Rôle du réticulum endoplasmique lors de la phagocytose et l'implication de son recrutement sur les fonctions du phagosome

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le rôle des cytokines pro-inflammatoires dans le métabolisme de la connexine43 et leur impact sur la communication intercellulaire

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du stress oxydatif dans l'augmentation de l'expression des protéines Gi[alpha] dans l'hypertension

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude du rôle des récepteurs des kinines dans la douleur neuropathique chez le rat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le rôle du motif hydrophobe VAVIM situé au niveau de IVS6 dans les mécanismes d'activation et d'inactivation du canal calcique Ca�2.3

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude du rôle des domaines structuraux et du motif de ciblage YXXO dans le transport intracellulaire et de l'activité fusogénique de la gp41 du VIH-1

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude du trafic intracellulaire de la protéine Gag du VIH-1 : rôle des facteurs de l'hôte

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Population and Government in Colonial Buenos Aires. An Approach to the Study of the Tensions Generated by Demographic Growth in the City (1740-1776)

The relationship between population and government in the City of Buenos Aires is analyzed, focusing on the tensions generated by the arrival of new individuals, a local elite with great interests in commerce and in charge of community affairs, and Spanish functionaries that progressively adopted the ideals of the Bourbon Dynasty, despite also being implicated in local logics. It interests us to observe the governors’ perspectives with respect to everyday developments in the city, their preoccupations and interests, and how they would vary the mechanisms to which they resorted in order to organize daily life, in the period defined between 1740 and 1776.

Le rôle des acides gras oméga-3 sur la balance énergétique, la régulation de l’appétit, l’état émotionnel et l’implication du récepteur GPR120

L’obésité est un facteur de risque lié à des problèmes physiques, émotionnels et comportementaux. Aujourd’hui, l’alimentation est composée d’un régime typiquement occidental «Western diet» qui est riche en acides gras saturés (AGS) et pauvre en acides gras polyinsaturés (AGPI) tel que les oméga-3 (N-3) et occasionnant un déséquilibre du ratio alimentaire N-6/N-3. Ce déséquilibre est une des causes de la prévalence des maladies mentales y compris celles des troubles de l'humeur et de l’anxiété. L’acide docosahexaénoïque (ADH, 22: 6 n-3) est l’acide gras (AG) le plus abondant dans le cerveau et son accumulation est particulièrement élevée pendant la période périnatale. Il joue un rôle important dans le développement neuronal et d'autres fonctions du cerveau tel l'apprentissage et la mémoire. Des perturbations de l’environnement périnatal peuvent influencer à très long terme l’avenir de la descendance en la rendant plus susceptible de développer des problèmes d’obésité dans un contexte nutritionnel riche. On ignore cependant si le déficit alimentaire chez la mère et particulièrement en ADH aura un impact sur la motivation alimentaire de la progéniture. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier le rôle potentiel des N-3 sur la balance énergétique, la motivation alimentaire, la dépression et le niveau d’anxiété des descendants de souris mâles adultes assujetties à une alimentation riche en gras. Nos données ont démontré qu‘un régime maternel déficitaire en ADH durant la période périnatale incitait la descendance à fournir plus d’effort afin d’obtenir un aliment palatable. Ceci entraînerait un dérèglement de l’homéostasie énergétique en augmentant le gain de poids et en diminuant l’activité locomotrice tout en exacerbant le comportement de type anxieux dès que les souris sont exposées à un milieu obésogène. Les acides gras libres (AGL) sont des nutriments essentiels fonctionnant comme des molécules de signalisation dans le cerveau en ayant des récepteurs qui jouent un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique. Parmi eux, on distingue un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), le GPR120. Ce récepteur activé par les AGPI ω-3 intervient dans les mécanismes anti-inflammatoires et insulino-résistants via les N-3. Une mutation dans le gène GPR120 occasionnée par une réduction de l’activité de signalisation du gène est liée à l’obésité humaine. L'objectif premier de cette deuxième étude était d’évaluer l'impact de la stimulation pharmacologique de GPR120 dans le système nerveux central (SNC) sur l'alimentation, les dépenses d'énergie, le comportement de type anxieux et la récompense alimentaire. Nos résultats démontrent qu’une injection centrale aiguë d'agoniste GPR120 III réduit la prise alimentaire ad libitum et la motivation alimentaire pour un aliment riche en gras et en sucre; ainsi que les comportements de type anxieux. L’injection centrale chronique (21 jours) de ce même agoniste GPR120 III transmis par une pompe osmotique a démontré que les souris placées sous diète hypercalorique (HFD n’ont présenté aucune modification lors de la prise alimentaire ni de gain de poids mais qu’il y avait comparativement au groupe de véhicule, une réduction du comportement de type anxieux, que ce soit dans le labyrinthe en croix surélevé (LCS) ou dans le test à champ ouvert (OFT). L’ADH est reconnu pour ses propriétés anorexigènes au niveau central. De plus, la stimulation des récepteurs de GPR120 au niveau du cerveau avec un agoniste synthétique peut produire un effet intense intervenir sur le comportement lié à l'alimentation des rongeurs. Trouver une approche visant à contrôler à la fois la neuroinflammation, la récompense alimentaire et les troubles émotionnels aiderait assurément au traitement de l'obésité et du diabète de type 2.

