Critère de validation croisée pour le choix des modèles des petits domaines au niveau des unités

Ce mémoire s’intéresse à l’étude du critère de validation croisée pour le choix des modèles relatifs aux petits domaines. L’étude est limitée aux modèles de petits domaines au niveau des unités. Le modèle de base des petits domaines est introduit par Battese, Harter et Fuller en 1988. C’est un modèle de régression linéaire mixte avec une ordonnée à l’origine aléatoire. Il se compose d’un certain nombre de paramètres : le paramètre β de la partie fixe, la composante aléatoire et les variances relatives à l’erreur résiduelle. Le modèle de Battese et al. est utilisé pour prédire, lors d’une enquête, la moyenne d’une variable d’intérêt y dans chaque petit domaine en utilisant une variable auxiliaire administrative x connue sur toute la population. La méthode d’estimation consiste à utiliser une distribution normale, pour modéliser la composante résiduelle du modèle. La considération d’une dépendance résiduelle générale, c’est-à-dire autre que la loi normale donne une méthodologie plus flexible. Cette généralisation conduit à une nouvelle classe de modèles échangeables. En effet, la généralisation se situe au niveau de la modélisation de la dépendance résiduelle qui peut être soit normale (c’est le cas du modèle de Battese et al.) ou non-normale. L’objectif est de déterminer les paramètres propres aux petits domaines avec le plus de précision possible. Cet enjeu est lié au choix de la bonne dépendance résiduelle à utiliser dans le modèle. Le critère de validation croisée sera étudié à cet effet.

Recherche sur les modèles, conceptions et attentes des enseignants en supervision pédagogique

[…] À l'aide de ce travail, je désire produire ou identifier dans une recherche, les attentes ou les besoins des enseignants en supervision, de façon à développer un vrai contexte adéquat de relation d'aide, c'est-à-dire d'expression et de satisfaction de besoins mutuels. Dans une époque où tous les intervenants du monde de l'éducation (lire ici États Généraux) ont manifesté un besoin éminent de superviser dans le but d'améliorer la qualité de l'enseignement à l'école primaire et secondaire, il deviendrait très avantageux de connaître les besoins et les réticences de chacun en matière de supervision pédagogique, afin d'en tirer des lignes de force permettant de rendre cette supervision dite essentielle, efficace et désirée de tous.

Description et analyse des modèles d’entraînement utilisés dans la grande industrie estrienne par le cadre de première ligne pour favoriser l’adaptation des jeunes et nouveaux employés sans spécialisation à leur poste de travail

Ce mémoire aborde la question de l'entraînement au poste de travail des jeunes et nouveaux employés non spécialisés, à savoir : «Quels sont les modèles d'entraînement utilisés dans la grande industrie estrienne pour favoriser l'adaptation des nouveaux employés à leur poste de travail?» Au cours de cette recherche exploratoire, l'auteur tente de comprendre la dimension éducative entre les cadres de première ligne et les jeunes et nouveaux employés non spécialisés. Par le biais d'entrevues semi-directives, il a recueilli des données chez ces deux populations et les a ensuite analysées de manière qualitative en s'inspirant de l'approche de Miles et Huberman (1984). Les résultats obtenus permettent à l'auteur de croire qu'il n'existe pas de systématisation dans l'entraînement des jeunes et nouveaux employés non spécialisés dans les trois grandes industries estriennes concernées. Les résultats ont plutôt démontré la présence de moments d'instruction spontanés et circonstanciels.

Une analyse de corrélation entre des modèles éducationnels et des activités d'apprentissage tels que perçus par les étudiants de l'Université de Sherbrooke

[…] Le but de la présente étude consiste à rechercher des manifestations empiriques qui rendent compte d'une relation entre des modèles éducationnels différents et des séries d'activités d'apprentissage. Pour réaliser cet objectif, il importe dans une première étape, d'expliciter les différents modèles éducationnels retenus et qui peuvent être des facteurs d'orientations ou d'influences des activités d'apprentissage au niveau universitaire. Ensuite, on précisera comment s'effectue la sélection des activités d'apprentissage qui sont supposées être engendrées par ces modèles éducationnels. Une troisième étape servira à expliciter la méthode utilisée pour recueillir de l’information sur les modèles éducationnels et les activités d'apprentissage. La fin de ce chapitre annoncera les hypothèses de la recherche. [...]

