Un Modello Stocastico per la Teoria dell'Evoluzione

Il testo contiene nozioni base di probabilità necessarie per introdurre i processi stocastici. Sono trattati infatti nel secondo capitolo i processi Gaussiani, di Markov e di Wiener, l'integrazione stocastica alla Ito, e le equazioni differenziali stocastiche. Nel terzo capitolo viene introdotto il rapporto tra la genetica e la matematica, dove si introduce l'evoluzione la selezione naturale, e altri fattori che portano al cambiamento di una popolazione; vengono anche formulate le leggi basilari per una modellizzazione dell’evoluzione fenotipica. Successivamente si entra più nel dettaglio, e si determina un modello stocastico per le mutazioni, cioè un modello che riesca ad approssimare gli effetti dei fattori di fluttuazione all'interno del processo evolutivo.

Mechanisms of rapid sympatric speciation by sex reversal and sexual selection in cichlid fish

Mechanisms of speciation in cichlid fish were investigated by analyzing population genetic models of sexual selection on sex-determining genes associated with color polymorphisms. The models are based on a combination of laboratory experiments and field observations on the ecology, male and female mating behavior, and inheritance of sex-determination and color polymorphisms. The models explain why sex-reversal genes that change males into females tend to be X-linked and associated with novel colors, using the hypothesis of restricted recombination on the sex chromosomes, as suggested by previous theory on the evolution of recombination. The models reveal multiple pathways for rapid sympatric speciation through the origin of novel color morphs with strong assortative mating that incorporate both sex-reversal and suppressor genes. Despite the lack of geographic isolation or ecological differentiation, the new species coexists with the ancestral species either temporarily or indefinitely. These results may help to explain different patterns and rates of speciation among groups of cichlids, in particular the explosive diversification of rock-dwelling haplochromine cichlids.

Imputación de genotipos y detección de regiones genómicas aditivas para caracteres de crecimiento y deposición de grasa en una población cruza porcina

Los estudios de asociación genómica (GWAS) llevan consigo un algo costo monetario, y a su vez requieren algoritmos complejos de análisis de información que consumen tiempo y memoria computacional. En este sentido, el objetivo principal de esta tesis es presentar un esquema de genotipado apropiado para poblaciones cruza, junto con un algoritmo eficiente para GWAS de caracteres complejos productivos. Inicialmente, se presenta un esquema de genotipado que maximiza la exactitud de imputación de genotipos en alta densidad (HD) a partir de paneles de baja densidad (LowD), reduciendo el costo de genotipificación. Posteriormete, se propone un algoritmo que facilita identificar regiones genómicas que explican parte de la variabilidad de un carácter, reduciendo la tasa de falsos positivos, el tiempo de cálculo y el requerimiento de memoria RAM. De igual manera, el algoritmo evalúa segmentos candidatos a partir de las posiciones detectadas significativas y calcula la fracción de la varianza aditiva total explicada por cada segmento. Finalmete se presentan estudios de asociación para características de crecimiento y deposición de grasa, empleando el algoritmo propuesto junto con genotipos imputados en HD. La implementación de dicho algoritmo permite identificar regiones significativas relevantes y genes candidatos que explican parte de la variación de los caracteres evaluados. En conclusión, la tesis propone un enfoque estructurado, práctico y eficiente para la realización de GWAS de caracteres complejos aplicado en poblaciones experimentales con fines productivos.

Mecanismos asociados a la producción de granos en soja frente a cambios en el fotoperíodo en post - floración