Être médecin diplômé à l’étranger au Québec : des parcours contrastés d’intégration professionnelle

En 2015, il y aurait au Québec plus de 5 000 médecins diplômés à l’étranger, dont près de 2 500 travaillent comme médecins et possiblement autant qui ont emprunté d’autres voies professionnelles, momentanément ou durablement. Les migrants très qualifiés sont réputés faire face à de multiples barrières sur le marché du travail, particulièrement ceux membres de professions réglementées. Le cas des médecins est exemplaire compte tenu de sa complexité et de la multiplicité des acteurs impliqués au cours du processus de reconnaissance professionnelle. Ayant comme principal objectif de documenter les trajectoires d’intégration professionnelle de diplômés internationaux en médecine (DIM) et leurs expériences sur le marché du travail québécois, cette thèse s’attache à comprendre ce qui pourrait distinguer les trajectoires d’intégration en emploi pour un même groupe professionnel. En observant notamment les stratégies d’intégration et les ressources mobilisées, nous cherchons à mieux saisir les parcours des DIM qui se requalifient et qui exercent au Québec et ceux qui se réorientent vers d’autres secteurs d’activités. La démarche méthodologique est qualitative (terrain 2009 à 2012), le cœur des analyses étant basé sur 31 récits de vie professionnelle de DIM ayant migré au Québec principalement dans les années 2000. Les données secondaires incluent 22 entretiens non dirigés auprès d’acteurs clés de milieux institutionnels, communautaires ou associatifs ainsi qu’auprès de DIM très récemment immigrés ou ayant le projet d’immigrer. S’y ajoute l’observation ethnographique ponctuelle, telle que des activités associatives. La forme retenue pour cette thèse en est une par articles. Le fil directeur est l’exploration de l’interface entre les politiques, les pratiques et les individus au cœur des trajectoires d’intégration professionnelle. Les trois articles (chapitres 4 à 6) visent des focales complémentaires avec le même objectif : l’exploration de la complexité des trajectoires d’intégration professionnelle et la dialectique entre les niveaux micro, méso et macrosociaux. Ces derniers renvoient respectivement à la puissance d’agir des individus et leurs contraintes d’action, les relations sociales, les institutions et les pratiques organisationnelles et plus largement les structures sociopolitiques. Les résultats de cette thèse mettent en lumière des aspects complémentaires de l’intégration professionnelle et en interaction dynamique : 1) dimension macrosociale et politique; 2) dimensions institutionnelles et relations sociales; 3) identité professionnelle. Suite à l’introduction, la problématique (chap. 1) et la méthodologie (chap.2), le chapitre 3 expose les types des trajectoires d’intégration des DIM, leur hétérogénéité, et met en relief leurs récits de vie professionnelle. Le chapitre 4 soulève le paradoxe entre les politiques d’attraction de l’immigration déployés par les gouvernements canadien et québécois et les mécanismes de régulation opérant sur le marché du travail. Le chapitre 5 explore les stratégies et ressources mobilisées par les DIM et met en lumière l’effet positif des ressources symboliques. Les ressources institutionnelles de soutien, quoique élémentaires dans le processus de reconnaissance professionnelle, ne sont subjectivement pas considérées comme un élément central. Ce sont plutôt les ressources informelles qui jouent ce rôle d’appui significatif, en particulier les pairs DIM. Le chapitre 6 adopte une perspective microsociale et explore le caractère dynamique et relationnel de l’identité professionnelle, mais surtout, la puissance des conditions d’appartenance qui obligent à une flexibilité professionnelle et parfois au retrait de la profession ou du pays. Le chapitre 7 discute au plan théorique de l’intérêt d’une combinaison d’échelles analytiques et d’une ouverture disciplinaire afin de souligner les tensions et angles morts en ce qui concerne les mobilités de professionnels de la santé et leur intégration professionnelle. Cette thèse explore l’interrelation complexe entre les ressources économiques, sociales et symboliques, dans un contexte de fragmentation des ressources institutionnelles et de corporatisme.

