Désaccoutumance au tabac: recommandations d'un panel d'experts = Tabakentwohnung: Empfehlungen einer Expertengruppe

[Table des matières] 1.1. Membres du panel d'experts. 1.2. Représentants des instances mandantes. 2. Recommandations. 2.1. Premier objectif : faire progresser les fumeurs dans leur désaccoutumance (population des fumeurs, population de soignants). 2.2. Deuxième objectif : modifier la norme. 2.3. Troisième objectif : remboursement des prestations médicales. 2.4. Quatrième objectif : recherche sur le tabagisme. 3. Bibliographie. 1.1. Mitglieder der Expertengruppe. 1.2. Vertreterinnen und Vertreter der Auftraggeber. 2. Empfehlungen. 2.1. Ziel 1: die Rauchenden in die Entwicklung zu Nichtrauchenden weiterbringen (Die Rauchenden, das medizinische Personal). 2.2. Ziel 2 : Wandel der Verhaltensnormen. 2.3. Ziel 3 : Rückzahlung der medizinischen Leistungen. 2.4. Ziel 4 : Erforschung über dem Tabakkonsum. 3. Bibliographie.

EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

Conservation of the Eurasian Lynx (Lynx lynx) in a fragmented landscape - habitat models, dispersal and potential distribution

Abstract: The expansion of a recovering population - whether re-introduced or spontaneously returning - is shaped by (i) biological (intrinsic) factors such as the land tenure system or dispersal, (ii) the distribution and availability of resources (e.g. prey), (iii) habitat and landscape features, and (iv) human attitudes and activities. In order to develop efficient conservation and recovery strategies, we need to understand all these factors and to predict the potential distribution and explore ways to reach it. An increased number of lynx in the north-western Swiss Alps in the nineties lead to a new controversy about the return of this cat. When the large carnivores were given legal protection in many European countries, most organizations and individuals promoting their protection did not foresee the consequences. Management plans describing how to handle conflicts with large predators are needed to find a balance between "overabundance" and extinction. Wildlife and conservation biologists need to evaluate the various threats confronting populations so that adequate management decisions can be taken. I developed a GIS probability model for the lynx, based on habitat information and radio-telemetry data from the Swiss Jura Mountains, in order to predict the potential distribution of the lynx in this mountain range, which is presently only partly occupied by lynx. Three of the 18 variables tested for each square kilometre describing land use, vegetation, and topography, qualified to predict the probability of lynx presence. The resulting map was evaluated with data from dispersing subadult lynx. Young lynx that were not able to establish home ranges in what was identified as good lynx habitat did not survive their first year of independence, whereas the only one that died in good lynx habitat was illegally killed. Radio-telemetry fixes are often used as input data to calibrate habitat models. Radio-telemetry is the only way to gather accurate and unbiased data on habitat use of elusive larger terrestrial mammals. However, it is time consuming and expensive, and can therefore only be applied in limited areas. Habitat models extrapolated over large areas can in turn be problematic, as habitat characteristics and availability may change from one area to the other. I analysed the predictive power of Ecological Niche Factor Analysis (ENFA) in Switzerland with the lynx as focal species. According to my results, the optimal sampling strategy to predict species distribution in an Alpine area lacking available data would be to pool presence cells from contrasted regions (Jura Mountains, Alps), whereas in regions with a low ecological variance (Jura Mountains), only local presence cells should be used for the calibration of the model. Dispersal influences the dynamics and persistence of populations, the distribution and abundance of species, and gives the communities and ecosystems their characteristic texture in space and time. Between 1988 and 2001, the spatio-temporal behaviour of subadult Eurasian lynx in two re-introduced populations in Switzerland was studied, based on 39 juvenile lynx of which 24 were radio-tagged to understand the factors influencing dispersal. Subadults become independent from their mothers at the age of 8-11 months. No sex bias neither in the dispersal rate nor in the distance moved was detected. Lynx are conservative dispersers, compared to bear and wolf, and settled within or close to known lynx occurrences. Dispersal distances reached in the high lynx density population - shorter than those reported in other Eurasian lynx studies - are limited by habitat restriction hindering connections with neighbouring metapopulations. I postulated that high lynx density would lead to an expansion of the population and validated my predictions with data from the north-western Swiss Alps where about 1995 a strong increase in lynx abundance took place. The general hypothesis that high population density will foster the expansion of the population was not confirmed. This has consequences for the re-introduction and recovery of carnivores in a fragmented landscape. To establish a strong source population in one place might not be an optimal strategy. Rather, population nuclei should be founded in