Les modèles de planification interdisciplinaire intégrant les arts dans les représentations des enseignantes et des enseignants du primaire

Cette recherche exploratoire vise à cerner une réalité mal connue, soit les représentations des enseignants du primaire sur des modèles de planification interdisciplinaire dans lesquels les arts sont intégrés. Pour atteindre cette réalité, nous avons rencontré six enseignants du deuxième cycle du primaire. En nous appuyant sur une méthodologie de type qualitatif, nous avons recueilli six productions écrites sur une planification interdisciplinaire et, à l'aide de deux entrevues semi-dirigées, nous avons reçu les témoignages de chaque enseignant. L'analyse et les résultats de notre recherche font ressortir les représentations des enseignants sur l'interdisciplinarité scolaire, les objets et les modèles de planification interdisciplinaire ainsi que l'intégration des arts dans une intervention éducative interdisciplinaire. Cependant, compte tenu que nous n'avons rencontré que six enseignants, les résultats de notre étude ne peuvent être généralisés à l'ensemble des enseignants.

L'influence de certaines composantes de la motivation sur les probabilités de réussite scolaire en mathématiques chez des enfants immigrants chinois provenant de diverses régions

De nombreuses recherches (Pyle, 1918; Graham, 1926; Sandiford et Kerr, 1926; Lesser, Fifer et Clark, 1965; Vernon, 1982; voir Chan et Vemon, 1988) ont montré que les immigrants chinois ont de meilleures performances en mathématiques qu'en lettres (langues et sciences humaines dans le système nord-américain), et que leurs performances en mathématiques sont également meilleures que celles des nord Américains non-chinois. La plupart de ces recherches ont essayé d'expliquer cette performance par l'existence d'une différence du rapport à l'environnement spatial chez des Chinois (Gwiazda, Birch et Held, 1981; in Pêcheux, 1990), par l'impact de l'apprentissage précoce des particularités propres à l'écriture et aux structures des langues asiatiques (Hatta, 1978 et 1981; Nomura, 1981; Akiyama, Takei et Saito, 1982; Chan et Vernon, 1988; Iwawaki et Vernon, 1988), ou bien par la génétique (Gesell,1934; voir Eggen et Kauchak, 1992). Pour notre part, nous croyons que la motivation par rapport à l'apprentissage privilégiée de certaines matières forme une cause importante de ces différences. Ainsi, la présente recherche a pour but d'examiner l'influence de certaines composantes de la motivation sur la performance et la réussite scolaire en mathématiques chez des enfants immigrants chinois. [...]

La substituabilité des produits, la sortie et la sélection des firmes

Une hypothèse souvent faite dans les modèles micro-économique est que les différentes firmes dans une industrie particulière offrent toutes un produit homogène. Les consommateurs ne pouvant pas distinguer le produit des différentes firmes, un prix unique s'établit pour ce marché compétitif. Mais dans la réalité, les produits de firmes différentes ne sont quasi jamais des substituts parfaits. Les biens sont souvent différenciés par une ou plusieurs caractéristiques. Une firme ne peut donc pas produire un bien sans considérer les préférences des consommateurs et les produits qui existent déjà sur ce marché. La décision de ne pas produire ou de produire et les caractéristiques que le produit possédera, s'il est produit, est l'objet d'un vrai choix économique de la part des firmes. Lorsque dans un marché des biens sont produits avec plusieurs caractéristiques différentes, on parle alors de biens différenciés. Deux types de différenciation existent : la différenciation horizontale et la différenciation verticale. D'une part, pour la différenciation verticale, tous les consommateurs sont d'accord pour établir le même ordre de préférence sur l'ensemble des caractéristiques pour un prix égal, il y a un ordre naturel sur l'espace des caractéristiques. À ce titre, un exemple souvent utilisé est la qualité. Un consommateur préférera toujours le bien de meilleure qualité. Par contre, le revenu du consommateur et le prix détermineront son choix final. D'autre part, en ce qui concerne la différenciation horizontale, on note qu'en présence d'un ensemble de caractéristiques données et à prix égal le choix optimal d'un consommateur dépendra de son ordre de préférence sur l'ensemble des caractéristiques du produit et cet ordre diffère d'un consommateur à un autre. Pour mieux comprendre la différence entre les deux types de différenciation, nous allons prendre un exemple commun : deux consommateurs se voient offrir la possibilité d'obtenir une voiture gratuitement. Ils ont le choix entre deux voitures qui diffèrent seulement sur la couleur. Dans le cas de différenciation verticale, les deux consommateurs feront le même choix; dans le cas de différenciation horizontale, le choix de chacun des consommateurs ne sera pas nécessairement le même, le choix dépendra de leur préférence respective sur la couleur…