Exploration du rôle modérateur des stratégies d’adaptation sur la relation entre les mauvais traitements perçus et les problèmes psychologiques d’adolescents à risque

Les adolescents qui ont subi de la négligence ou des abus substantiels dans leur famille risquent de présenter des symptômes anxieux et dépressifs et des comportements antisociaux plus importants. Parmi les ressources internes qui pourraient contribuer à la résilience de ces jeunes, les stratégies qu’ils adoptent pour composer avec les situations stressantes ont été peu examinées. Dans cette thèse, nous examinons les stratégies d’adaptation utilisées par 336 adolescents placés en centre de réadaptation, avec pour objectif de vérifier leur rôle modérateur dans la relation entre les mauvais traitements qu’ils perçoivent et l’ampleur de leurs problèmes intériorisés ou extériorisés. Le premier chapitre présente une revue de la recherche sur les liens entre divers stresseurs, les stratégies d’adaptation des jeunes et leur condition psychologique. Ces études mettent en lumière combien les effets des stratégies qu’ils utilisent peuvent varier selon les stresseurs familiaux ou sociaux auxquels ils sont exposés. Les deux études empiriques aux chapitres 2 et 3 portent sur les interactions entre trois types de maltraitance (abus émotionnel ou physique, négligence émotionnelle) et quatre stratégies d’adaptation (centrées sur les problèmes, les émotions, la diversion sociale et la distraction). Dans la première étude, ces interactions sont testées pour leurs effets sur l’ampleur des problèmes intériorisés rapportés par les jeunes ou leurs éducateurs; la seconde étude explore leurs effets sur l’ampleur des problèmes extériorisés. Quand les problèmes intériorisés sont rapportés par les adolescents, les stratégies centrées sur les problèmes, la diversion sociale et la distraction avaient un effet protecteur sur l’ampleur des symptômes associés à la maltraitance émotionnelle, surtout chez les filles. Les stratégies centrées sur les problèmes ont aussi un effet protecteur sur la relation entre l’abus émotionnel et les comportements agressifs rapportés par les jeunes. Toutefois quand il s’agit des problèmes extériorisés, plusieurs interactions montrent plutôt que les effets adaptatifs de certaines stratégies diminuent quand les mauvais traitements augmentent. Il en est ainsi pour les stratégies centrées sur les problèmes ou la diversion sociale quand ces problèmes sont observés par les éducateurs, et pour les distractions, lorsqu’ils sont rapportés par les filles. Enfin la diversion sociale est associée à des comportements délinquants plus marqués rapportés par les jeunes et son effet modérateur chez les garçons montre que cette relation est plus forte quand ils sont moins maltraités. Les stratégies d’adaptation examinées contribuent donc surtout à atténuer la détresse émotionnelle des filles victimes de maltraitance psychologique, mais elles semblent avoir peu d’impact sur les comportements antisociaux des jeunes maltraités. Ces résultats sont discutés en lien avec les caractéristiques de notre échantillon. Les implications cliniques qui s’en dégagent permettent de suggérer des pistes pour mieux soutenir ces jeunes dans l’apprentissage de stratégies adaptatives pour réguler leur stress.

