Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

Structure morphologique et populations stellaires d’un échantillon de galaxies spirales

Afin de caractériser la structure morphologique et les populations stellaires d’un échantillon de treize galaxies spirales, j’ai analysé des images WISE et GALEX, et j’ai construit des diagrammes magnitude-magnitude et couleur-magnitude pixel à pixel. Les diagrammes présentent des groupes de pixels qui correspondent spatialement aux composantes structurales des galaxies. Les diagrammes ainsi que les profils radiaux de brillance de surface indiquent que les variations de la densité surfacique de masse de la vieille population stellaire jouent un rôle important dans la différenciation des structures. On estime l’âge des jeunes complexes stellaires et l’extinction dans ces galaxies en les comparant à des modèles de populations stellaires simples nées de sursauts de formation stellaire instantanée. L’étude de ces propriétés est possible grâce à la combinaison des données ultraviolettes et infrarouge et à la grande sensibilité de la couleur ultraviolette à la variation de l’âge. On observe un gradient d’extinction dont la pente est liée à la présence d’une barre ou d’une activité nucléaire : en effet, l’extinction décroît avec la distance galactocentrique et la pente est plus petite pour les galaxies ayant une barre ou une activité nucléaire. On observe également un gradient d’âge où les régions externes sont moins évoluées que celles du centre sauf pour les galaxies de type tardif.

Regulation of osteoclast activation and autophagy through altered protein kinase pathways in Paget's disease of bone

Résumé : La maladie osseuse de Paget (MP) est un désordre squelettique caractérisé par une augmentation focale et désorganisée du remodelage osseux. Les ostéoclastes (OCs) de MP sont plus larges, actifs et nombreux, en plus d’être résistants à l’apoptose. Même si la cause précise de la MP demeure inconnue, des mutations du gène SQSTM1, codant pour la protéine p62, ont été décrites dans une proportion importante de patients avec MP. Parmi ces mutations, la substitution P392L est la plus fréquente, et la surexpression de p62P392L dans les OCs génère un phénotype pagétique partiel. La protéine p62 est impliquée dans de multiples processus, allant du contrôle de la signalisation NF-κB à l’autophagie. Dans les OCs humains, un complexe multiprotéique composé de p62 et des kinases PKCζ et PDK1 est formé en réponse à une stimulation par Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (RANKL), principale cytokine impliquée dans la formation et l'activation des OCs. Nous avons démontré que PKCζ est impliquée dans l’activation de NF-κB induite par RANKL dans les OCs, et dans son activation constitutive en présence de p62P392L. Nous avons également observé une augmentation de phosphorylation de Ser536 de p65 par PKCζ, qui est indépendante d’IκB et qui pourrait représenter une voie alternative d'activation de NF-κB en présence de la mutation de p62. Nous avons démontré que les niveaux de phosphorylation des régulateurs de survie ERK et Akt sont augmentés dans les OCs MP, et réduits suite à l'inhibition de PDK1. La phosphorylation des substrats de mTOR, 4EBP1 et la protéine régulatrice Raptor, a été évaluée, et une augmentation des deux a été observée dans les OCs pagétiques, et est régulée par l'inhibition de PDK1. Également, l'augmentation des niveaux de base de LC3II (associée aux structures autophagiques) observée dans les OCs pagétiques a été associée à un défaut de dégradation des autophagosomes, indépendante de la mutation p62P392L. Il existe aussi une réduction de sensibilité à l’induction de l'autophagie dépendante de PDK1. De plus, l’inhibition de PDK1 induit l’apoptose autant dans les OCs contrôles que pagétiques, et mène à une réduction significative de la résorption osseuse. La signalisation PDK1/Akt pourrait donc représenter un point de contrôle important dans l’activation des OCs pagétiques. Ces résultats démontrent l’importance de plusieurs kinases associées à p62 dans la sur-activation des OCs pagétiques, dont la signalisation converge vers une augmentation de leur survie et de leur fonction de résorption, et affecte également le processus autophagique.

