a two-dimensional character for the electron gas at the junction.

Systematics of properties of the electron gas in deep-etched quantum wires

An efficient method is developed for an iterative solution of the Poisson and Schro¿dinger equations, which allows systematic studies of the properties of the electron gas in linear deep-etched quantum wires. A much simpler two-dimensional (2D) approximation is developed that accurately reproduces the results of the 3D calculations. A 2D Thomas-Fermi approximation is then derived, and shown to give a good account of average properties. Further, we prove that an analytic form due to Shikin et al. is a good approximation to the electron density given by the self-consistent methods.

Model of single-electron decay from a strongly isolated quantum dot

Recent measurements of electron escape from a nonequilibrium charged quantum dot are interpreted within a two-dimensional (2D) separable model. The confining potential is derived from 3D self-consistent Poisson-Thomas-Fermi calculations. It is found that the sequence of decay lifetimes provides a sensitive test of the confining potential and its dependence on electron occupation

Stochastic Inventory with/without Service Time, Reneging and Retrial of Customers

This thesis Entitled Stochastic modelling and analysis.This thesis is divided into six chapters including this introductory chapter. In second chapter, we consider an (s,S) inventory model with service, reneging of customers and finite shortage of items.In the third chapter, we consider an (s,S) inventoiy system with retrial of customers. Arrival of customers forms a Poisson process with rate. When the inventory level depletes to s due to demands, an order for replenishment is placed.In Chapter 4, we analyze and compare three (s,S) inventory systems with positive service time and retrial of customers. In all these systems, arrivals of customers form a Poisson process and service times are exponentially distributed. In chapter 5, we analyze and compare three production inventory systems with positive service time and retrial of customers. In all these systems, arrivals of customers form a Poisson process and service times are exponentially distributed.In chapter 6, we consider a PH /PH /l inventory model with reneging of customers and finite shortage of items.

Effect of long-range Coulomb interaction on shot-noise suppression in ballistic transport

We present a microscopic analysis of shot-noise suppression due to long-range Coulomb interaction in semiconductor devices under ballistic transport conditions. An ensemble Monte Carlo simulator self-consistently coupled with a Poisson solver is used for the calculations. A wide range of injection-rate densities leading to different degrees of suppression is investigated. A sharp tendency of noise suppression at increasing injection densities is found to scale with a dimensionless Debye length related to the importance of space-charge effects in the structure.

Studies on Inventory with Positive Service Time Under Local Purchase Driven by N/T- Policy

In this thesis, certain continuous time inventory problems with positive service time under local purchase guided by N/T-policy are analysed. In most of the cases analysed, we arrive at stochastic decomposition of system states, that is, the joint distribution of the system states is obtained as the product of marginal distributions of the components. The thesis is divided into ve chapters

Relativistic Dirac-Fock-Slater program to calculate potential-energy curves for diatomic molecules

A LCAO-MO (linear combination of atomic orbitals - molecular orbitals) relativistic Dirac-Fock-Slater program is presented, which allows one to calculate accurate total energies for diatomic molecules. Numerical atomic Dirac-Fock-Slater wave functions are used as basis functions. All integrations as well as the solution of the Poisson equation are done fully numerical, with a relative accuracy of 10{^-5} - 10{^-6}. The details of the method as well as first results are presented here.

H_2 solved by the finite element method

We report on the solution of the Hartree-Fock equations for the ground state of the H_2 molecule using the finite element method. Both the Hartree-Fock and the Poisson equations are solved with this method to an accuracy of 10^-8 using only 26 x 11 grid points in two dimensions. A 41 x 16 grid gives a new Hartree-Fock benchmark to ten-figure accuracy.