Étude théorique des principaux modèles de la pratique du service social personnel

Le service social d'aujourd'hui est confronté à de nouvelles réalités. Nous devons faire face quotidiennement à de nouvelles valeurs qui se heurtent à notre fonctionnement individuel et social. Il faut en arriver à pouvoir composer avec ces nouveaux éléments. Citons par exemple le rôle de la femme qui prend de plus en plus d'importance dans la structure sociale, les étudiants, les travailleurs et les assistés sociaux qui revendiquent leurs droits par des moyens de pressions de plus en plus convaincants, le couple qui ne vit plus exclusivement pour la procréation, l'avortement qui fait l'objet de prises de positions très controversées et enfin le système dans son entier qui est remis en question par certains. Le service social personnel qui agit à un niveau individuel d'intervention se doit de faire face à ces nouvelles réalités et de découvrir des méthodes de travail qui conviennent à cette situation. C'est dans ce contexte que nous entreprenons cette étude. Au Québec, le service social, comme la plupart des sciences sociales, possède un passé qui date de moins d'un siècle. Et dans ces différents domaines comme dans d'autres, nous subissons l'influence de nos voisins du sud. Depuis quelques années, on a tendance à identifier globalement le service social personnel à deux types d'approches: une première communément appelée l'approche traditionnelle à long terme et la seconde appelée l'approche court terme. Ces deux méthodes d'intervention constituaient le guide de référence de ce qu'on appelait le casework. Celui-ci est identifié au Québec par divers termes, soient ceux d'intervention clinique, d'intervention sociale individuelle ou encore de service social personnel. Ces différentes terminologies désignent l'activité du service social auprès des individus et des petits groupes. Si l'on considère le domaine de l'intervention clinique d'une façon plus approfondie, on constate que depuis quelques années, sous l'influence des sciences du comportement et des sciences sociales ainsi qu'à partir de l'expérience de la pratique du service social personnel, se sont développés de nouveaux modèles de pratique. Nous constatons que ces modèles sont peu connus au Québec. Les milieux universitaires commencent à s'y intéresser et les milieux de la pratique en subiront l'influence dans quelques années. Nous croyons qu'un approfondissement de ces modèles pourra vraisemblablement améliorer les méthodes d'action et par conséquent la qualité des services rendus s'y verra peut-être augmentée. Cette étude découle d'un besoin d'explorer le champ des connaissances de l'intervention clinique. Cette exploration pourra conséquemment être utile à ceux qui voudront bien s'en servir. Ce besoin d'améliorer l'état de nos connaissances en service social personnel ressort de certaines observations qui démontrent que plusieurs approches en intervention clinique sont peu connues. Afin de clarifier et d'améliorer notre connaissance théorique des modèles d'intervention clinique, nous procéderons à l'exploration de neuf de ceux-ci. Pour orienter notre observation, nous partirons de variables que nous définirons ultérieurement. Ces variables vont nous guider dans la cueillette des données et dans la présentation de modèles. Avant de présenter systématiquement les modèles, il y aura un chapitre sur la position du problème et un second sur la méthodologie employée. La partie centrale qui traite des approches sera suivie d'une étude comparative.

L'État comme partenaire du développement de l'économie sociale ou récupérateur de projets à bon compte?