Rôle de la conformation des glycoprotéines de l’enveloppe du VIH-1 dans la réponse cytotoxique cellulaire dépendante des anticorps et impact des protéines virales Nef et Vpu

Alors que d’énormes efforts sont mis de l’avant pour mettre en place des stratégies thérapeutiques contre l’infection au VIH-1, il est nécessaire de mieux cerner les déterminants viraux qui aideront à l’efficacité de celles-ci. En ce sens, une volumineuse littérature scientifique suggère que les anticorps contre le VIH-1 possédant une capacité à induire une réponse effectrice dépendante de leur portion Fc puissent jouer un rôle important dans la prévention de l’infection et dans la progression de la maladie. Cependant, peu d’information est disponible concernant les déterminants reconnus par ces anticorps et comment le virus s’en protège. Le but des travaux présentés dans cette thèse est donc d’élucider les mécanismes viraux contrôlant la reconnaissance des cellules infectées par ces anticorps capables d’induire une réponse effectrice. De par les corrélats de protection identifiés au cours de l’essai vaccinal RV144, les travaux présentés ici se concentrent sur la réponse cytotoxique dépendante des anticorps (ADCC), puisqu’il s’agit d’une réponse effectrice suggérée pour avoir joué un rôle dans la protection observée dans le RV144, seul essai vaccinal anti-VIH à avoir démontré un certain degré de protection. De plus, plusieurs anticorps capables d’induire cette réponse contre le VIH sont connus pour reconnaître les glycoprotéines de surface du virus (Env) dans une conformation dite ouverte, c’est-à-dire la conformation adoptée lors de la liaison d’Env avec son récepteur CD4 (épitopes CD4i). Nous avons mis au point deux techniques in vitro permettant d’étudier ces changements de conformation ainsi que leur impact sur la réponse ADCC. Les techniques mises au point, un ÉLISA sur base cellulaire pour mesurer les changements de conformation d’Env ainsi que la mesure de la réponse ADCC par cytométrie en flux, nous ont permis de démontrer comment le virus empêche l’exposition des épitopes d’Env CD4i. L’activité simultanée des protéines accessoires virales Nef et Vpu sur le retrait du récepteur CD4 de la surface des cellules infectées et l’inhibition du facteur de restriction Tétherine / BST-2 par Vpu contrôlent à la fois les niveaux d’Env et de CD4 à la surface cellulaire et donc modulent l’interaction Env-CD4 et ultimement la susceptibilité à la réponse ADCC contre les épitopes CD4i reconnus par des anticorps hautement prévalents lors de l’infection au VIH. Également, nous démontrons comment de petits composés mimant la liaison de CD4 sur Env sont capables de forcer l’exposition des épitopes CD4i, même en présence des protéines Nef et Vpu, et donc d’augmenter la susceptibilité des cellules infectées à la réponse ADCC. Une autre découverte présentée ici est la démonstration que la portion soluble d’Env produite par les cellules infectées peut interagir avec le récepteur CD4 des cellules non-infectées avoisinantes et induire leur reconnaissance et élimination par la réponse ADCC contre Env. Somme toute, la modulation de la réponse ADCC par l’interaction Env–CD4 représente un important pilier de la relation hôte – pathogène du VIH-1 de la perspective des réponses Fc-dépendantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont le potentiel d’être utilisés dans l’élaboration de nouvelles stratégies antivirales tout en élargissant les connaissances fondamentales de cette interaction hôte – pathogène.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans les pathogenèses de l'ostéoporose et des maladies parodontales

L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur le rôle du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique.

Rôle des protéoglycanes à héparane sulfate dans le transfert de gène des cellules CHO et HEK293