La producción de granos en soja depende, al menos en parte, del fotoperíodo explorado durante post-floración. Este efecto fotoperiódico ha sido vinculado a los cambios en la duración de la oferta de recursos (efecto indirecto) ya que el fotoperíodo modifica la duración de la etapa post-floración. Sin embargo, los cambios en el fotoperíodo también alteran la morfología y el desarrollo de las plantas de soja pudiendo afectar directamente la producción de granos, además de los cambios mencionados en la oferta de recursos. Este tipo de efectos fotoperiódicos directos permitirían hacer un uso más eficiente de los recursos para producir granos. En este marco, el objetivo de esta tesis es estudiar los mecanismos asociados a la producción de granos en soja frente a cambios en el fotoperíodo en post-floración. Se realizaron dos experimentos a campo con tratamientos de extensión artificial del fotoperíodo para identificar los mecanismos fotoperiódicos involucrados en la producción de granos a nivel de cultivo y a nivel de nudo, en un genotipo comercial de soja. A su vez, se incluyeron tratamientos de sombreo (distintos niveles de radiación incidente) para discriminar cuáles de dichos mecanismos fotoperiódicos están mediados por cambios en la oferta de radiación (indirectos) y cuáles son efectos del fotoperíodo per se (directos). Además, se realizaron otros dos experimentos utilizando líneas casiisogénicas y genotipos comerciales con distinta sensibilidad fotoperiódica para analizar la variabilidad genotípica para los mecanismos fotoperiódicos involucrados en la producción de granos. La extensión del fotoperíodo aumentó la producción de granos a nivel de cultivo a través de cambios en la oferta de recursos (efectos indirectos). Sin embargo, también se observaron efectos directos del fotoperíodo sobre la producción de granos mediante la modificación de la producción de nudos. La extensión del fotoperíodo distribuyó espacialmente los destinos, lo cual permitiría hacer un uso más eficiente de los recursos al reducir la nterferencia entre vainas que crecen en un mismo nudo. Asimismo, se encontró variabilidad genotípica para este mecanismo fotoperiódico directo. A nivel de nudo, la extensión del fotoperíodo retrasó el inicio de la elongación de vainas dominantes y permitió que se extendiese la floración, abriesen más flores y estableciesen más vainas en posiciones normalmente dominadas del nudo. Este efecto fotoperiódico también distendió la interferencia entre vainas que crecen en un mismo nudo a través cambios en la distribución temporal de los destinos. Sin embargo, no se encontró variabilidad genotípica para este mecanismo fotoperiódico bajo condiciones de fotoperíodo natural. Los resultados obtenidos revelan mecanismos asociados a la producción de granos en soja frente a cambios en el fotoperíodo en post-floración que son independientes del aumento de la oferta de recursos. Dichos mecanismos involucran efectos fotoperiódicos directos sobre las relaciones intra-nodales entre vainas, mediados por el efecto del fotoperíodo sobre la producción de nudos y la tasa de desarrollo de las vainas.

Selección y estimación de parámetros genéticos en bovinos lecheros

La estimación de parámetros genéticos en bovinos lecheros requiere ajustar modelos estadísticos para datos longitudinales (modelos de regresión aleatoria y/o medidas repetidas). Es esencial en regresión aleatoria determinar el orden correcto de los polinomios que describen los coeficientes aleatorios en el tiempo. Tradicionalmente, esta tarea se desarrolló empleando criterios de selección como AIC o BIC, que no siempre logran dilucidar claramente el modelo apropiado. Esta tesis introduce el criterio PAL para la selección del orden del polinomio en modelos de regresión aleatoria, empleando una penalización adaptativa de la función de verosimilitud. Comparativamente, PAL presentó un desempeño superior a AIC y BIC, y su aplicación a datos de producción produjo un modelo parsimonioso, con buena bondad de ajuste y habilidad de predicción. Se abordó además el problema de estimar parámetros genéticos bajo un modelo de medidas repetidas para caracteres que muestran distribución asimétrica. Para evitar desvíos del supuesto de normalidad de los errores, se presentó un modelo alternativo basado en asumir una distribución Normal asimétrica. Se implementó un enfoque bayesiano con muestreo de Gibbs en datos de intervalos entre partos. Incluyendo un parámetro adicional, se obtuvieron estimaciones más precisas de los parámetros genéticos. Estos desarrollos metodológicos estuvieron motivados por los desafíos que enfrenta actualmente el programa de mejoramiento genético de la raza Holstein en Colombia. Entre ellos, figura también el impacto de introducir toros extranjeros provenientes del programa de selección genómica norteamericana. En este marco, se estimó el progreso genético esperado en la población comercial colombiana. Los cálculos reflejaron que utilizar toros genómicos jóvenes se traducirá en una respuesta genética acelerada y en una disminución de la diferencia genética entre el hato comercial y el núcleo del cual provienen.