several neighbouring patches. Exchange between established neighbouring subpopulations will later on take place, as adult lynx show a higher propensity to cross barriers than subadults. To estimate the potential population size of the lynx in the Jura Mountains and to assess possible corridors between this population and adjacent areas, I adapted a habitat probability model for lynx distribution in the Jura Mountains with new environmental data and extrapolated it over the entire mountain range. The model predicts a breeding population ranging from 74-101 individuals and from 51-79 individuals when continuous habitat patches < 50 km2 are disregarded. The Jura Mountains could once be part of a metapopulation, as potential corridors exist to the adjoining areas (Alps, Vosges Mountains, and Black Forest). Monitoring of the population size, spatial expansion, and the genetic surveillance in the Jura Mountains must be continued, as the status of the population is still critical. ENFA was used to predict the potential distribution of lynx in the Alps. The resulting model divided the Alps into 37 suitable habitat patches ranging from 50 to 18,711 km2, covering a total area of about 93,600 km2. When using the range of lynx densities found in field studies in Switzerland, the Alps could host a population of 961 to 1,827 residents. The results of the cost-distance analysis revealed that all patches were within the reach of dispersing lynx, as the connection costs were in the range of dispersal cost of radio-tagged subadult lynx moving through unfavorable habitat. Thus, the whole Alps could once be considered as a metapopulation. But experience suggests that only few disperser will cross unsuitable areas and barriers. This low migration rate may seldom allow the spontaneous foundation of new populations in unsettled areas. As an alternative to natural dispersal, artificial transfer of individuals across the barriers should be considered. Wildlife biologists can play a crucial role in developing adaptive management experiments to help managers learning by trial. The case of the lynx in Switzerland is a good example of a fruitful cooperation between wildlife biologists, managers, decision makers and politician in an adaptive management process. This cooperation resulted in a Lynx Management Plan which was implemented in 2000 and updated in 2004 to give the cantons directives on how to handle lynx-related problems. This plan was put into practice e.g. in regard to translocation of lynx into unsettled areas. Résumé: L'expansion d'une population en phase de recolonisation, qu'elle soit issue de réintroductions ou d'un retour naturel dépend 1) de facteurs biologiques tels que le système social et le mode de dispersion, 2) de la distribution et la disponibilité des ressources (proies), 3) de l'habitat et des éléments du paysage, 4) de l'acceptation de l'espèce par la population locale et des activités humaines. Afin de pouvoir développer des stratégies efficaces de conservation et de favoriser la recolonisation, chacun de ces facteurs doit être pris en compte. En plus, la distribution potentielle de l'espèce doit pouvoir être déterminée et enfin, toutes les possibilités pour atteindre les objectifs, examinées. La phase de haute densité que la population de lynx a connue dans les années nonante dans le nord-ouest des Alpes suisses a donné lieu à une controverse assez vive. La protection du lynx dans de nombreux pays européens, promue par différentes organisations, a entraîné des conséquences inattendues; ces dernières montrent que tout plan de gestion doit impérativement indiquer des pistes quant à la manière de gérer les conflits, tout en trouvant un équilibre entre l'extinction et la surabondance de l'espèce. Les biologistes de la conservation et de la faune sauvage doivent pour cela évaluer les différents risques encourus par les populations de lynx, afin de pouvoir rapidement prendre les meilleuresmdécisions de gestion. Un modèle d'habitat pour le lynx, basé sur des caractéristiques de l'habitat et des données radio télémétriques collectées dans la chaîne du Jura, a été élaboré afin de prédire la distribution potentielle dans cette région, qui n'est que partiellement occupée par l'espèce. Trois des 18 variables testées, décrivant pour chaque kilomètre carré l'utilisation du sol, la végétation ainsi que la topographie, ont été retenues pour déterminer la probabilité de présence du lynx. La carte qui en résulte a été comparée aux données télémétriques de lynx subadultes en phase de dispersion. Les jeunes qui n'ont pas pu établir leur domaine vital dans l'habitat favorable prédit par le modèle n'ont pas survécu leur première année d'indépendance alors que le seul individu qui est mort dans l'habitat favorable a été braconné. Les données radio-télémétriques sont souvent utilisées pour l'étalonnage de modèles d'habitat. C'est un des seuls moyens à disposition qui permette de récolter des données non biaisées et précises sur l'occupation de l'habitat par des mammifères terrestres aux moeurs discrètes. Mais ces méthodes de- mandent un important investissement en moyens financiers et en temps et peuvent, de ce fait, n'être appliquées qu'à des zones limitées. Les modèles d'habitat sont ainsi souvent extrapolés à de grandes surfaces malgré le risque d'imprécision, qui résulte des variations des caractéristiques et de la disponibilité