The Development, Validation and Implementation of a Broad-Based ADME Genotyping Assay into Research and Clinical Trials

Afin d’adresser la variabilité interindividuelle observée dans la réponse pharmacocinétique à de nombreux médicaments, nous avons créé un panel de génotypage personnalisée en utilisant des méthodes de conception et d’élaboration d’essais uniques. Celles-ci ont pour but premier de capturer les variations génétiques présentent dans les gènes clés impliqués dans les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) de nombreux agents thérapeutiques. Bien que ces gènes et voies de signalement sont impliqués dans plusieurs mécanismes pharmacocinétiques qui sont bien connues, il y a eu jusqu’à présent peu d'efforts envers l’évaluation simultanée d’un grand nombre de ces gènes moyennant un seul outil expérimental. La recherche pharmacogénomique peut être réalisée en utilisant deux approches: 1) les marqueurs fonctionnels peuvent être utilisés pour présélectionner ou stratifier les populations de patients en se basant sur des états métaboliques connus; 2) les marqueurs Tag peuvent être utilisés pour découvrir de nouvelles corrélations génotype-phénotype. Présentement, il existe un besoin pour un outil de recherche qui englobe un grand nombre de gènes ADME et variantes et dont le contenu est applicable à ces deux modèles d'étude. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé un panel d’essais de génotypage de 3,000 marqueurs génétiques ADME qui peuvent satisfaire ce besoin. Dans le cadre de ce projet, les gènes et marqueurs associés avec la famille ADME ont été sélectionnés en collaboration avec plusieurs groupes du milieu universitaire et de l'industrie pharmaceutique. Pendant trois phases de développement de cet essai de génotypage, le taux de conversion pour 3,000 marqueurs a été amélioré de 83% à 97,4% grâce à l'incorporation de nouvelles stratégies ayant pour but de surmonter les zones d'interférence génomiques comprenant entre autres les régions homologues et les polymorphismes sous-jacent les régions d’intérêt. La précision du panel de génotypage a été validée par l’évaluation de plus de 200 échantillons pour lesquelles les génotypes sont connus pour lesquels nous avons obtenu une concordance > 98%. De plus, une comparaison croisée entre nos données provenant de cet essai et des données obtenues par différentes plateformes technologiques déjà disponibles sur le marché a révélé une concordance globale de > 99,5%. L'efficacité de notre stratégie de conception ont été démontrées par l'utilisation réussie de cet essai dans le cadre de plusieurs projets de recherche où plus de 1,000 échantillons ont été testés. Nous avons entre autre évalué avec succès 150 échantillons hépatiques qui ont été largement caractérisés pour plusieurs phénotypes. Dans ces échantillons, nous avons pu valider 13 gènes ADME avec cis-eQTL précédemment rapportés et de découvrir et de 13 autres gènes ADME avec cis eQTLs qui n'avaient pas été observés en utilisant des méthodes standard. Enfin, à l'appui de ce travail, un outil logiciel a été développé, Opitimus Primer, pour aider pour aider au développement du test. Le logiciel a également été utilisé pour aider à l'enrichissement de cibles génomiques pour d'expériences séquençage. Le contenu ainsi que la conception, l’optimisation et la validation de notre panel le distingue largement de l’ensemble des essais commerciaux couramment disponibles sur le marché qui comprennent soit des marqueurs fonctionnels pour seulement un petit nombre de gènes, ou alors n’offre pas une couverture adéquate pour les gènes connus d’ADME. Nous pouvons ainsi conclure que l’essai que nous avons développé est et continuera certainement d’être un outil d’une grande utilité pour les futures études et essais cliniques dans le domaine de la pharmacocinétique, qui bénéficieraient de l'évaluation d'une longue liste complète de gènes d’ADME.

