Evaluation et interprétation de la douleur chez les patients non-communicants

Colloque de Formation de Centre d'Antalgie du CHUV Lausanne, Suisse, septembre, 2011

COLOX: a new blood-based test for colorectal cancer screening

INTRODUCTION/OBJECTIVES: Detection rates for adenoma and early colorectal cancer (CRC) are insufficient due to low compliance towards invasive screening procedures, like colonoscopy.Available non-invasive screening tests have unfortunately low sensitivity and specificity performances.Therefore, there is a large unmet need calling for a cost-effective, reliable and non-invasive test to screen for early neoplastic and pre-neoplastic lesions AIMS & Methods: The objective is to develop a screening test able to detect early CRCs and adenomas.This test is based on a nucleic acids multi-gene assay performed on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).A colonoscopy-controlled feasibility study was conducted on 179 subjects.The first 92 subjects was used as training set to generate a statistical significant signature.Colonoscopy revealed 21 subjects with CRC,30 with adenoma bigger than 1 cm and 41 with no neoplastic or inflammatory lesions.The second group of 48 subjects (controls, CRC and polyps) was used as a test set and will be kept blinded for the entire data analysis.To determine the organ and disease specificity 38 subjects were used:24 with inflammatory bowel disease (IBD),14 with other cancers than CRC (OC).Blood samples were taken from each patient the day of the colonoscopy and PBMCs were purified. Total RNA was extracted following standard procedures.Multiplex RT-qPCR was applied on 92 different candidate biomarkers.Different univariate and multivariate statistical methods were applied on these candidates and among them 60 biomarkers with significant p-values (<0.01) were selected.These biomarkers are involved in several different biological functions as cellular movement,cell signaling and interaction,tissue and cellular development,cancer and cell growth and proliferation.Two distinct biomarker signatures are used to separate patients without lesion from those with cancer or with adenoma, named COLOX CRC and COLOX POL respectively.COLOX performances were validated using random resampling method, bootstrap. RESULTS: COLOX CRC and POL tests successfully separate patients without lesions from those with CRC (Se 67%,Sp 93%,AUC 0.87) and from those with adenoma bigger than 1cm (Se 63%,Sp 83%,AUC 0.77),respectively. 6/24 patients in the IBD group and 1/14 patients in the OC group have a positive COLOX CRC CONCLUSION: The two COLOX tests demonstrated a high sensitivity and specificity to detect the presence of CRCs and adenomas bigger than 1 cm.A prospective, multicenter, pivotal study is underway in order to confirm these promising results in a larger cohort.

Metabolic origin of insulin resistance in obesity with and without type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.

A metabolic hypothesis is presented for insulin resistance in obesity, in the presence or absence of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. It is based on physiological mechanisms including a series of negative feed-back mechanisms, with the inhibition of the function of the glycogen cycle in skeletal muscle as a consequence of decreased glucose utilization resulting from increased lipid oxidation in the obese. It considers the inhibition of glycogen synthase activity together with inhibition of glucose storage and impaired glucose tolerance. The prolonged duration of increased lipid oxidation, considered as the initial cause, may lead to Type 2 diabetes. This hypothesis is compatible with others based on the inhibition of insulin receptor kinase and of glucose transporter activities.

My Group Beats Your Group: Evaluating Non-Income Inequalities

This paper proposes a new methodology, the Domination Index, to evaluate non-income inequalities between social groups such as inequalities of educational attainment, occupational status, health or subjective well-being. The Domination Index does not require specific cardinalisation assumptions, but only uses the ordinal structure of these non-income variables. We approach from an axiomatic perspective and show that a set of desirable properties for a group inequality measure when the variable of interest is ordinal, characterizes the Domination Index up to a positive scalar transformation. Moreover we make use of the Domination Index to explore the relation between inequality and segregation and show how these two concepts are related theoretically.

The Liberal Ethics of Non-Interference and the Pareto Principle

We analyse the liberal ethics of non-interference applied to social choice. A liberal principle capturing noninterfering views of society and inspired by John Stuart Mill s conception of liberty, is examined. The principle captures the idea that society should not penalise agents after changes in their situation that do not a¤ect others. An impossibility for liberal approaches is highlighted: every social decision rule that satis es unanimity and a general principle of noninterference must be dictatorial. This raises some important issues for liberal approaches in social choice and political philosophy.