Influencia del estilo de vida y la funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud en población mexicana con salud comprometida

Este estudio tiene como objetivo estudiar la influencia de los factores del estilo de vida y funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en población con salud comprometida. Método: 139 sujetos formaron parte de este estudio divididos en cuatro grupos de enfermedades co-morbidas (sobrepeso-obesidad, diabetes, hipertensión e hiperlipidemias). El estilo de vida se determinó mediante la encuesta FANTASTIC, calidad de vida relacionada con la salud mediante el SF-36 y la funcionalidad con los Test Sentar y Lenvantar (TSL) e Ir y Venir (TIV). Los resultados nos muestras un estilo de vida excelente influye positivamente sobre la Compuesta Salud Física y Compuesta Salud Mental (p < 0.05) en relación estilo de vida inferiores (bueno, regular y bajos) y no influye sobre la capacidad funcional (TSL y TIV). Además, diferentes condiciones de enfermedades co-morbidas (SO vs SOD vs SODT vs ODTH) parecen no afectar la CVRS, y si la capacidad funcional (p < 0.05). Conclusiones: niveles excelentes de estilo de vida influyen positivamente sobre la CVRS específicamente sobre los aspectos físicos y mentales. Las pruebas funcionales de TSL y TIV parecen ser útiles para diferencias los niveles funcionales en población con salud comprometida o población con enfermedades co-morbidas

Influencia del estilo de vida y la funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud en población mexicana con salud comprometida

Este estudio tiene como objetivo estudiar la influencia de los factores del estilo de vida y funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en población con salud comprometida. Método: 139 sujetos formaron parte de este estudio divididos en cuatro grupos de enfermedades co-morbidas (sobrepeso-obesidad, diabetes, hipertensión e hiperlipidemias). El estilo de vida se determinó mediante la encuesta FANTASTIC, calidad de vida relacionada con la salud mediante el SF-36 y la funcionalidad con los Test Sentar y Lenvantar (TSL) e Ir y Venir (TIV). Los resultados nos muestras un estilo de vida excelente influye positivamente sobre la Compuesta Salud Física y Compuesta Salud Mental (p < 0.05) en relación estilo de vida inferiores (bueno, regular y bajos) y no influye sobre la capacidad funcional (TSL y TIV). Además, diferentes condiciones de enfermedades co-morbidas (SO vs SOD vs SODT vs ODTH) parecen no afectar la CVRS, y si la capacidad funcional (p < 0.05). Conclusiones: niveles excelentes de estilo de vida influyen positivamente sobre la CVRS específicamente sobre los aspectos físicos y mentales. Las pruebas funcionales de TSL y TIV parecen ser útiles para diferencias los niveles funcionales en población con salud comprometida o población con enfermedades co-morbidas

Influencia del estilo de vida y la funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud en población mexicana con salud comprometida

Este estudio tiene como objetivo estudiar la influencia de los factores del estilo de vida y funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en población con salud comprometida. Método: 139 sujetos formaron parte de este estudio divididos en cuatro grupos de enfermedades co-morbidas (sobrepeso-obesidad, diabetes, hipertensión e hiperlipidemias). El estilo de vida se determinó mediante la encuesta FANTASTIC, calidad de vida relacionada con la salud mediante el SF-36 y la funcionalidad con los Test Sentar y Lenvantar (TSL) e Ir y Venir (TIV). Los resultados nos muestras un estilo de vida excelente influye positivamente sobre la Compuesta Salud Física y Compuesta Salud Mental (p < 0.05) en relación estilo de vida inferiores (bueno, regular y bajos) y no influye sobre la capacidad funcional (TSL y TIV). Además, diferentes condiciones de enfermedades co-morbidas (SO vs SOD vs SODT vs ODTH) parecen no afectar la CVRS, y si la capacidad funcional (p < 0.05). Conclusiones: niveles excelentes de estilo de vida influyen positivamente sobre la CVRS específicamente sobre los aspectos físicos y mentales. Las pruebas funcionales de TSL y TIV parecen ser útiles para diferencias los niveles funcionales en población con salud comprometida o población con enfermedades co-morbidas

Influencia del estilo de vida y la funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud en población mexicana con salud comprometida