The reception of Eugen Wüster’s work and the development of terminology

L’objectif principal de cette thèse est d’explorer et d’analyser la réception de l’œuvre d’Eugen Wüster afin d’expliquer comment ses travaux ont influencé le développement disciplinaire de la terminologie. Du point de vue historique, les travaux de Wüster, en particulier la Théorie générale de la terminologie, ont stimulé la recherche en terminologie. Malgré des opinions divergentes, on s’entend pour reconnaître que les travaux de Wüster constituent la pierre angulaire de la terminologie moderne. Notre recherche vise spécifiquement à explorer la réception de l’œuvre wüsterienne en étudiant les écrits relatifs à cette œuvre dans la littérature universitaire en anglais, en espagnol et en français entre 1979 et 2009, en Europe et en Amérique. Réalisée dans le cadre du débat sur la réception de l’œuvre de Wüster, cette étude se concentre exclusivement sur l’analyse des critiques et des commentaires de son œuvre. Pour ce faire, nous avons tenu compte de la production intellectuelle de Wüster, de sa réception positive ou négative, des nouvelles approches théoriques en terminologie ainsi que des études portant sur l’état de la question en terminologie entre 1979 et 2009. Au moyen d’une recherche qualitative de type exploratoire, nous avons analysé un corpus de textes dans lesquels les auteurs : a. ont cité textuellement au moins un extrait d’un texte écrit par Wüster ; b. ont référé aux travaux de Wüster dans la bibliographie de l’article ; ou c. ont fait un commentaire sur ces travaux. De cette manière, nous avons cerné les grandes lignes du débat autour de la réception de son œuvre. Les résultats de notre étude sont éloquents. Ils offrent une idée claire de la réception des travaux de Wüster dans la communauté scientifique. Premièrement, Wüster représente une figure centrale de la terminologie moderne en ce qui concerne la normalisation terminologique. Il fut le premier à proposer une théorie de la terminologie. Deuxièmement, la contextualisation appropriée de son œuvre constitue un point de départ essentiel pour une appréciation éclairée et juste de sa contribution à l’évolution de la discipline. Troisièmement, les résultats de notre recherche dévoilent comment les nouvelles approches théoriques de la terminologie se sont adaptées aux progrès scientifiques et techniques. Quatrièmement, une étude menée sur 166 articles publiés dans des revues savantes confirme que l’œuvre de Wüster a provoqué des réactions variées tant en Europe qu’en Amérique et que sa réception est plutôt positive. Les résultats de notre étude font état d’une tendance qu’ont les auteurs de critiquer les travaux de Wüster avec lesquels, dans la plupart des cas, ils ne semblent cependant pas être bien familiarisés. La « méthodologie des programmes de recherche scientifique », proposée par Lakatos (1978) et appliquée comme un modèle interprétatif, nous a permis de démontrer que Wüster a joué un rôle décisif dans le développement de la terminologie comme discipline et que la terminologie peut être perçue comme un programme de recherche scientifique. La conclusion principale de notre thèse est que la terminologie a vécu des changements considérables et progressifs qui l’ont aidée à devenir, en termes lakatosiens, une discipline forte tant au plan théorique que descriptif.

Work design and conflict in the workplace : the moderating effect of personality

La présente recherche a pour objectif d’étudier les effets que peuvent exercer la conception du travail sur le type de conflit qui émerge en milieu de travail. La notion de conception du travail se divise en trois dimensions, soit les caractéristiques reliées à la tâche, les caractéristiques reliées aux connaissances et les caractéristiques sociales. Ces dimensions sont mises en relation avec les deux types de conflit en milieu de travail, soit le conflit relié à la tâche et le conflit relié à la relation. Cette recherche vise également à vérifier l’effet modérateur des traits de personnalités sur les relations entre les dimensions de la conception du travail et celles du conflit en milieu de travail. Cette recherche est basée sur 473 participants qui occupent un emploi rémunéré et qui ont vécu une situation de conflit en milieu de travail allant jusqu’à 6 mois avant la période de sondage, allant du 14 au 18 janvier 2012. Les résultats indiquent qu’il n’y a pas de relations particulières entre la conception du travail et le type de conflit en milieu de travail. En ce qui a trait aux effets des traits de personnalité, les résultats indiquent que ces variables n’ont aucuns effets modérateurs sur la relation entre la conception du travail et le type de conflit en milieu de travail. Globalement, les résultats ne démontrent aucune relation entre la conception du travail et les types de conflit en milieu de travail, ou les effets modérateurs que les traits de personnalités peuvent avoir sur ces relations.