Non-Cooperative Asymptotic Oligopoly in Economies with Infinitely Many Commodities

In this paper, we extend the non-cooperative analysis of oligopoly to exchange economics with infinitely many commodities by using strategic market games. This setting can be interpreted as a model of oligopoly with differentiated commodities by using the Hotelling line. We prove the existence of an "active" Cournot-Nash equilibrium and show that, when traders are replicated, the price vector and the allocation converge to the Walras equilibrium. We examine how the notion of oligopoly extends to our setting with a countable infinity of commodities by distinguishing between asymptotic oligopolists and asymptotic price-takes. We illustrate these notions via a number of examples.

Genome-wide linkage in a highly consanguineous pedigree reveals two novel loci on chromosome 7 for non-syndromic familial Premature Ovarian Failure.

BACKGROUND: The human condition known as Premature Ovarian Failure (POF) is characterized by loss of ovarian function before the age of 40. A majority of POF cases are sporadic, but 10-15% are familial, suggesting a genetic origin of the disease. Although several causal mutations have been identified, the etiology of POF is still unknown for about 90% of the patients.¦METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We report a genome-wide linkage and homozygosity analysis in one large consanguineous Middle-Eastern POF-affected family presenting an autosomal recessive pattern of inheritance. We identified two regions with a LOD(max) of 3.26 on chromosome 7p21.1-15.3 and 7q21.3-22.2, which are supported as candidate regions by homozygosity mapping. Sequencing of the coding exons and known regulatory sequences of three candidate genes (DLX5, DLX6 and DSS1) included within the largest region did not reveal any causal mutations.¦CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: We detect two novel POF-associated loci on human chromosome 7, opening the way to the identification of new genes involved in the control of ovarian development and function.

Optimisation of antiretroviral therapy : pharmacokinetic and pharmacogenetic approaches

Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une condition inévitablement fatale à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins totaux, libres et/ou cellulaires des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie, cette dernière étant certainement un enjeu majeur pour un traitement qui se prend à vie.L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacogénétiques (PG) influençant l'exposition aux médicaments antirétroviraux (ARVs) nous offrant ainsi une base rationnelle pour l'optimisation du traitement antiviral et pour l'ajustement posologique des médicaments chez les patients VIH-positifs. Une thérapie antirétrovirale adaptée au patient est susceptible d'augmenter la probabilité d'efficacité et de tolérance à ce traitement, permettant ainsi une meilleure compliance à long terme, et réduisant le risque d'émergence de résistance et d'échec thérapeutique.A cet effet, des méthodes de quantification des concentrations plasmatiques totales, libres et cellulaires des ARVs ainsi que de certains de leurs métabolites ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide coupée à la spectrométrie de masse en tandem. Ces méthodes ont été appliquées pour la surveillance des taux d'ARVs dans diverses populations de patients HIV-positifs. Une étude clinique a été initiée dans le cadre de l'étude VIH Suisse de cohorte mère-enfant afin de déterminer si la grossesse influence la cinétique des ARVs. Les concentrations totales et libres du lopînavir, de l'atazanavir et de la névirapine ont été déterminées chez les femmes enceintes suivies pendant leur grossesse, et celles-ci ont été trouvées non influencées de manière cliniquement significative par la grossesse. Un ajustement posologique de ces ARVs n'est donc pas nécessaire chez les femmes enceintes. Lors d'une petite étude chez des patients HIV- positifs expérimentés, la corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique des nouveaux ARVs, notamment le raltégravir, a été déterminée. Une bonne corrélation a été obtenue entre taux plasmatiques et cellulaires de raltégravir, suggérant que la surveillance des taux totaux est un substitut satisfaisant. Cependant, une importante variabilité inter¬patient a été observée dans les ratios d'accumulation cellulaire du raltégravir, ce qui devrait encourager des investigations supplémentaires chez les patients en échec sous ce traitement. L'efficacité du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) pour l'adaptation des taux d'efavirenz chez des patients avec des concentrations au-dessus de la cible thérapeutique recommandée a été évaluée lors d'une étude prospective. L'adaptation des doses d'efavirenz basée sur le TDM s'est montrée efficace et sûre, soutenant l'utilisation du TDM chez les patients avec concentrations hors cible thérapeutique. L'impact des polymorphismes génétiques des cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 et 3A4/5 sur la pharmacocinétique de l'efavirenz et de ces métabolites a été étudié : un modèle de PK de population intégrant les covariats génétiques et démographiques a été construit. Les variations génétiques fonctionnelles dans les voies de métabolisation principales (CYP2B6) et accessoires {CYP2A6et 3A4/S) de l'efavirenz ont un impact sur sa disposition, et peuvent mener à des expositions extrêmes au médicament. Un? ajustement des doses guidé par le TDM est donc recommandé chez ces patients, en accord avec les polymorphismes génétiques.Ainsi, nous avons démonté qu'en utilisant une approche globale tenant compte à la fois des facteurs PK et PG influençant l'exposition aux ARVs chez les patients infectés, il est possible, si nécessaire, d'individualiser la thérapie antirétrovirale dans des situations diverses. L'optimisation du traitement antirétroviral contribue vraisemblablement à une meilleure efficacité thérapeutique à iong terme tout en réduisant la survenue d'effets indésirables.Résumé grand publicOptimisation de la thérapie antirétrovirale: approches pharmacocinétiques et pharmacogénétiquesLes progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de llmmunodéficienoe humaine acquise (VIH) ont permis de transformer une affection mortelle en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, un certain nombre de patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement etyou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant de fréquentes modifications dans leur thérapie. Il a été possible de mettre en évidence que l'efficacité d'un traitement antirétroviral est dans la plupart des cas corrélée aux concentrations de médicaments mesurées dans le sang des patients. Cependant, le virus se réplique dans la cellule, et seule la fraction des médicaments non liée aux protéines du plasma sanguin peut entrer dans la cellule et exercer l'activité antirétrovirale au niveau cellulaire. Il existe par ailleurs une importante variabilité des concentrations sanguines de médicament chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Cette variabilité peut être due à des facteurs démographiques et/ou génétiques susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral.Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'efficacité et ta toxicité des médicaments antirétroviraux, dans le but d'individualiser la thérapie antivirale et d'améliorer le suivi des patients HIV-positifs.A cet effet, des méthodes de dosage très sensibles ont été développées pour permettre la quantification des médicaments antirétroviraux dans le sang et les cellules. Ces méthodes analytiques ont été appliquées dans le cadre de diverses études cliniques réalisées avec des patients. Une des études cliniques a recherché s'il y avait un impact des changements physiologiques liés à la grossesse sur les concentrations des médicaments antirétroviraux. Nous avons ainsi pu démontrer que la grossesse n'influençait pas de façon cliniquement significative le devenir des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes HIV- positives. La posologie de médicaments ne devrait donc pas être modifiée dans cette population de patientes. Par ailleurs, d'autres études ont portés sur les variations génétiques des patients influençant l'activité enzymatique des protéines impliquées dans le métabolisme des médicaments antirétroviraux. Nous avons également étudié l'utilité d'une surveillance des concentrations de médicament (suivi thérapeutique) dans le sang des patients pour l'individualisation des traitements antiviraux. Il a été possible de mettre en évidence des relations significatives entre l'exposition aux médicaments antirétroviraux et l'existence chez les patients de certaines variations génétiques. Nos analyses ont également permis d'étudier les relations entre les concentrations dans le sang des patients et les taux mesurés dans les cellules où le virus HIV se réplique. De plus, la mesure des taux sanguins de médicaments antirétroviraux et leur interprétation a permis d'ajuster la posologie de médicaments chez les patients de façon efficace et sûre.Ainsi, la complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales s'inscrit dans l'optique d'une stratégie globale de prise en charge du patient et vise à l'individualisation de la thérapie antirétrovirale en fonction des caractéristiques propres de chaque individu. Cette approche contribue ainsi à l'optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'un succès du traitement à long terme tout en réduisant la probabilité des effets indésirables rencontrés. - The improvement in antirétroviral therapy has transformed HIV infection from an inevitably fatal condition to a chronic, manageable disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of total, free and/or cellular drug level may increase both drug efficacy and tolerability. Drug tolerability is certainly a major issue for a treatment that must be taken indefinitely.The global objective of this thesis aimed at increasing our current understanding of pharmacokinetic (PK) and pharmacogenetic (PG) factors influencing the exposition to antirétroviral drugs (ARVs) in HIV-positive patients. In turn, this should provide us with a rational basis for antiviral treatment optimisation and drug dosage adjustment in HIV- positive patients. Patient's tailored antirétroviral regimen is likely to enhance treatment effectiveness and tolerability, enabling a better compliance over time, and hence reducing the probability of emergence of viral resistance and treatment failure.To that endeavour, analytical methods for the measurement of total plasma, free and cellular concentrations of ARVs and some of their metabolites have been developed and validated using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. These assays have been applied for the monitoring of ARVs levels in various populations of HIV- positive patients. A clinical study has been initiated within the frame of the Mother and Child Swiss HIV Cohort Study to determine whether pregnancy influences the exposition to ARVs. Free and total plasma concentrations of lopinavir, atazanavir and nevirapine have been determined in pregnant women followed during the course of pregnancy, and were found not influenced to a clinically significant extent by pregnancy. Dosage adjustment for these drugs is therefore not required in pregnant women. In a study in treatment- experienced HIV-positive patients, the correlation between cellular and total plasma exposure to new antirétroviral drugs, notably the HIV integrase inhibitor raltegravir, has been determined. A good correlation was obtained between total and cellular levels of raltegravir, suggesting that monitoring of total levels are a satisfactory. However, significant inter-patient variability was observed in raltegravir cell accumulation which should prompt further investigations in patients failing under an integrase inhibitor-based regimen. The effectiveness of therapeutic drug monitoring (TDM) to guide efavirenz dose reduction in patients having concentrations above the recommended therapeutic range was evaluated in a prospective study. TDM-guided dosage adjustment of efavirenz was found feasible and safe, supporting the use of TDM in patients with efavirenz concentrations above therapeutic target. The impact of genetic polymorphisms of cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 and 3A4/5 on the PK of efavirenz and its metabolites was studied: a population PK model was built integrating both genetic and demographic covariates. Functional genetic variations in main (CYP2B6) and accessory (2A6, 3A4/5) metabolic pathways of efavirenz have an impact on efavirenz disposition, and may lead to extreme drug exposures. Dosage adjustment guided by TDM is thus required in those patients, according to the pharmacogenetic polymorphism.Thus, we have demonstrated, using a comprehensive approach taking into account both PK and PG factors influencing ARVs exposure in HIV-infected patients, the feasibility of individualising antirétroviral therapy in various situations. Antiviral treatment optimisation is likely to increase long-term treatment success while reducing the occurrence of adverse drug reactions.