de l'habitat d'une zone à l'autre. Le pouvoir de prédiction de l'Analyse Ecologique de la Niche (AEN) dans les zones où les données de présence n'ont pas été prises en compte dans le calibrage du modèle a été analysée dans le cas du lynx en Suisse. D'après les résultats obtenus, la meilleure mé- thode pour prédire la distribution du lynx dans une zone alpine dépourvue d'indices de présence est de combiner des données provenant de régions contrastées (Alpes, Jura). Par contre, seules les données sur la présence locale de l'espèce doivent être utilisées pour les zones présentant une faible variance écologique tel que le Jura. La dispersion influence la dynamique et la stabilité des populations, la distribution et l'abondance des espèces et détermine les caractéristiques spatiales et temporelles des communautés vivantes et des écosystèmes. Entre 1988 et 2001, le comportement spatio-temporel de lynx eurasiens subadultes de deux populations réintroduites en Suisse a été étudié, basé sur le suivi de 39 individus juvéniles dont 24 étaient munis d'un collier émetteur, afin de déterminer les facteurs qui influencent la dispersion. Les subadultes se sont séparés de leur mère à l'âge de 8 à 11 mois. Le sexe n'a pas eu d'influence sur le nombre d'individus ayant dispersés et la distance parcourue au cours de la dispersion. Comparé à l'ours et au loup, le lynx reste très modéré dans ses mouvements de dispersion. Tous les individus ayant dispersés se sont établis à proximité ou dans des zones déjà occupées par des lynx. Les distances parcourues lors de la dispersion ont été plus courtes pour la population en phase de haute densité que celles relevées par les autres études de dispersion du lynx eurasien. Les zones d'habitat peu favorables et les barrières qui interrompent la connectivité entre les populations sont les principales entraves aux déplacements, lors de la dispersion. Dans un premier temps, nous avons fait l'hypothèse que les phases de haute densité favorisaient l'expansion des populations. Mais cette hypothèse a été infirmée par les résultats issus du suivi des lynx réalisé dans le nord-ouest des Alpes, où la population connaissait une phase de haute densité depuis 1995. Ce constat est important pour la conservation d'une population de carnivores dans un habitat fragmenté. Ainsi, instaurer une forte population source à un seul endroit n'est pas forcément la stratégie la plus judicieuse. Il est préférable d'établir des noyaux de populations dans des régions voisines où l'habitat est favorable. Des échanges entre des populations avoisinantes pourront avoir lieu par la suite car les lynx adultes sont plus enclins à franchir les barrières qui entravent leurs déplacements que les individus subadultes. Afin d'estimer la taille de la population de lynx dans le Jura et de déterminer les corridors potentiels entre cette région et les zones avoisinantes, un modèle d'habitat a été utilisé, basé sur un nouveau jeu de variables environnementales et extrapolé à l'ensemble du Jura. Le modèle prédit une population reproductrice de 74 à 101 individus et de 51 à 79 individus lorsque les surfaces d'habitat d'un seul tenant de moins de 50 km2 sont soustraites. Comme des corridors potentiels existent effectivement entre le Jura et les régions avoisinantes (Alpes, Vosges, et Forêt Noire), le Jura pourrait faire partie à l'avenir d'une métapopulation, lorsque les zones avoisinantes seront colonisées par l'espèce. La surveillance de la taille de la population, de son expansion spatiale et de sa structure génétique doit être maintenue car le statut de cette population est encore critique. L'AEN a également été utilisée pour prédire l'habitat favorable du lynx dans les Alpes. Le modèle qui en résulte divise les Alpes en 37 sous-unités d'habitat favorable dont la surface varie de 50 à 18'711 km2, pour une superficie totale de 93'600 km2. En utilisant le spectre des densités observées dans les études radio-télémétriques effectuées en Suisse, les Alpes pourraient accueillir une population de lynx résidents variant de 961 à 1'827 individus. Les résultats des analyses de connectivité montrent que les sous-unités d'habitat favorable se situent à des distances telles que le coût de la dispersion pour l'espèce est admissible. L'ensemble des Alpes pourrait donc un jour former une métapopulation. Mais l'expérience montre que très peu d'individus traverseront des habitats peu favorables et des barrières au cours de leur dispersion. Ce faible taux de migration rendra difficile toute nouvelle implantation de populations dans des zones inoccupées. Une solution alternative existe cependant : transférer artificiellement des individus d'une zone à l'autre. Les biologistes spécialistes de la faune sauvage peuvent jouer un rôle important et complémentaire pour les gestionnaires de la faune, en les aidant à mener des expériences de gestion par essai. Le cas du lynx en Suisse est un bel exemple d'une collaboration fructueuse entre biologistes de la faune sauvage, gestionnaires, organes décisionnaires et politiciens. Cette coopération a permis l'élaboration du Concept Lynx Suisse qui est entré en vigueur en 2000 et remis à jour en 2004. Ce plan donne des directives aux cantons pour appréhender la problématique du lynx. Il y a déjà eu des applications concrètes sur le terrain, notamment par des translocations d'individus dans des zones encore inoccupées.