Este estudio tiene como objetivo estudiar la influencia de los factores del estilo de vida y funcionalidad sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en población con salud comprometida. Método: 139 sujetos formaron parte de este estudio divididos en cuatro grupos de enfermedades co-morbidas (sobrepeso-obesidad, diabetes, hipertensión e hiperlipidemias). El estilo de vida se determinó mediante la encuesta FANTASTIC, calidad de vida relacionada con la salud mediante el SF-36 y la funcionalidad con los Test Sentar y Lenvantar (TSL) e Ir y Venir (TIV). Los resultados nos muestras un estilo de vida excelente influye positivamente sobre la Compuesta Salud Física y Compuesta Salud Mental (p < 0.05) en relación estilo de vida inferiores (bueno, regular y bajos) y no influye sobre la capacidad funcional (TSL y TIV). Además, diferentes condiciones de enfermedades co-morbidas (SO vs SOD vs SODT vs ODTH) parecen no afectar la CVRS, y si la capacidad funcional (p < 0.05). Conclusiones: niveles excelentes de estilo de vida influyen positivamente sobre la CVRS específicamente sobre los aspectos físicos y mentales. Las pruebas funcionales de TSL y TIV parecen ser útiles para diferencias los niveles funcionales en población con salud comprometida o población con enfermedades co-morbidas