Modélisation radiobiologique pour la planification des traitements en radiothérapie à partir de données d’imagerie spécifiques aux patients

Un modèle de croissance et de réponse à la radiothérapie pour le glioblastome multiforme (GBM) basé le formalisme du modèle de prolifération-invasion (PI) et du modèle linéaire-quadratique a été développé et implémenté. La géométrie spécifique au patient est considérée en modélisant, d'une part, les voies d'invasion possibles des GBM avec l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et, d'autre part, les barrières à la propagation à partir des images anatomiques disponibles. La distribution de dose réelle reçue par un patient donné est appliquée telle quelle dans les simulations, en respectant l'horaire de traitement. Les paramètres libres du modèle (taux de prolifération, coefficient de diffusion, paramètres radiobiologiques) sont choisis aléatoirement à partir de distributions de valeurs plausibles. Un total de 400 ensembles de valeurs pour les paramètres libres sont ainsi choisis pour tous les patients, et une simulation de la croissance et de la réponse au traitement est effectuée pour chaque patient et chaque ensemble de paramètres. Un critère de récidive est appliqué sur les résultats de chaque simulation pour identifier un lieu probable de récidive (SPR). La superposition de tous les SPR obtenus pour un patient donné permet de définir la probabilité d'occurrence (OP). Il est démontré qu'il existe des valeurs de OP élevées pour tous les patients, impliquant que les résultats du modèle PI ne sont pas très sensibles aux valeurs des paramètres utilisés. Il est également démontré comment le formalisme développé dans cet ouvrage pourrait permettre de définir un volume cible personnalisé pour les traitements de radiothérapie du GBM.

Of master Hongyi's last calligraphic work

Hongyi (1860-1942) est le maître de l’école bouddhiste appelée « Terre Pure » en Chine moderne. Dans l'histoire du bouddhisme chinois, il est le seul maître bouddhiste qui peut se classer parmi les plus grands calligraphes chinois. Dans l'histoire de la calligraphie chinoise, il est le premier moine-calligraphe qui allie sa foi bouddhiste avec son art calligraphique tout en appliquant des principes de la peinture occidentale à son travail de calligraphie. Son art serve bien sa croyance religieuse et n’est pas indépendent de celle-ci, ce qui est extraordinaire dans l’histoire calligraphique. Il utilise le concept bouddhiste de «une forme sans forme» pour interpréter la calligraphie chinoise, et propose une série de théories calligraphiques bouddhistes pour guider sa pratique. D’ailleurs, sa calligraphie ne sert qu'à retranscrire les textes bouddhistes classiques et contemporains. Ses œuvres illustrent donc l'influence du bouddhisme chinois sur la calligraphie chinoise. Traditionnellement, la dernière œuvre d'un calligraphe est souvent considérée comme son chef-d'œuvre en fonction de deux critères: sa technique et son contenu moral. En outre, quelques-unes des dernières œuvres de grands calligraphes ont survécu. La rareté les rend encore plus précieuses. Bei xin ji jiao («悲欣交集») est la dernière œuvre de Hongyi, qui a été achevée trois jours avant son nirvana. Ce mémoire sera d'étudier et d'analyser l'influence de sa pensée bouddhiste sur le contenu littéraire et la forme artistique de cette œuvre, et d’expliciter qu’elle guide pleinement vers l'état ultime de sa pratique bouddhiste au plus haut niveau de sa calligraphie.

“All work and no play … ?” : a critical investigation of an emerging public health discourse on children’s play.