Outer crust of a cold non-accreting magnetar

The outer-crust structure and composition of a cold, non-accreting magnetar are studied. We model the outer crust to be made of fully equilibrated matter where ionized nuclei form a Coulomb crystal embedded in an electron gas. The main effects of the strong magnetic field are those of quantizing the electron motion in Landau levels and of modifying the nuclear single-particle levels producing, on average, an increased binding of nucleons in nuclei present in the Coulomb lattice. The effect of a homogeneous and constant magnetic field on nuclear masses has been predicted by using a covariant density functional in which induced currents and axial deformation due to the presence of a magnetic field that breaks time-reversal symmetry have been included self-consistently in the nucleon and meson equations of motion. Although not yet observed, for Ba 1016 G both effects contribute to produce different compositions - odd-mass nuclei are frequently predicted - and to increase the neutron-drip pressure as compared to a typical neutron star. Specifically, in such a regime, the magnetic-field effects on nuclei favor the appearance of heavier nuclei at low pressures. As B increases, such heavier nuclei are also preferred up to larger pressures. For the most extreme magnetic field considered, B=1018 G, and for the models studied, almost the whole outer crust is made of 4092Zr52.

APRIN(PDS5B) et PALB2, deux protéines impliquées dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue et l’apparition de cancers

Au Canada, en 2015, il était estimé que 78 000 personnes allaient mourir d’un cancer, représentant 30 % de tous les décès et faisant de celui-ci la première cause de mortalité. De plus, 196 900 nouveaux cas de cancers seraient découverts au cours de cette même année (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON : Canadian Cancer Society; 2015). L’intégrité du génome est chaque jour menacée par des conditions environnementales qui endommagent l’ADN (ultraviolets, produits chimiques divers, etc.). Parmi les différents types de lésions, l’un des plus délétères et pouvant mener au cancer est la cassure double-brin (CDB). Celle-ci peut être réparée suivant deux mécanismes majeurs : la jonction des extrémités non homologues (Non-Homologous End-Joining ou NHEJ) ou la Recombinaison Homologue (RH). Cette dernière, prépondérante pendant les phases S/G2, consiste en la réparation d’une CDB grâce à l’utilisation d’une chromatide soeur comme modèle, permettant une réparation fidèle du dommage. La RH est sous la dépendance de diverses protéines, dont RAD51, PALB2 et BRCA2. Ces deux dernières sont connues pour être mutées dans les cancers du sein et des ovaires. Ainsi, la compréhension de l’implication de chaque acteur dans la RH est un objectif fondamental dans la lutte contre le cancer et constitue l’objectif général de cette thèse. En 2012, une étude a montré qu’une nouvelle protéine, APRIN (Androgen-induced PRoliferation INhibitor), appartenant au complexe cohésine, interagissait avec BRCA2 et jouait un rôle dans la RH. Les rôles précis d’APRIN dans ce mécanisme restaient toutefois à être définis. Le projet principal de cette thèse repose sur la caractérisation fonctionnelle d’APRIN dans la réparation par RH. Nous révélons qu’APRIN aurait un rôle spécifique et indépendant de celui de la cohésine dans la RH, et pourrait agir à diverses étapes cruciales de ce mécanisme. De plus, nos données montrent que le niveau d’expression d’APRIN pourrait être un marqueur de prédiction dans le cancer ovarien. Étant donné qu’APRIN interagit aussi avec PALB2, autre partenaire essentiel de BRCA2, nous avons également étudié et caractérisé les fonctions de divers mutants de PALB2. Nous faisons ainsi la découverte inattendue d’un nouveau phénotype induit par une troncation de cette protéine associée à certains cancers agressifs. Ainsi, cette thèse apporte des informations supplémentaires et indispensables à la compréhension de la réparation de l’ADN par RH et de la survenue de certains cancers.