La possibilité de programmer une cellule dans le but de produire une protéine d’intérêt est apparue au début des années 1970 avec l’essor du génie génétique. Environ dix années plus tard, l’insuline issue de la plateforme de production microbienne Escherichia coli, fut la première protéine recombinante (r-protéine) humaine commercialisée. Les défis associés à la production de r-protéines plus complexes et glycosylées ont amené l’industrie biopharmaceutique à développer des systèmes d’expression en cellules de mammifères. Ces derniers permettent d’obtenir des protéines humaines correctement repliées et de ce fait, biologiquement actives. Afin de transférer le gène d’intérêt dans les cellules de mammifères, le polyéthylènimine (PEI) est certainement un des vecteurs synthétiques le plus utilisé en raison de son efficacité, mais aussi sa simplicité d’élaboration, son faible coût et sa stabilité en solution qui facilite son utilisation. Il est donc largement employé dans le contexte de la production de r-protéines à grande échelle et fait l’objet d’intenses recherches dans le domaine de la thérapie génique non virale. Le PEI est capable de condenser efficacement l’ADN plasmidique (vecteur d’expression contenant le gène d’intérêt) pour former des complexes de petites tailles appelés polyplexes. Ces derniers doivent contourner plusieurs étapes limitantes afin de délivrer le gène d’intérêt au noyau de la cellule hôte. Dans les conditions optimales du transfert de gène par le PEI, les polyplexes arborent une charge positive nette interagissant de manière électrostatique avec les protéoglycanes à héparane sulfate (HSPG) qui décorent la surface cellulaire. On observe deux familles d’HSPG exprimés en abondance à la surface des cellules de mammifères : les syndécanes (4 membres, SDC1-4) et les glypicanes (6 membres, GPC1-6). Si l’implication des HSPG dans l’attachement cellulaire des polyplexes est aujourd’hui largement acceptée, leur rôle individuel vis-à-vis de cet attachement et des étapes subséquentes du transfert de gène reste à confirmer. Après avoir optimisées les conditions de transfection des cellules de mammifères CHO et HEK293 dans le but de produire des r-protéines secrétées, nous avons entrepris des cinétiques de capture, d’internalisation des polyplexes et aussi d’expression du transgène afin de mieux comprendre le processus de transfert de gène. Nous avons pu observer des différences au niveau de ces paramètres de transfection dépendamment du système d’expression et des caractéristiques structurelles du PEI utilisé. Ces résultats présentés sous forme d’articles scientifiques constituent une base solide de l’enchaînement dans le temps des évènements essentiels à une transfection efficace des cellules CHO et HEK293 par le PEI. Chaque type cellulaire possède un profil d’expression des HSPG qui lui est propre, ces derniers étant plus ou moins permissifs au transfert de gène. En effet, une étude menée dans notre laboratoire montre que les SDC1 et SDC2 ont des rôles opposés vis-à-vis du transfert de gène. Alors que tous deux sont capables de lier les polyplexes, l’expression de SDC1 permet leur internalisation contrairement à l’expression de SDC2 qui l’inhibe. De plus, lorsque le SDC1 est exprimé à la surface des cellules HEK293, l’efficacité de transfection est augmentée de douze pourcents. En utilisant la capacité de SDC1 à induire l’internalisation des polyplexes, nous avons étudié le trafic intracellulaire des complexes SDC1 / polyplexes dans les cellules HEK293. De plus, nos observations suggèrent une nouvelle voie par laquelle les polyplexes pourraient atteindre efficacement le noyau cellulaire. Dans le contexte du transfert de gène, les HSPG sont essentiellement étudiés dans leur globalité. S’il est vrai que le rôle des syndécanes dans ce contexte est le sujet de quelques études, celui des glypicanes est inexploré. Grâce à une série de traitements chimiques et enzymatiques visant une approche « perte de fonction », l’importance de la sulfatation comme modification post-traductionnelle, l’effet des chaînes d’héparanes sulfates mais aussi des glypicanes sur l’attachement, l’internalisation des polyplexes, et l’expression du transgène ont été étudiés dans les cellules CHO et HEK293. L’ensemble de nos observations indique clairement que le rôle des HSPG dans le transfert de gène devrait être investigué individuellement plutôt que collectivement. En effet, le rôle spécifique de chaque membre des HSPG sur la capture des polyplexes et leur permissivité à l’expression génique demeure encore inconnu. En exprimant de manière transitoire chaque membre des syndécanes et glypicanes à la surface des cellules CHO, nous avons déterminé leur effet inhibiteur ou activateur sur la capture des polyplexes sans pouvoir conclure quant à l’effet de cette surexpression sur l’efficacité de transfection. Par contre, lorsqu’ils sont présents dans le milieu de culture, le domaine extracellulaire des HSPG réduit l’efficacité de transfection des cellules CHO sans induire la dissociation des polyplexes. Curieusement, lorsque chaque HSPG est exprimé de manière stable dans les cellules CHO, seulement une légère modulation de l’expression du transgène a pu être observée. Ces travaux ont contribué à la compréhension des mécanismes d'action du vecteur polycationique polyéthylènimine et à préciser le rôle des protéoglycanes à héparane sulfate dans le transfert de gène des cellules CHO et HEK293.

Rôle des cellules myéloïdes dans des modèles murins de la neuroinflammation

L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA.