Proscillaridin A effects on histone acetylation and C-MYC degradation in acute lymphoblastic leukemia

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) représente environ 25% des cancers pédiatriques diagnostiqués chaque année. Dans 80 % des cas, une rémission complète est observée. Cependant, les patients résistants aux traitements ainsi que les patients en rechute présentent un mauvais pronostique. Les altérations épigénétiques sont des facteurs essentiels dans le développement et la progression de la maladie, ainsi qu’à la résistance aux traitements. Lors d’un criblage de médicaments approuvés par la FDA, nous avons découvert des molécules ayant des caractéristiques anticancéreux et épigénétiques. Pour évaluer l’activité de ces molécules, nous avons procédé à un criblage secondaire sur plusieurs lignées cellulaires leucémiques. Nous avons découvert qu’une de ces molécules, un glucoside cardiotonique appelé la proscillaridine A, avait une activité anticancéreuse spécifique pour des cellules leucémiques. Nous faisons donc l’hypothèse que la proscillaridine A pourrait avoir des effets épigénétiques et anticancéreux dans des modèles précliniques de LLA. Pour tester cette hypothèse, nous avons traité deux lignées cellulaires de LLA Nalm-6 (LLA pre-B) et Molt-4 (T-LLA) in vitro pendant 2 à 96 heures à des doses pertinentes sur le plan clinique. Nous avons alors pu observer une inhibition de croissance qui était dépendante de la dose administrée dans les deux lignées cellulaires, avec des valeurs de 50% d’inhibition de croissance (CI50) de 3.0 nM pour les Nalm-6 et de et 2.3 nM pour les Molt-4. De plus, nos études sur le cycle cellulaire par BrdU démontrent un arrêt en phase G2/M. Nous avons également détecté par immunobuvardage de type western des baisses significatives de l’acétylation de résidus de l’histone 3. Les niveaux d’expression des enzymes responsables de cette acétylation, les histones acétyltransférases CBP, P300 et TIP60 ainsi que de l’oncogène C-MYC étaient également diminuées. Par des analyses de séquençage de l’ARN, nous avons observé une augmentation de l’expression des gènes impliquées dans les processus d’apoptose et de différentiation cellulaire, ainsi qu’une diminution des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire comme en particulier les gènes cibles de C-MYC. Ces résultats prometteurs suggèrent le potentiel prometteur de la proscillaridine A comme nouvelle thérapie pour les patients atteints de LLA.

Anti-proliferative effects of novel hydroxyamides and triazoles

Chemotherapy is a major cancer treatment option. The synthesis of new compounds with anti-proliferative properties and specificity is a current challenge in drug-discovery today. Our goal was to develop compounds, either hydroxyamides derived from D-glucuronic acid or triazole-cinchone hybrids, and to evaluate their anti-proliferative properties. Anti-proliferative activity of the newly synthesized compounds was examined against human breast adenocarcinoma (MCF-7) and human colon carcinoma (MDST8) cell-lines. Cell growth and viability was analysed by the Cell-Counting Kit-8 method. The 5-fluoroacil was used as a positive control. The compounds were studied between 10-9-10-5M. Fifteen compounds from the hydroxyamide family and two triazole compounds were investigated. Most of the compounds from the hydroxyamide family revealed mild (~20%) to moderate (50%) anti-proliferative effects in both cell-lines, with the exception of Hydroxyamide B1 which did not affect MDST8 proliferation, and hydroxyamide B3 where proliferation of MDST8 was inhibited by 90%. Triazoles (A and B) evoked a strong (~100%) anti-proliferative effect of MDST8 cell-lines. Proliferation of MCF-7 was selectively and effectively (~98%) inhibited by triazole B while triazole A had a mild effect. In conclusion, when compared to hydroxyamides, triazoles evoked a stronger anti-proliferative effect and might be promising anti-tumoral drugs.

Employability and job status as moderators of the effects of job insecurity on work outcomes

Despite greater use of temporary employment contracts, little is known about how employees react to job length uncertainty. Individual careers within the safety of one or two primary organisations are no longer the norm. This study investigates the effects of job insecurity and employment status (temporary/permanent) on work outcomes. Three hundred and ninety-one employees (122 temporary and 269 permanent) in low to medium level non-academic positions from two Australian universities completed a survey. The results show that a belief that comparable employment is easily available did not alleviate the negative effects of job insecurity. Work attitudes for temporaries and permanents though were differentially influenced by employee perceptions of their own employability.