Augmentation de l'immunogénicité de la nucléoprotéine de l'influenza par multimérisation in vitro

Les travaux effectués au cours de ce mémoire ont permis de développer une alternative aux vaccins présentement utilisés contre le virus de l’influenza. Nous avons utilisé la nucléoprotéine (NP) de l’influenza comme base vaccinale puisque cette protéine est conservée chez les souches d’influenza A et qu’elle possède un potentiel de protection croisée. Nous avons montré que la multimérisation de la NP grâce à un gabarit d’ARN permet d’augmenter son immunogenicité. Cette multimérisation en pseudo-nucléoparticule virale (NLP) a augmenté la réponse humorale et cellulaire spécifique à NP et l’ajout d’un adjuvant (PAL) a permis d’amplifier davantage la réponse humorale contre NP. Une dose du vaccin candidat NLP-PAL n’a pas réussi à protéger des souris contre une infection létale avec une souche homotypique d’influenza. Cependant, des résultats avec un régime de deux immunisations montrent des résultats encourageants qui permettent d’espérer une protection envers une infection virale.

Les plasmocytes et leur niche: Étude de la génération de plasmocytes humains in vitro

Chez l’humain, les lymphocytes B mémoires IgG+ et IgA+ sont des cellules clés de l’immunité humorale. Ces cellules mémoires sont maintenues à long-terme dans notre organisme. Elles représentent une défense rapide et efficace contre toutes les infections que nous avons déjà vaincues pendant notre vie. Ces cellules mémoires qui rencontrent à nouveau leur antigène se différencient rapidement en plasmocytes à courte vie, et permettent la sécrétion massive d’immunoglobuline (Ig). La contrepartie mémoire de ces cellules sont les plasmocytes à longue vie qui sont présents dans les niches de la moelle osseuse et y sécrètent en permanence des anticorps protecteurs qui circulent dans le sang. Ces cellules sécrétrices peuvent avoir une durée de vie allant de dizaines d’années à la vie entière de l’individu. Les patients qui reçoivent des traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie sont privés de ces cellules mémoires détruites par ces traitements au même titre que les cellules cancéreuses. Ces patients deviennent vulnérables aux infections et leur survie dépend de la régénération rapide de leur système hématopoïétique. Notre équipe a déjà mis au point une méthode pour préparer de grandes quantités des cellules mémoires capables de sécréter des IgG et des IgA. Les présents travaux visent à générer des plasmocytes fonctionnels et capables de survivre à long terme in vitro. La stratégie expérimentale visait à établir des conditions permettant de se rapprocher de l’environnement de la moelle osseuse. Dans un premier temps, nous avons étudié les paramètres permettant la différenciation des lymphocytes B mémoires en plasmocytes. Étant donné l’importance du potentiel redox dans l’environnement de la moelle osseuse, nous avons d’abord tenté d’en contrôler l’impact avec un antioxydant, le N-acétyle cystéine (NAC). Nos résultats ont démontré que le NAC avait un effet significatif et diminuait la phosphorylation de la protéine STAT3 en raison d’une inhibition des kinases JAK2 et JAK3. Étonnamment, cet antioxydant retardait la différenciation de nos lymphocytes B qui étaient stimulés avec une forte interaction CD40-CD154. Par la suite, la comparaison des interactions CD40-CD154 et CD27-CD70 a permis de conclure qu’il était essentiel de réduire à son minimum l’interaction CD40-CD154 et qu’il fallait ajouter les cytokines IL-6 et IL-10. Les cellules CD31+CD38+CD138+ générées présentaient un phénotype similaire à celui des plasmocytes de la moelle osseuse. Malheureusement la fréquence de ces cellules était faible et leur viabilité insuffisante. Afin d’augmenter la survie de ces cellules le dernier volet de nos travaux visait à se rapprocher des niches de la moelle osseuse. Notre but a été atteint en ajoutant des cellules mésenchymateuses issues de la moelle osseuse en présence de 8% de dioxygène (O2). Les cellules CD31+CD38+CD138+ générées ont une excellente viabilité et représentent plus de 50% des cellules totales en culture. De plus, le modèle de culture est maintenant établi dans un milieu exempt de sérum et de protéines animales. Dans l’ensemble, nos résultats permettent de proposer la production ex vivo de plasmocytes autologues avec une perspective thérapeutique pour réduire les risques d’infections des patients devenues immunodéficients, suite à un traitement de radiothérapie ou de chimiothérapie.

Characterization of cancer/testis antigen MAGE-A11 for immunotherapy of prostate cancer

Les antigènes testiculaires du cancer sont des cibles idéales pour l’immunothérapie du cancer car ce sont des protéines immunogéniques dont l’expression est restreinte aux cellules germinales et au cancer. Le but de cette étude est d’évaluer le potentiel de MAGE-A11, un antigène testiculaire du cancer, comme cible pour développer un vaccin contre le cancer de la prostate. Pour ce faire, l’anticorps monoclonal 5C4 qui a la capacité de reconnaître la présence de MAGE-A11 dans les tissus fixés et inclus en paraffine a été produit. De plus, l’expression de MAGE-A11 a été analysée sur plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Il a été démontré que MAGE-A11 est exprimé dans plusieurs types de cancers notamment dans le cancer du côlon et du cerveau. Finalement, nous avons identifié trois épitopes du CMH classe II HLA-DR1 dans la protéine MAGE-A11 confirmant ainsi l’immunogénicité de cet antigène et son potentiel comme cible pour l’immunothérapie du cancer.

Relations entre la composition du lait et les facteurs alimentaires dans les troupeaux laitiers québécois

L’objectif général des travaux présentes dans cette thèse de doctorat était d’établir la relation entre l’alimentation et la composition du lait des vaches laitières, en mettant l’emphase sur les teneurs en matières grasses (TMG), sur l’urée du lait et sur l’efficience d’utilisation de l’azote. Pour la TMG, c’est principalement la relation entre cette teneur et la différence alimentaire cations-anions (DACA) qui a été investiguée. Une base de données de 2 142 troupeaux québécois a été utilisée et la relation entre la composition de la ration, incluant la DACA, et la TMG du lait a été déterminée à l’aide de régressions multiples. Il a été possible de prédire entre 32 et 66 % de la variation de la TMG du lait en fonction du stade de lactation. Malgré plusieurs interactions trouvées, une augmentation de la DACA, une supplémentation avec de l’acide palmitique et une distribution des aliments en ration totale mélangée ont eu une relation positive avec la TMG du lait, tandis qu’une augmentation de la proportion de concentrés dans la ration a eu un effet négatif. Les modèles développés ont montré l’importance de la gestion de l’alimentation sur la TMG du lait. En plus, ils ont démontré l’intérêt de considérer la DACA dans la formulation de rations chez la vache laitière. Dans une deuxième étude, la même base des données a été utilisée pour identifier les facteurs nutritionnels qui peuvent faire varier la teneur en urée du lait. Contrairement à ce qui est mentionné dans la littérature, tant des corrélations positives et que négatives entre les teneurs en urée du lait et en protéines des rations à l’intérieur des troupeaux sur une période de 36 mois ont été obtenues. Pour mieux comprendre ces relations, les résultats de performances et d’alimentation de 100 troupeaux avec des corrélations positives (r > 0,69) et de 100 troupeaux avec des corrélations négatives (r < -0,44) entre la teneur en urée du lait et en protéine brute de la ration ont été comparés. Les résultats n’ont pas montré de différences entre les deux groupes ni pour la composition de la ration, ni pour l’urée du lait. Ces résultats ne permettent pas d’identifier le meilleur contexte pour l’utilisation de la teneur en urée du lait comme un outil de gestion de l’alimentation. Ces observations soulèvent des questions sur la validité de l’utilisation des statistiques d’alimentation provenant de la base de données utilisée pour des évaluations nutritionnelles plus spécifiques. Considérant les résultats du projet précédent, le dernier projet visait à mieux comprendre les caractéristiques des fermes avec différentes efficiences d’utilisation de l’azote en utilisant des données plus fiables. Ainsi, 100 fermes laitières au Québec ont été visitées pour recueillir les données de production, de consommation d’aliments et de gestion de leur troupeau. Ces fermes ont été divisées en quatre groupes par une analyse en grappes selon leur efficience d’utilisation de l’azote. La comparaison entre les groupes a montré que les fermes dans les groupes avec une plus haute efficience d’utilisation d’azote ont une production laitière moyenne par vache plus élevée. Pour les stratégies d’alimentation, les fermes plus efficientes donnent plus d’énergie, mais moins de protéines brutes que les fermes des groupes moins efficients. Les résultats ont également montré l’importance de la prise alimentaire des vaches sur l’efficience d’utilisation de l’azote puisque les fermes des groupes avec la plus grande efficience étaient également celles avec la plus faible prise alimentaire. Aussi, les résultats n’ont pas permis d’établir clairement la relation entre la teneur en urée du lait et l’efficience de l’utilisation de l’azote. En effet, des valeurs différentes pour l’urée du lait étaient obtenues entre le groupe plus efficient et le moins efficient, mais la faible ampleur de variation de l’efficience d’utilisation de l’azote des groupes intermédiaires n’a pas permis d’observer de différences pour l’urée du lait. Finalement, outre une réduction des risques de pollution, les fermes des groupes plus efficaces pour l’utilisation de l’azote étaient également celles avec la marge sur les coûts d’alimentation par les vaches plus élevées. Par conséquent, il y a aussi un intérêt économique à améliorer l’efficience de l’utilisation de l’azote sur les fermes.