Premier cas de néphropathie epidémique endémique en Suisse [First case of nephropathia epidemica acquired in Switzerland]

A 43 year healthy old man complains of fever with abdominal pain, vomiting, diarrhoea, followed by the development of thrombocytopenia and acute renal failure. The laboratory tests show the presence of Hantavirus specific IgM and IgG which is confirmed by a specific test revealing Puumala serotype as responsible. The patient received a symptomatic treatment with a favourable evolution allowing discharge about ten days after the beginning of symptoms. Hantavirus are transmitted by rodents, and this patient has certainly been infected in Switzerland in the absence of travel abroad during the incubation period. This means that when confronted in Switzerland with an acute nephritis of unknown origin, a diagnosis of nephropathia epidemica must be taken into account.

Recherche historique sur les débuts de l'ethnopsychiatrie

Avant même d'entamer ma recherche de sujet pour le travail de maîtrise, j'avais déjà une certitude: je souhaitais choisir un thème qui m'intéressait, certes, mais surtout qui arriverait à me passionner, de façon à pouvoir y mettre toute mon énergie. Le choix initial de m'orienter vers ma future spécialité, la psychiatrie, s'est vite confirmé, et un rayon de l'IUMG en particulier a très rapidement attiré ma curiosité: celui de l'ethnopsychiatrie. Pour le choix du thème de ce travail, mon expérience de vie, suite à un mariage mixte, et mon inté- rêt pour les migrants, ont compté, ainsi que les nombreux stages effectués en milieux multicultu- rels et ma probable future orientation en psychiatrie systémique. Face à l'augmentation de la migration et des déplacements des populations et des individus ainsi qu'aux mélanges interculturels qui en résultent, les recherches transculturelles connaissent, depuis quelques années, un développement important: ceci est valable en psychiatrie, en psychopathologie comme en psychothérapie. Pendant mes stages, j'ai remarqué que l'accueil et la prise en charge des personnes étrangères sont une possibilité, pour les professionnels issus de tous les domaines, que ce soit d'un milieu médico- psychologique, social ou éducatif, de remettre en cause les méthodes théoriques et techniques habi- tuelles. En effet, dès que l'on est amené à s'occuper de personnes d'une culture différente de la nô- tre, une partie de nos théories, de notre manière d'intervention clinique et de nos principes de for- mation se trouve forcément remise en question. Le choix de mieux connaître et proposer cette nouvelle discipline par un travail de master s'est basé également en fonction de l'ampleur du parcours historique que l'ethnopsychiatrie nous permettait d'explorer. Par mon travail, j'ai donc essayé de retracer le parcours socio-historique de l'ethnopsychiatrie de- puis ses origines. Cela n'a pas été facile car, même si théoriquement cette discipline s'est dévelop- pée aux alentours du début du XXe siècle, entre l'Europe et les lieux où l'Occident élargissait son domaine, il n y a pas unanimité sur un fondateur précis. Cependant, à plusieurs reprises, Emil Kraepelin est cité comme le fondateur de cette discipline, et c'est pour cette raison que j'ai décidé de focaliser mon attention sur ce grand psychiatre, pour es- sayer de comprendre pourquoi plusieurs auteurs le considèrent comme le père de l'ethnopsychia- trie. Pour ce faire, dans une première partie, ma recherche a donc consisté en une revue de la littérature médicale spécialisée. 