Dans de nombreuses sociétés industrialisées, une grande valeur est attribuée au jeu des enfants, principalement parce que le jeu est considéré comme étant une composante essentielle de leur développement et qu’il contribue à leur bonheur et à leur bien-être. Toutefois, des inquiétudes ont récemment été exprimées au regard des transformations qui s’opèrent dans le jeu des enfants, notamment en ce qui a trait à la réduction du temps de jeu en plein air. Ces transformations ont été attribuées, en grande partie, à une perception de risques accrus associés au jeu en plein air et à des changements sociaux qui favorisent des activités de loisirs plus structurées et organisées. L’inquiétude concernant la diminution de l’espace-temps accordé au jeu des enfants est d’ailleurs clairement exprimée dans le discours de la santé publique qui, de plus, témoigne d’un redoublement de préoccupations vis-à-vis du mode de vie sédentaire des enfants et d’une volonté affirmée de prévention de l'obésité infantile. Ainsi, les organisations de santé publique sont désormais engagées dans la promotion du jeu actif pour accroître l'activité physique des enfants. Nous assistons à l’émergence d’un discours de santé publique portant sur le jeu des enfants. À travers quatre articles, cette thèse explore le discours émergeant en santé publique sur le jeu des enfants et analyse certains de ses effets potentiels. L'article 1 présente une prise de position sur le sujet du jeu en santé publique. J’y définis le cadre d'analyse de cette thèse en présentant l'argument central de la recherche, les positions que les organisations de santé publique adoptent vis-à-vis le jeu des enfants et les répercussions potentielles que ces positions peuvent avoir sur les enfants et leurs jeux. La thèse permet ensuite d’examiner comment la notion de jeu est abordée par le discours de santé publique. L'article 2 présente ainsi une analyse de discours de santé publique à travers 150 documents portant sur la santé, l'activité physique, l'obésité, les loisirs et le jeu des enfants. Cette étude considère les valeurs et les postulats qui sous-tendent la promotion du jeu comme moyen d’améliorer la santé physique des enfants et permet de discerner comment le jeu est façonné, discipliné et normalisé dans le discours de santé publique. Notre propos révèle que le discours de santé publique représente le jeu des enfants comme une activité pouvant améliorer leur santé; que le plaisir sert de véhicule à la promotion de l’activité physique ; et que les enfants seraient encouragés à organiser leur temps libre de manière à optimiser leur santé. Étant donné l’influence potentielle du discours de santé publique sur la signification et l’expérience vécue du jeu parmi les enfants, cette thèse présente ensuite une analyse des représentations qu’ont 25 enfants âgés de 7 à 11 ans au regard du jeu. L’article 3 suggère que le jeu est une fin en soi pour les enfants de cette étude; qu'il revêt une importance au niveau émotionnel; et qu'il s’avère intrinsèquement motivé, sans but particulier. De plus, l’amusement que procure le jeu relève autant d’activités engagées que d’activités sédentaires. Enfin, certains enfants expriment un sentiment d'ambivalence concernant les jeux organisés; tandis que d’autres considèrent parfois le risque comme une composante particulièrement agréable du jeu. De tels résultats signalent une dissonance entre les formes de jeux promues en santé publique et le sens attribué au jeu par les enfants. Prenant appui sur le concept de « biopédagogies » inspiré des écrits de Michel Foucault, le quatrième article de cette thèse propose un croisement des deux volets de cette étude, soit le discours de santé publique sur le jeu et les constructions du jeu par les enfants. Bien que le discours de la santé publique exhortant au «jeu actif» soit reproduit par certains enfants, d'autres soulignent que le jeu sédentaire est important pour leur bien-être social et affectif. D’autre part, tandis que le « jeu actif » apparait, dans le discours de santé publique, comme une solution permettant de limiter le risque d'obésité, il comporte néanmoins des contradictions concernant la notion de risque, dans la mesure où les enfants ont à négocier avec les risques inhérents à l’activité accrue. À terme, cet article suggère que le discours de santé publique met de l’avant certaines représentations du jeu (actifs) tandis qu’il en néglige d’autres (sédentaires). Cette situation pourrait donner lieu à des conséquences inattendues, dans la mesure où les enfants pourraient éventuellement reconfigurer leurs pratiques de jeu et les significations qu’ils y accordent. Cette thèse n'a pas pour but de fournir des recommandations particulières pour la santé publique au regard du jeu des enfants. Prenant appui sur la perspective théorique de Michel Foucault, nous présentons plutôt une analyse d’un discours émergeant en santé publique ainsi que des pistes pour la poursuite de recherches sur le jeu dans le domaine de l’enfance. Enfin, compte tenu des effets potentiels du discours de la santé publique sur le jeu des enfants, et les perspectives contemporaines sur le jeu et les enfants, la conclusion offre des pistes de réflexion critique.