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.

Plasma kinetic theory

Kinetic theory studies the macroscopic properties of large numbers of particles, starting from their (classical) equations of motion while the thermodynamics describes the equilibrium behavior of macroscopic objects in terms of concepts such as work, heat, and entropy. The phenomenological laws of thermodynamics tell us how these quantities are constrained as a system approaches its equilibrium. At the microscopic level, we know that these systems are composed of particles (atoms, particles), whose interactions and dynamics are reasonably well understood in terms of more fundamental theories. If these microscopic descriptions are complete, we should be able to account for the macroscopic behavior, i.e. derive the laws governing the macroscopic state functions in equilibrium. Kinetic theory attempts to achieve this objective. In particular, we shall try to answer the following questions [1]: How can we define equilibrium for a system of moving particles? Do all systems naturally evolve towards an equilibrium state? What is the time evolution of a system that is not quite in equilibrium?

Considérations sur le fondement philosophique des mouvements pour la paix d’aujourd'hui

Le mot considération prend ici un sens large, celui de juger, critiquer, penser, voire même inventer. Il se rattache cependant à un cadre de référence précis, privilégié, du fait qu'il permet d'établir des schémas d'analyse spécifiques et d'aboutir à une vue synthétique de la problématique. Prenant appui sur certains ouvrages de sociologues et d'historiens tels que, par exemple, ceux d'Alain Touraine et d'Edward Thompson (pour ne nommer que ceux-là), j'ai décrit le phénomène que je voulais étudier. Par mouvements pour la paix mondiale, j'entends viser plus que des manifestations visibles à l'oeil nu dans la société. C'est pourquoi, d'autre part, des écrits philosophiques d'E. Kant, d'E. Bloch et de J. Habermas m'ont fourni le cadrage adéquat pour élaborer un fondement philosophique pour la paix mondiale. L'ensemble de cette démarche me permettra de tirer des considérations sur un nouvel espoir possible. Le nucléaire, arme de guerre et/ou utilisation pacifique, est le point de mire des mouvements pour la paix actuels. On ne peut penser à la paix mondiale aujourd'hui sans penser à la fois au nucléaire. Il joue le rôle de catalyseur pour une prise de conscience cosmopolite et planétaire vers la paix mondiale véritable.

Caractérisation d'IGFBP-2 comme biomarqueur intégrateur de la santé cardiométabolique