Referrals of cancer versus non-cancer patients to palliative care consult team : do they differ ?

Depuis la fin du XXème siècle, les soins palliatifs se sont développés essentiellement autour de patients souffrant de cancer en phase terminale. Or depuis une dizaine d'années, un nombre croissant d'études rapporte que les patients souffrant de maladies non cancéreuses avancées expérimentent également une variété de problèmes, de dimension physique, psychosociale ou spirituelle. Ces problèmes peuvent avoir un fort impact sur leur qualité de vie. Malheureusement, seule une minorité de patients non cancéreux en phase terminale a accès à des soins palliatifs. Le but de cette étude est de mieux comprendre les similitudes et les différences entre les patients cancéreux et non cancéreux lorsqu'ils sont encore hospitalisés dans un hôpital universitaire de soins aigus et réferrés à une équipe mobile de soins palliatifs intrahospitalière. Méthodologie : Dans cette étude rétrospective, les dossiers des 100 premiers patients non cancéreux adressés à l'équipe mobile de soins palliatifs (EMSP) ont été comparés avec ceux de 506 patients cancéreux, durant la même période (2000-2001). Nous avons répertorié leurs profils démographiques, les types de demandes des professionnels de 1ère ligne s'adressant à l'EMSP, les symptômes ainsi que la médication des patients. Conclusions : Dans les deux groupes de patients, nous avons retrouvé de manière égale un haut taux de symptômes : 79% de patients non cancéreux et 71% de patients cancéreux expérimentent au moins 3 symptômes ou plus. Cependant, malgré cette similitude en termes d'inconfort, l'équipe de soins palliatifs est appelée plus tardivement pour les patients non cancéreux. Au vu des problèmes de communication verbale chez les patients non cancéreux, les demandes d'évaluation formulées auprès de l'EMSP sont plus orientées vers « une évaluation globale » au lieu d'une aide sur un problème spécifique. Nous retrouvons également une différence en termes d'analgésie entre les deux populations de patients, les patients non cancéreux sont plus fréquemment en surdosage. Selon nos données, un plus grand taux de décès survient à l'hôpital auprès des patients non cancéreux. Dans les limites de cette étude, les résultats permettent de confirmer que les patients non cancéreux hospitalisés dans un hôpital de soins aigus sont encore peu référés à une EMSP et très tardivement. Pour y rémédier, il serait nécessaire de contourner ces obstacles au vu des problèmes d'évaluation et d'identification exposés dans cette étude, d'améliorer la collaboration avec les professionnels de 1ère ligne et peut-être de mettre en place des guidelines institutionnels afin que tous les patients palliatifs puissent avoir la meilleure qualité de vie possible, et ce, jusqu'au bout de leur trajectoire hospitalière.