Recollecting Work : Labour and Class in Contemporary North American Historical Fiction

Ma thèse examine quatre romans de l`époque post-1960 qui s’appuient sur le genre de la littérature prolétarienne du début du vingtième siècle. Se basant sur les recherches récentes sur la littérature de la classe ouvrière, je propose que Pynchon, Doctorow, Ondaatje et Sweatman mettent en lumière les thèmes souvent négligés de cette classe tout en restant esthétiquement progressiste et pertinents. Afin d’explorer les aspects politiques et formels de ces romans, j’utilise la « midfiction », le concept d’Allen Wilde. Ce concept vise les textes qui utilisent les techniques postmodernes et qui acceptent la primauté de la surface, mais qui néanmoins essaient d’être référentiels et d’établir des vérités. Le premier chapitre de ma thèse propose que les romans prolétariens contemporains que j’ai choisis utilisent des stratégies narratives généralement associées avec le postmodernisme, telles que la métafiction, l’ironie et une voix narrative « incohérente », afin de contester l’autorité des discours dominants, notamment les histoires officielles qui ont tendance à minimiser l’importance des mouvements ouvriers. Le deuxième chapitre examine comment les romanciers utilisent des stratégies mimétiques afin de réaliser un facteur de crédibilité qui permet de lier les récits aux des réalités historiques concrètes. Me référant à mon argument du premier chapitre, j’explique que ces romanciers utilisent la référentialité et les voix narratives « peu fiables » et « incohérentes », afin de politiser à nouveau la lutte des classes de la fin du dix-neuvième et des premières décennies du vingtième siècles et de remettre en cause un sens strict de l’histoire empirique. Se basant sur les théories évolutionnistes de la sympathie, le troisième chapitre propose que les représentations des personnages de la classe dirigeante riche illustrent que les structures sociales de l’époque suscitent un sentiment de droit et un manque de sympathie chez les élites qui les font adopter une attitude quasi-coloniale vis-à-vis de la classe ouvrière. Le quatrième chapitre aborde la façon dont les romans en considération négocient les relations entre les classes sociales, la subjectivité et l’espace. Cette section analyse comment, d’un côté, la représentation de l’espace montre que le pouvoir se manifeste au bénéfice de la classe dirigeante, et de l’autre, comment cet espace est récupéré par les ouvriers radicaux et militants afin d’avancer leurs intérêts. Le cinquième chapitre explore comment les romans néo-prolétariens subvertissent ironiquement les tropes du genre prolétarien précédent, ce qui exprimerait l’ambivalence politique et le cynisme généralisé de la fin du vingtième siècle.

Dancing double binds : feminine virtue and women’s work in Kinshasa

Les femmes de Kinshasa, en République Démocratique du Congo, ont toujours été actives dans le commerce local. L’élévation de leur niveau d’études, ainsi que des circonstances économiques difficiles nécessitant deux salaires par famille, les poussent aujourd’hui vers de nouveaux métiers. Alors qu’elles deviennent plus visibles dans les sphères politiques et économiques, elles sont sujettes à de nouvelles formes de méfiance et d’accusation morale. C'est dans ce contexte que les notions de féminité et de vertu féminine sont définies aujourd'hui. Lorsque les femmes congolaises émigraient vers la ville de Léopoldville à l’ère coloniale, elles étaient confrontées à de nouvelles attentes sociales. Il était attendu qu’elles se « modernisent » et se « civilisent » tout en gardant leur rôle « traditionnel » au foyer et auprès de leur famille. Je voudrais démontrer que ce paradoxe continue d’influencer les représentations de la vertu féminine à Kinshasa aujourd'hui, notamment en établissant une distinction entre la femme « vertueuse » et « non vertueuse ». Cette thèse explore les façons dont les femmes participent et négocient leur nouveau statut et rôle à la lumière de ce paradoxe. Plutôt que de réifier la dichotomie locale entre la femme « vertueuse » et « non vertueuse », j’explore les causes sous-jacentes et les résultats inattendus de ces catégorisations. Je porte une réflexion sur la vertu féminine comme étant construite et influencée par ce qu'on pourrait nommer le « triple patriarcat » alimenté par des valeurs « traditionnelles », par des initiatives coloniales et postcoloniales menées par l'état, ainsi que par des discours pentecôtistes. J’examine d’autre part comment ces facteurs ont engendré une double contrainte, un dilemme en la forme d’injonctions contradictoires, encourageant les femmes à jouer simultanément des rôles opposés, et à devoir soigneusement gérer leur image en public. Je montre enfin que cette double posture des femmes alimente la méfiance entre les deux sexes, impactant sur la perception des femmes au travail et dans la société de manière générale, de même que les projections qu’en fait la culture populaire. Car c'est une des professions les plus visibles pour les femmes de Kinshasa, le rôle de danseuse de concert est très utile pour illuminer les défis auxquels ces femmes sont confrontées. Cette thèse fournit donc un portrait ethnographique des danseuses, et se penche sur leur statut d’objets publics de désir afin de révéler la façon dont leur visibilité met en évidence les conceptions locales de la liberté, du pouvoir et de la féminité.

The Constituents of Democracy. The Individual in the Work of Madame Justice Wilson

Cet article a précédemment été publié par le Dalhousie Law Journal.

Preface : A Threshold to the Work at Hand

The paratext framework is now used in a variety of fields to assess, measure, analyze, and comprehend the elements that provide thresholds, allowing scholars to better understand digital objects. Researchers from many disciplines revisit paratextual theories in order to grasp what surrounds text in the digital age. Examining Paratextual Theory and its Applications in Digital Culture suggests a theoretical and practical tool for building bridges between disciplines interested in conducting joint research and exploration of digital culture. Helping scholars from different fields find an interdisciplinary framework and common language to study digital objects, this book serves as a useful reference for academics, librarians, professionals, researchers, and students, offering a collaborative outlook and perspective.

Career Officers and Political Appointees in American Diplomacy: Contending for Diplomatic Positions through Boundary Work

American Political and Economic Series

Labor Provisions from NAFTA to CAFTA: Standards That Work, or a Work in Progress?

The emerging U.S. approach linking free trade to domestic labor protections is a practical framework on which to base substantive and procedural rights. Nevertheless, much more can be done in future agreements to improve these safeguards for workers in a way that will maximize the gains from trade and reduce the most harmful effects of development. In order to improve future agreements, the U.S. should expand access to consultations within the dispute resolution mechanism, focus complaints on core rights such as organization and bargaining, encourage the development of small independent unions in corporatist cultures, and incorporate the ILO into the dispute settlement process. Finally, the civil law systems of Central America and the Anglo-American common law system may have fundamentally different understandings of the rule of law. This difference in understanding may pose a significant disadvantage for developing or civil law systems entering treaties with the U.S., and should be better understood by both sides in order to maintain the credibility of the law and the effectiveness of the treaty.