Oscillatory genetic circuits: new designs and mathematical models

Introduction and motivation: A wide variety of organisms have developed in-ternal biomolecular clocks in order to adapt to cyclic changes of the environment. Clock operation involves genetic networks. These genetic networks have to be mod¬eled in order to understand the underlying mechanism of oscillations and to design new synthetic cellular clocks. This doctoral thesis has resulted in two contributions to the fields of genetic clocks and systems and synthetic biology, generally. The first contribution is a new genetic circuit model that exhibits an oscillatory behav¬ior through catalytic RNA molecules. The second and major contribution is a new genetic circuit model demonstrating that a repressor molecule acting on the positive feedback of a self-activating gene produces reliable oscillations. First contribution: A new model of a synthetic genetic oscillator based on a typical two-gene motif with one positive and one negative feedback loop is pre¬sented. The originality is that the repressor is a catalytic RNA molecule rather than a protein or a non-catalytic RNA molecule. This catalytic RNA is a ribozyme that acts post-transcriptionally by binding to and cleaving target mRNA molecules. This genetic clock involves just two genes, a mRNA and an activator protein, apart from the ribozyme. Parameter values that produce a circadian period in both determin¬istic and stochastic simulations have been chosen as an example of clock operation. The effects of the stochastic fluctuations are quantified by a period histogram and autocorrelation function. The conclusion is that catalytic RNA molecules can act as repressor proteins and simplify the design of genetic oscillators. Second and major contribution: It is demonstrated that a self-activating gene in conjunction with a simple negative interaction can easily produce robust matically validated. This model is comprised of two clearly distinct parts. The first is a positive feedback created by a protein that binds to the promoter of its own gene and activates the transcription. The second is a negative interaction in which a repressor molecule prevents this protein from binding to its promoter. A stochastic study shows that the system is robust to noise. A deterministic study identifies that the oscillator dynamics are mainly driven by two types of biomolecules: the protein, and the complex formed by the repressor and this protein. The main conclusion of this study is that a simple and usual negative interaction, such as degradation, se¬questration or inhibition, acting on the positive transcriptional feedback of a single gene is a sufficient condition to produce reliable oscillations. One gene is enough and the positive transcriptional feedback signal does not need to activate a second repressor gene. At the genetic level, this means that an explicit negative feedback loop is not necessary. Unlike many genetic oscillators, this model needs neither cooperative binding reactions nor the formation of protein multimers. Applications and future research directions: Recently, RNA molecules have been found to play many new catalytic roles. The first oscillatory genetic model proposed in this thesis uses ribozymes as repressor molecules. This could provide new synthetic biology design principles and a better understanding of cel¬lular clocks regulated by RNA molecules. The second genetic model proposed here involves only a repression acting on a self-activating gene and produces robust oscil¬lations. Unlike current two-gene oscillators, this model surprisingly does not require a second repressor gene. This result could help to clarify the design principles of cellular clocks and constitute a new efficient tool for engineering synthetic genetic oscillators. Possible follow-on research directions are: validate models in vivo and in vitro, research the potential of second model as a genetic memory, investigate new genetic oscillators regulated by non-coding RNAs and design a biosensor of positive feedbacks in genetic networks based on the operation of the second model Resumen Introduccion y motivacion: Una amplia variedad de organismos han desarro-llado relojes biomoleculares internos con el fin de adaptarse a los cambios ciclicos del entorno. El funcionamiento de estos relojes involucra redes geneticas. El mo delado de estas redes geneticas es esencial tanto para entender los mecanismos que producen las oscilaciones como para diseiiar nuevos circuitos sinteticos en celulas. Esta tesis doctoral ha dado lugar a dos contribuciones dentro de los campos de los circuitos geneticos en particular, y biologia de sistemas y sintetica en general. La primera contribucion es un nuevo modelo de circuito genetico que muestra un comportamiento oscilatorio usando moleculas de ARN cataliticas. La segunda y principal contribucion es un nuevo modelo de circuito genetico que demuestra que una molecula represora actuando sobre el lazo de un gen auto-activado produce oscilaciones robustas. Primera contribucion: Es un nuevo modelo de oscilador genetico sintetico basado en una tipica red genetica compuesta por dos genes con dos lazos de retroa-limentacion, uno positivo y otro negativo. La novedad de este modelo es que el represor es una molecula de ARN catalftica, en lugar de una protefna o una molecula de ARN no-catalitica. Este ARN catalitico es una ribozima que actua despues de la transcription genetica uniendose y cortando moleculas de ARN mensajero (ARNm). Este reloj genetico involucra solo dos genes, un ARNm y una proteina activadora, aparte de la ribozima. Como ejemplo de funcionamiento, se han escogido valores de los parametros que producen oscilaciones con periodo circadiano (24 horas) tanto en simulaciones deterministas como estocasticas. El efecto de las fluctuaciones es-tocasticas ha sido cuantificado mediante un histograma del periodo y la función de auto-correlacion. La conclusion es que las moleculas de ARN con propiedades cataliticas pueden jugar el misnio papel que las protemas represoras, y por lo tanto, simplificar el diseno de los osciladores geneticos. Segunda y principal contribucion: Es un nuevo modelo de oscilador genetico que demuestra que un gen auto-activado junto con una simple interaction negativa puede producir oscilaciones robustas. Este modelo ha sido estudiado y validado matematicamente. El modelo esta compuesto de dos partes bien diferenciadas. La primera parte es un lazo de retroalimentacion positiva creado por una proteina que se une al promotor de su propio gen activando la transcription. La segunda parte es una interaction negativa en la que una molecula represora evita la union de la proteina con el promotor. Un estudio estocastico muestra que el sistema es robusto al ruido. Un estudio determinista muestra que la dinamica del sistema es debida principalmente a dos tipos de biomoleculas: la proteina, y el complejo formado por el represor y esta proteina. La conclusion principal de este estudio es que una simple y usual interaction negativa, tal como una degradation, un secuestro o una inhibition, actuando sobre el lazo de retroalimentacion positiva de un solo gen es una condition suficiente para producir oscilaciones robustas. Un gen es suficiente y el lazo de retroalimentacion positiva no necesita activar a un segundo gen represor, tal y como ocurre en los relojes actuales con dos genes. Esto significa que a nivel genetico un lazo de retroalimentacion negativa no es necesario de forma explicita. Ademas, este modelo no necesita reacciones cooperativas ni la formation de multimeros proteicos, al contrario que en muchos osciladores geneticos. Aplicaciones y futuras lineas de investigacion: En los liltimos anos, se han descubierto muchas moleculas de ARN con capacidad catalitica. El primer modelo de oscilador genetico propuesto en esta tesis usa ribozimas como moleculas repre¬soras. Esto podria proporcionar nuevos principios de diseno en biologia sintetica y una mejor comprension de los relojes celulares regulados por moleculas de ARN. El segundo modelo de oscilador genetico propuesto aqui involucra solo una represion actuando sobre un gen auto-activado y produce oscilaciones robustas. Sorprendente-mente, un segundo gen represor no es necesario al contrario que en los bien conocidos osciladores con dos genes. Este resultado podria ayudar a clarificar los principios de diseno de los relojes celulares naturales y constituir una nueva y eficiente he-rramienta para crear osciladores geneticos sinteticos. Algunas de las futuras lineas de investigation abiertas tras esta tesis son: (1) la validation in vivo e in vitro de ambos modelos, (2) el estudio del potential del segundo modelo como circuito base para la construction de una memoria genetica, (3) el estudio de nuevos osciladores geneticos regulados por ARN no codificante y, por ultimo, (4) el rediseno del se¬gundo modelo de oscilador genetico para su uso como biosensor capaz de detectar genes auto-activados en redes geneticas.