4 Je me suis basée tout d'abord sur des sources primaires, en cherchant des articles écrits par Kraepe- lin lui-même, consultant principalement les revues germanophones et anglo-saxonnes susceptibles d'avoir publié ses articles. J'ai également consulté un choix de traités de psychiatrie qu'il a publié. Dans la deuxième partie de mes recherches, j'ai passé en revue la littérature secondaire, en me ba- sant sur des articles qui ont été écrits sur lui par différents auteurs, psychiatres et historiens. La thè- se du Dr. Christoph Bendick a été utilisée en particulier: «Emil Kraepelin's Forschungsreise nach Java», a été un outil précieux pour retrouver aussi bien des récits primaires inédits du psychiatre que maintes sources de littérature secondaire. En analysant cette littérature, j'ai essayé de dégager les principaux thèmes d'évolution entre le XIXe et le XXe siècle, en cherchant en parallèle d'éventuelles répercussions des travaux de psy- chiatrie comparée du médecin allemand sur la postérité, ainsi que sur la psychiatrie moderne. En progressant dans mon travail, je me suis pertinemment posé la question suivante: Kraepelin était-il vraiment le premier qui se fut intéressé à une psychiatrie « exotique » ou, au contraire, l'ambition de comparer la folie occidentale à des peuples et civilisations étrangers avait-elle déjà commencé bien avant lui ? Aurait-il apporté quelque chose de différent dans sa recherche, qui nous permettrait aujourd'hui de lui attribuer le statut de fondateur de l'ethnopsychiatrie ? Afin d'essayer de répondre à cette réflexion, ma méthodologie a consisté en un dépouillement d'une célèbre revue de psychiatrie française, Les annales médico-psychologiques, depuis le premier numéro paru en 1843 jusqu'à l'aube de la deuxième guerre mondiale, à la recherche d'articles trai- tant de la folie exotique. Pour accomplir cette tâche, un article de R. Collignon, psychologue-anthropologue travaillant sur l'histoire de la psychiatrie en Afrique, m'a été d'une aide très précieuse. Ce texte, paru dans la re- vue Psychopathologie Africaine, qui répertorie tous les articles traitants de la psychiatrie coloniale, m'a évité de devoir analyser personnellement toute la collection des A.M.P., ce qui a permis un gain de temps considérable. Une analyse approfondie de cette littérature m'a permis de me forger une idée sur la question et de dégager en même temps, dans la troisième partie du travail, les principaux thèmes d'évolution en ethnopsychiatrie entre le XIXe et le XXe siècle. Finalement, en disséquant les théories d'un autre auteur qui s'est passionné pour l'ethnopsychiatrie, le psychanalyste Georges Devereux, considéré également comme le fondateur de cette discipline, j'ai essayé de comprendre les changements qui se sont opérés dans ce domaine pendant la période qui les sépare. Un regard particulier a été porté sur les possibles répercussions de l'ancienne eth- nopsychiatrie, de connotation coloniale, sur une ethnopsychiatrie plus «moderne», laquelle, suite aux travaux de Devereux, a évolué depuis quelques années surtout dans les domaines des études de la migration et de l'intégration. 5 Cette ethnopsychiatrie contemporaine inclut aujourd'hui des phénomènes uniques attribués à une origine culturelle qui, depuis 1995, sont regroupés dans le DSM IV sous le nom de Culture-Bound Syndromes. Ce travail de master esquisse donc un double mouvement: Europe-Occident, Occident-Europe. Sur ce chemin, aux alentours de 1900, sont posés les premières grandes lignes et récits d'une ethnopsy- chiatrie, née en un premier temps entre l'Europe et ses colonies et ensuite entre l'Europe et le reste du monde.