Depuis quelques années, nous connaissons une recrudescence du nombre d'entreprises d'économie sociale qui touchent différents secteurs mais surtout ceux délaissés par l'entreprise marchande jugés non solvables. Le développement de cette nouvelle économie sociale, issue d'une part de divers mouvements sociaux qui revendiquent leur part dans la répartition de la richesse et d'autre part par la crise de l'emploi qui ne finit plus de faire des laissés pour compte, ne se fait pas sans heurts et non plus sans soulever un certain nombre de questionnements par rapport au modèle traditionnel de développement. Ces questionnements toucheront essentiellement la place que l'on veut donner aux acteurs qui colorent le développement d'une société dans un souci d'une plus large démocratie: voulons-nous une société inclusive de tous les acteurs qui la forme ou allons-nous continuer à faire perdurer le modèle de développement favorisant l'exclusion et la marginalisation des membres qui ne font pas partie de l'économie marchande? Si chacun a un rôle à jouer dans la redéfinition des rapports d'échanges entre tous les acteurs, nous conviendrons que l'État, par son rôle de redistribution de la richesse et de régulation, doit certainement se positionner quant à la place que chacun devra occuper à l'intérieur de la société. Dans cette perspective, nous nous attarderons sur le rôle de l'État dans la transformation de ces rapports sociaux. Afin de tenter de comprendre cet intérêt que porte l'État pour cette nouvelle économie sociale, nous tracerons dans un premier temps, un historique des mouvements sociaux et économiques à l'origine du développement des entreprises d'économie sociale. Nous distinguerons les deux types d'économie sociale qu'a connu le Québec: l'ancienne et la nouvelle. Par ailleurs, considérant que l'économie sociale n'est pas un modèle de développement (Lévesque, 1999) mais qu'elle s'insère dans les modèles reconnus de développement d'après-guerre (Lévesque et Mendell, 1999) tels qu'on les connaît: le modèle social-démocrate traditionnel, le modèle néo-libéral, le modèle de la démocratie économique et sociale, nous verrons lequel de ces modèles s'inscrit le mieux dans une perspective d'inclusion de tous les acteurs de la société, y compris ceux et celles qui ne font pas partie de l'économie marchande. Par ailleurs, nous verrons, par quelques exemples que, par le passé, ce soutien intéressé de l'État s'est soldé par une récupération de ces initiatives de la société civile pour les institutionnaliser à bon compte. Selon que l'on considère qu'il y a eu plus d'avantages que d'inconvénients à cette institutionnalisation, nous verrons s'il y a lieu de se réjouir de la recrudescence de cette économie sociale ou, au contraire, se méfier de cette bienveillance de l'État à l'égard de cette nouvelle économie sociale. Enfin, nous verrons que des conditions favorables à l'émergence de projets d'économie sont essentielles dans la reconnaissance de l'État. On parle ici d'un apport technique et financier pour soutenir la réalisation d'entreprises d'économie sociale, mais également, à une plus grande échelle, un refaçonnement des politiques qui visent un travail de recomposition du tissu social grandement touché dans la foulée des récentes réformes sociales.

Élaboration d’un matériel pédagogique pour l’éducation à la paix basé sur des modèles de paix