La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP)-2 est une protéine circulante fortement associée à la résistance à l’insuline qui module les effets métaboliques d’IGF-I et IGF-II en s’y associant directement, et qui exerce aussi des actions IGF-indépendantes via sa liaison à la matrice extracellulaire et aux intégrines. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à un profil lipidique délétère, ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et de la résistance à l’insuline. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez l’humain et la souris que les niveaux d’IGFBP-2 sont associés de manière indépendante aux composantes du risque cardiométabolique. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à la dyslipidémie athérogène. Une valeur seuil d’IGFBP-2 de 221.5 ng/mL a permis de discriminer entre les sujets métaboliquement sains et ceux répondant aux critères du syndrome métabolique. En plus de son association avec la résistance à l’insuline et les composantes du profil lipidique, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à une fonction cardiaque diminuée chez les patients atteints de sténose aortique, tel qu’évaluée par le volume d’éjection indexé, un indice de fonction global du ventricule gauche qui intègre la fonction pompe et le remodelage du tissu. Chez l’homme, des niveaux d’IGFBP-2 élevés sont associés à un tissu adipeux brun plus volumineux ainsi qu’à une activité métabolique plus importante de ce dernier. Ces observations, telles qu’évaluées par PET/CT, sont aussi validées chez les souris surexprimant la forme humaine d’IGFBP-2. Nos travaux démontrent que les niveaux d’IGFBP-2 sont fortement associés au métabolisme des lipoprotéines et des lipides, à la fonction cardiaque ainsi qu’à l’activité du tissu adipeux brun. L’influence des niveaux d’IGFBP-2 par différentes altérations métaboliques menant à l’augmentation du risque cardiométabolique pourrait faire de ce dernier un biomarqueur précoce et intégrateur. Les travaux exposés dans la présente thèse soulignent aussi un rôle mécanistique potentiel pour IGFBP-2 dans la protection contre certaines altérations du métabolisme.

Les couples en difficulté aux XVIIe et XVIIIe siècles : les demandes de séparation en Nouvelle-France

L'étude de la famille suscite l'intérêt de nombreux historiens depuis une vingtaine d'années. L'apport des sciences sociales et les nouvelles problématiques contribuent à cette ouverture dans le champ de l'histoire sociale et des mentalités. Des recherches ont été entreprises sur la formation de la famille, sa composition et ses fonctions éducatives, socialisatrices et économiques. Des interrogations se portent aussi sur les relations entre conjoints, entre parents et enfants, sur la contraception et les relations sexuelles. Avant 1965, la croyance était répandue que la famille élargie représentait la famille ancienne et que la structure nucléaire n'apparaissait qu'au XIXe siècle. Les recherches historiques, alimentées par la démographie, sont venues briser la conception défendue par Le Play, sociologue français du XlXe siècle. Dans un volume datant de 1871, l'organisation de la famille Le Play favorisait le concept de famille-souche, condamnait la famille nucléaire comme instable et la qualifiait de moderne. Selon le sociologue français cette unité familiale, propre à la société industrielle, se déstabilisait lorsque les enfants la quittaient pour fonder de nouvelles familles conjugales (couple et enfants non mariés). L'opinion de Le Play, selon laquelle la famille-souche serait la forme la plus commune de vie familiale, fut contestée par l'historien anglais Peter Laslett. L'utilisation de la méthode "globale", qu'il a mise au point avec les historiens de Cambridge, lui a permis d'étudier la famille anglaise malgré la lacune des registres paroissiaux. Selon Laslett, les familles de l'Angleterre préindustrielle ne comptaient que 4 à 6 personnes. […]

Regulation of mitotic BubR1 phosphorylation by the BubR1 pseudokinase domain

BubR1 est une protéine importante dans le point de contrôle de la mitose pour la stabilisation des interactions entre kinétochores et microtubules (KT-MT). Ces fonctions protègent de la ségrégation anormale des chromosomes et de l’instabilité du génome. BubR1 possède des sites de phosphorylation mitotique hautement conservés dans le domaine régulant l’attachement des kinétochores (KARD), où S676 et S670 sont phosphorylées respectivement par la kinase polo-like 1 (Plk1) et par la kinase cycline-dépendante 1 (Cdk1). Ces sites de phosphorylation sont essentiels pour le recrutement de la phosphatase PP2A-B56, qui stabilise les interactions KT-MT. Nos résultats montrent que la délétion entière ou des mutations qui déstabilisent le domaine pseudokinase de BubR1, causent la perte de phosphorylation des résidus S676 et S670 en mitose. Notre hypothèse est que le domaine pseudokinase de BubR1 peut jouer un rôle essentiel dans la régulation de la phosphorylation du KARD et donc dans la stabilisation des interactions KT-MT.