Prévalence et facteurs associés à la consommation de tabac non fumé chez les jeunes hommes suisses

Introduction Le tabac non fumé (smokeless tobacco) comprend les formes de tabac qui ne sont pas consommées par combustion. Les deux principaux types de consommation sont le snus, par application sur la muqueuse orale, et le tabac à sniffer. Le premier se consomme surtout en Suède et les pays scandinaves ; la consommation du second a récemment fait son apparition en Suisse malgré son interdiction. Méthodes Nous avons utilisé la base de données de la Cohort on substance use risk factors (C-surf), une cohorte de jeunes hommes suisses se présentant à 3 centres de recrutement de l'Armée Suisse (Lausanne, Windisch et Mels). Un total de 13 245 jeunes hommes ont été invités à participer à cette enquête sur la consommation de substances. Le taux de réponses a été de 45.2%. Nous avons inclu 5720 participants pour cette analyse et utilisé une approche statistique par régression logistique pour identifier les déterminants de consommation de tabac non fumé. Résultats L'âge moyen des participants était de 19.5 ans. 8% des participants ont déclaré consommer régulièrement du tabac à sniffer et 3% consommer du snus au moins une fois par mois. La consommation de tabac à sniffer était associée à la consommation non quotidienne de cigarettes [odds ratio (OR) 2.41, 95% confidence interval (Cl) 1.90-3.05], ainsi qu'à celle d'alcool à risque (OR 3.93, 95% Cl 1.86-8.32) etépisodique (OR 7.41, 95% Cl 4.11-13.38). Un BMI élevé, un revenu familial au-dessus de la moyenne et un faible niveau de formation étaient également associés à la consommation de tabac à sniffer, alors que la consommation occasionnelle de cannabis l'était négativement. Les facteurs associés à la consommation de snus étaient similaires à ceux du tabac à sniffer. Conclusions Un jeune homme suisse sur 12 consomme du tabac à sniffer et 3% consomment du snus. La consommation de tabac non fumé est associée à d'autres comportements à risque, en particulier la consommation d'alcool à risque. Les résultats de la régression logistique multivariée montrent une association de la consommation de tabac non fumé à la consommation d'alcool à risque. Le rôle du tabac non fumé dans l'induction de la dépendance à la nicotine et dans l'initiation à d'autres comportements à risque, ainsi que ses effets sur la santé devront être analysés sur la base d'études longitudinales.

Trois premiers livres de la Métamorphose d'Ovide , traduictz en vers françois, le premier et second par Cl. Marot, le tiers par B. Aneau, mythologizez par allégories... recueillies des bons autheurs grecs et latins... avec une préparation de voie à la lecture et intelligence des poètes fabuleux

[Les métamorphoses (français moyen). 1556]

Regulation of the AKAP-LBC signaling complex : molecular characterization and functional implications