L’éducation à la paix s’est développée juste après la Deuxième Guerre mondiale, notamment avec la création de l’UNESCO. D’ailleurs, son Acte constitutif commence avec l’énoncé du principe suivant: « Les guerres prenant naissance dans l’esprit des hommes, c’est dans l’esprit des hommes que doivent être élevées les défenses de la paix. » (Unesco, 1945, 2014, p. 5) Après des recherches sur l’idéal de paix et sur les conceptions de l’éducation à la paix, nous avons posé quelques questions: Quelles sont les différentes stratégies d’éducation à la paix formelles, informelles et non formelles mises en place à travers le monde? À partir de l’inventaire des stratégies d’éducation à la paix, quelles sont celles qui participent le plus à l’objectif de construire un artisan de paix en chaque individu, peu importe son âge, sa classe sociale, sa culture et sa société? La recension des écrits a permis de mettre en évidence quelques pratiques: le dialogue pour la réconciliation, l’éducation interculturelle et aux droits humains, la médiation des conflits. Mais on ne relève pas de pratiques d’éducation à la paix basée sur les modèles. C’est pourquoi, nous avons énoncé la question générale de recherche en ces termes: En quoi les vies des figures de paix en tant que modèles de paix peuvent-elles contribuer à l’éducation à la paix? Nous avons mis en relief le lien possible entre le modèle de paix et la pédagogie basée sur le modèle (Gardner, 1999) dans le but de faire de l’éducation à la paix. Puis, nous avons pu poser deux objectifs de recherche: 1. Élaborer un matériel pédagogique à partir de la vie de modèles de paix pour servir à l’éducation à la paix dans des contextes éducatifs non formels; 2. Faire valider le matériel par des experts. Selon la démarche méthodologique de la recherche de développement (Van der Maren, 2014), nous avons élaboré le prototype du matériel pédagogique. Pour cela, nous avons sélectionné cinq modèles de paix: le Mahatma Gandhi, Mère Teresa, Martin Luther King, Wangari Maathai et Cheikh Ahmadou Bamba. Pour chaque modèle, nous avons créé des scénarios pédagogiques et élaboré du matériel d’accompagnement en fonction d’événements marquants dans leurs vies. Sept experts ont évalué le matériel produit et ont fait des suggestions pour l’améliorer. L’analyse de leur évaluation et leurs recommandations nous a permis de rédiger une nouvelle version que nous avons appelée la version validée du matériel. Le matériel pédagogique produit est intitulé La vie de modèles de paix: Outils d’éducation à la paix. La visée de ce matériel est de donner la possibilité à l’être humain d’identifier son potentiel en tant qu’artisan de paix et de l’amener à développer la paix en lui-même afin de semer la paix autour de lui. Les retombées de cette recherche concernent tant la communauté scientifique que la communauté professionnelle. Nous avons développé une approche pédagogique nouvelle pour faire de l’éducation à la paix et avons dégagé ses fondements théoriques, en plus de produire pour des intervenants socioéducatifs un matériel pédagogique qui a fait l’objet d’une évaluation rigoureuse.

Les politiques de revenu minimum dans les provinces canadiennes : une étude comparée de l’aide sociale au Canada

L’objectif de ce mémoire est d’identifier les déterminants de la générosité de l’aide sociale au Canada. Plus précisément, quels sont les facteurs qui expliquent les variations entre les montants d’aide sociale entre les provinces canadiennes de 1990 à 2009? Pourquoi le Québec, la Saskatchewan et Terre-Neuve-Labrador sont plus généreux que le Nouveau-Brunswick et l’Alberta? L’analyse de ces 10 politiques distinctes est produite à partir d’un cadre théorique quadripartite qui inclut le rôle des acteurs (partis politiques et syndicats), les traits institutionnels (dépenses publiques et engagement à la redistribution), les contraintes budgétaires (taux d’assistance sociale, dette, économie) et le rôle du gouvernement fédéral (montant et type de transfert). Les résultats démontrent que l’aide sociale est une politique hautement dépendante au sentier et incrémentale. Des transferts fédéraux à coût partagé et un taux de syndicalisation élevé sont des facteurs qui exercent une influence positive sur la générosité des provinces. À l’inverse, les partis de droite ainsi qu’une situation budgétaire difficile ont un impact négatif. Il faut noter que la richesse économique des provinces n’est pas associée à une plus grande générosité de l’aide sociale, au contraire les prestations d’aide sociale étaient plus faibles en 2009 qu’en 1990 malgré un PIB qui a presque doublé. De plus, des provinces riches comme l’Alberta et la Colombie-Britannique sont peu généreuses. Finalement, il faut noter que les partis politiques de gauche n’ont pas l’effet positif escompté sur la générosité des politiques de revenu minimum.