Predators promote defence of rhizosphere bacterial populations by selective feeding on non-toxic cheaters.

Soil pseudomonads increase their competitiveness by producing toxic secondary metabolites, which inhibit competitors and repel predators. Toxin production is regulated by cell-cell signalling and efficiently protects the bacterial population. However, cell communication is unstable, and natural populations often contain signal blind mutants displaying an altered phenotype defective in exoproduct synthesis. Such mutants are weak competitors, and we hypothesized that their fitness depends on natural communities on the exoproducts of wild-type bacteria, especially defence toxins. We established mixed populations of wild-type and signal blind, non-toxic gacS-deficient mutants of Pseudomonas fluorescens CHA0 in batch and rhizosphere systems. Bacteria were grazed by representatives of the most important bacterial predators in soil, nematodes (Caenorhabditis elegans) and protozoa (Acanthamoeba castellanii). The gacS mutants showed a negative frequency-dependent fitness and could reach up to one-third of the population, suggesting that they rely on the exoproducts of the wild-type bacteria. Both predators preferentially consumed the mutant strain, but populations with a low mutant load were resistant to predation, allowing the mutant to remain competitive at low relative density. The results suggest that signal blind Pseudomonas increase their fitness by exploiting the toxins produced by wild-type bacteria, and that predation promotes the production of bacterial defence compounds by selectively eliminating non-toxic mutants. Therefore, predators not only regulate population dynamics of soil bacteria but also structure the genetic and phenotypic constitution of bacterial communities.

Quasiconformal maps, analytic capacity, and non linear potentials

"Vegeu el resum a l'inici del document del fitxer adjunt."

Patients with non-insulin depending diabetes mellitus and metabolic syndrome are suboptimal treated in swiss primary care.

The prevalence of complicated hypertension is increasing in America and Europe. This survey was undertaken to assess the status quo of primary care management of hypertension in patients with the high-risk comorbid diseases metabolic syndrome (MetS) and/or type 2 diabetes mellitus (non-insulin depending diabetes mellitus (NIDDM)). Data of anti-hypertensive treatment of 4594 Swiss patients were collected over 1 week. We identified patients with exclusively NIDDM (N = 95), MetS (N = 168), and both (N = 768). Target blood pressure (TBP) attainment, frequency of prescribed substance-classes, and correlations to comorbidities/end-organ damages were assessed. In addition, we analyzed the prescription of unfavorable beta-blockers (BB) and high-dose diuretics (Ds). In NIDDM, Ds (61%), angiotensin receptor blockers (ARBs) (40%), and angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) (31%) were mostly prescribed, while in MetS, drugs prevalence was Ds (68%), ARBs (48%), and BB (41%). Polypharmacy in patients with MetS correlated with body mass index; older patients (>65 years) were more likely to receive dual-free combinations. TBP was attained in 25.2% of NIDDM and in 28.7% of MetS patients. In general, low-dose Ds use was more prevalent in NIDDM and MetS, however, overall, Ds were used excessively (NIDDM: 61%, MetS: 68%), especially in single-pill combination. Patients with MetS were more likely to receive ARBs, ACEIs, CCBs, and low-dose Ds than BBs and/or high-dose Ds. Physicians recognize DM and MetS as high-risk patients, but select inappropriate drugs. Because the majority of patients may have both, MetS and NIDDM, there is an unmet need to define TBP for this specific population considering the increased risk in comparison to patients with MetS or NIDDM alone.

The non-linear Dirichlet problem in Hadamard manifolds

We prove existence theorems for the Dirichlet problem for hypersurfaces of constant special Lagrangian curvature in Hadamard manifolds. The first results are obtained using the continuity method and approximation and then refined using two iterations of the Perron method. The a-priori estimates used in the continuity method are valid in any ambient manifold.