RÉSUMÉ Les protéines d'ancrage de la protéine kinase A (AKAPs) constituent une grande famille de protéines qui ciblent la protéine kinase A (PKA) à proximité de ses substrats physiologiques pour assurer leur régulation. Une nouvelle protéine de cette famille, appelée AKAP-Lbc, a été récemment caractérisée et fonctionne comme un facteur d'échange de nucléotides guanine (GEF) pour la petite GTPase Rho. AKAP-Lbc est régulée par différents signaux qui activent et désactivent son activité Rho-GEF. Son activation est assurée par la sous-unité alpha de la protéine G hétérotrimérique G12, tandis que son inhibition dépend de son interaction avec la PKA et 14-3-3. AKAP-Lbc est principalement exprimée dans le coeur et pourrait réguler des processus importants tels que l'hypertrophie et la différenciation des cardiomyocytes. Ainsi, il est crucial d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de son activité Rho-GEF. Le but général de ce travail de thèse est la caractérisation de deux nouveaux mécanismes impliqués dans la régulation de l'activité de AKAP-Lbc. Le premier mécanisme consiste en la régulation de l'activité de AKAP-Lbc par son homo-oligomérisation. Mes travaux montrent que l'homo-oligomérisation maintient AKAP-Lbc inactive, dans une conformation permettant à la PKA ancrée et à 14-3-3 d'exercer leur effet inhibiteur sur l'activité de AKAP-Lbc. Le second mécanisme concerne la régulation de l'activité de AKAP-Lbc via une nouvelle interaction entre AKAP-Lbc et la protéine LC3. LC3 joue un rôle crucial dans l'autophagie, un processus cellulaire qui adresse les protéines cytoplasmiques au lysosome pour leur dégradation. Ce mécanisme est particulièrement important pour le survie des cardiomyocytes durant les périodes d'absence de nutriments. Mes travaux mettent en évidence que LC3 inhibe l'activité Rho-GEF de AKAP-Lbc, ce qui suggère que, au-delà son rôle bien établi dans l'autophagie, LC3 participerait à la régulation de la signalisation de Rho. Prises ensembles, ces études contribuent à comprendre comment le complexe de signalisation formé par AKAP-Lbc régule la signalisation de Rho dans les cellules. Au-delà de leur intérêt au niveau biochimique, ces travaux pourraient aussi contribuer à élucider les réseaux de signalisation qui régulent des phénomènes physiologiques dans le coeur. ABSTRACT A-kinase anchoring proteins (AKAPs) are a group of functionally related proteins, which target the cAMP dependent protein kinase A (PKA) in close proximity to its physiological substrates for ensuring their regulation. A novel PKA anchoring protein, termed AKAP-Lbc, has been recently characterized, which also functions as a guanine nucleotide exchange factor (GEF) for the small GTPase Rho. AKAP-Lbc is regulated in a bi-directional manner by signals which activate or deactivate its Rho-GEF activity. Activation is mediated by the alpha subunit of the heterotrimeric G protein G12, whereas inhibition occurs following its interaction with PKA and 14-3-3. AKAP-Lbc is predominantly expressed in the heart and might regulate important processes such as hypertrophy and differentiation of cardiomyocytes. Therefore ít is crucial to elucidate the molecular mechanisms involved in the regulation of the Rho-GEF activity of AKAP-Lbc. The general aim of the present thesis work is the characterization of two novel molecular mechanisms involved in the regulation of the Rho-GEF activity of AKAP-Lbc. The first mechanism consists of the. regulation of AKAP-Lbc activity through its homooligomerization. I report here that homo-oligomerization maintains AKAP-Lbc inactive, under a conformation suitable for ensuring the inhibitory effect of anchored PKA and 14-33 on AKAP-Lbc activity. The second mechanism concerns the regulation of AKAP-Lbc activity through a novel interaction between AKAP-Lbc and ubiquitin-like protein LC3. LC3 is a key mediator of autophagy, which is a cellular process that targets cytosolic proteins to the lysosome for degradation. This process is particularly important for cardiomyocyte survival during conditions of nutrient starvation. Here, I show that LC3 is a negative regulator of the Rho-GEF activity of AKAP-Lbc, which suggests that, beyond its well established role in autophagy, LC3 can participate in the regulation of Rho signaling in cells. Overall, these findings contribute to understand how the AKAP-Lbc signaling complex can regulate the Rho signaling in cells. Beyond its interest at the biochemical level, this work might also contribute to elucidate the signaling network that regulate physiological events in the heart.

Les calcifications pulmonaires métastatiques : présentation d'un cas et revue de la littérature

Ce travail décrit le cas d'un patient présentant un carcinome parathyroïdien ayant occasionné des calcifications pulmonaires métastatiques d'évolution rapidement fatale, malgré une prise en charge médicale précoce et agressive. L'objectif de cette présentation est de faciliter le diagnostic ainsi que la prise en charge de cette pathologie rarement symptomatique mais potentiellement mortelle.¦Une revue extensive de littérature a été effectuée, afin de préciser les aspects étiologiques, pathogéniques, pathologiques, cliniques et radiologiques des calcifications pulmonaires métastatiques. Un recensement de tous les cas décrits ayant conduit au décès des patients a en outre été fait.¦La pathogenèse des calcifications pulmonaires métastatiques est encore incomplètement élucidée. Elle fait intervenir des variations de l'équillibre phospho- calcique, de la fonction rénale ou encore du pH. Les étiologies le plus souvent retouvées sont l'hyperparathyroïdie, les lésions osseuses lytiques néoplasiques et l'insuffisance rénale. Le diagnostic définitif est obtenu par l'histologie, les différents examens radiologiques n'étant que peu sensibles. Les manifestations clinique peuvent comprendre un syndrome pulmonaire restrictif, des troubles de la diffusion, une hypoxémie ou encore une insuffisance respiratoire.¦Le cas relaté démontre le caractère potentiellement fulminant et létàl des calcifications pulmonaires métastatiques. Il s'agit du premier cas mortel décrit de calcifications pulmonaires métastatiques secondaires à une néoplasie parathyroïdienne maligne.