Solvency considerations in the gamma-omega surplus model

Ce mémoire de maîtrise traite de la théorie de la ruine, et plus spécialement des modèles actuariels avec surplus dans lesquels sont versés des dividendes. Nous étudions en détail un modèle appelé modèle gamma-omega, qui permet de jouer sur les moments de paiement de dividendes ainsi que sur une ruine non-standard de la compagnie. Plusieurs extensions de la littérature sont faites, motivées par des considérations liées à la solvabilité. La première consiste à adapter des résultats d’un article de 2011 à un nouveau modèle modifié grâce à l’ajout d’une contrainte de solvabilité. La seconde, plus conséquente, consiste à démontrer l’optimalité d’une stratégie de barrière pour le paiement des dividendes dans le modèle gamma-omega. La troisième concerne l’adaptation d’un théorème de 2003 sur l’optimalité des barrières en cas de contrainte de solvabilité, qui n’était pas démontré dans le cas des dividendes périodiques. Nous donnons aussi les résultats analogues à l’article de 2011 en cas de barrière sous la contrainte de solvabilité. Enfin, la dernière concerne deux différentes approches à adopter en cas de passage sous le seuil de ruine. Une liquidation forcée du surplus est mise en place dans un premier cas, en parallèle d’une liquidation à la première opportunité en cas de mauvaises prévisions de dividendes. Un processus d’injection de capital est expérimenté dans le deuxième cas. Nous étudions l’impact de ces solutions sur le montant des dividendes espérés. Des illustrations numériques sont proposées pour chaque section, lorsque cela s’avère pertinent.

Un modèle pour les algorithmes avec retour sur trace dans les tuteurs par traçage de modèles

La présente thèse décrit des travaux de recherches effectués sur des systèmes tutoriels intelligents (STI) et plus précisément sur les tuteurs par traçage de modèle (MTT). Les travaux de recherche présentés ici s’intéressent à la conception de MTT pour des domaines dans lesquels les étudiants peuvent résoudre la tâche qui leur est assignée de plusieurs façons. Ces domaines comportent parfois des algorithmes avec retour sur trace lorsque l’étudiant ne sait pas forcément quelles sont les alternatives qui feront progresser correctement l’état de la tâche.Cette thèse présente dans un premier temps un système de représentation de connaissances pour les algorithmes avec retour sur trace qui rend les connaissances de cet algorithme exploitables par des agents logiciels. Elle présente dans un second temps un ensemble de processus qui exploitent ces connaissances dans le cadre de MTT pour assurer automatiquement le suivi de l’étudiant et ainsi que la production d’interventions pédagogiques. En premier, ces interventions consistent à fournir à l'étudiant de l’aide pour la prochaine étape qui explique quelles sont les possibilités dont dispose l'étudiant et comment déterminer laquelle est la meilleure. En deuxième, elles fournissent à l'étudiant des rétroactions stratégiques qui lui confirment que son action est valide tout en l’informant de l’existence d’une meilleure alternative le cas échéant. Enfin, elles fournissent à l'étudiant des rétroactions négatives qui lui apprennent dans quelles situations les actions invalides qu’il vient d’effectuer s’appliquent.Une expérimentation a été réalisée avec des étudiants de biologie de l’Université de Sherbrooke pour évaluer les effets de ces interventions sur les choix des étudiants au cours de la résolution de la tâche. Les résultats de cette expérience montrent que les étudiants bénéficiant de ces interventions effectuent plus souvent des choix optimaux, et démontrent ainsi une plus grande maîtrise du domaine.

Multiscale Schemes for the BGK--Vlasov--Poisson System in the Quasi-Neutral and Fluid Limits. Stability Analysis and First Order Schemes

This paper deals with the development and the analysis of asymptotically stable and consistent schemes in the joint quasi-neutral and fluid limits for the collisional Vlasov-Poisson system. In these limits, the classical explicit schemes suffer from time step restrictions due to the small plasma period and Knudsen number. To solve this problem, we propose a new scheme stable for choices of time steps independent from the small scales dynamics and with comparable computational cost with respect to standard explicit schemes. In addition, this scheme reduces automatically to consistent discretizations of the underlying asymptotic systems. In this first work on this subject, we propose a first order in time scheme and we perform a relative linear stability analysis to deal with such problems. The framework we propose permits to extend this approach to high order schemes in the next future. We finally show the capability of the method in dealing with small scales through numerical experiments.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.